CN114042121A - 用于治疗慢性充血性心力衰竭的缓释微丸制剂及制备方法 - Google Patents

用于治疗慢性充血性心力衰竭的缓释微丸制剂及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及中药组合物领域，具体涉及一种用于治疗慢性充血性心力衰竭的缓释微丸制剂及制备方法，其包括：西洋参、黄芪、赤芍、地黄、麦冬、五味子、桂枝。本发明根据传统中医理论和经验提供的处方为依据，并结合现代医学对中医药研究的成果，吸取了补中益气汤、炙甘草汤、生脉散等著名古方的精髓及抗心肌损伤新药心荣的研究成果，构成了以“荣心扶正法”改善心肌细胞及全身代谢为治则，在治疗慢性心力衰竭、抗心肌损伤、改善心肌代谢、提高心脏泵功能等方面具有显著的功效。

Description

用于治疗慢性充血性心力衰竭的缓释微丸制剂及制备方法
技术领域
本发明涉及中药组合物领域，具体涉及一种用于治疗慢性充血性心力衰竭的药物组合物。
背景技术
慢性心力衰竭(CHF)属于重大疑难疾病之一。我国已将其列入重大疾病重点攻关项目，目前临床主要使用的治疗药物有洋地黄类药物，β－受体阻滞剂等，但是化学药物治疗靶点单一，副作用多，该疾病属于慢性病，多需长期服用药物，因此化学治疗药物临床运用仍存在诸多问题。
祖国医学认为“荣”是荣华、营养滋润之意，最早见于《黄帝内经·素向》“荣”与“营”通用。《难经集注》云：“心者荣卫”之本”。心脏是生命的根本，精神活动的发源地，心肌得荣，心脏才能正常工作，则人健康长寿。
凡荣卫失调，邪气克心，耗伤心气，损伤心阴，所引起的种种心质受损，损害心脏的病症，均属于“损其心者”之范畴，故《难经》提出“损其心者，调其荣卫。”的治疗原则。慢性心力衰竭(CHF)是各种心脏病的最终共同结局，尽管引起CHF的原因机理各有不同，但目前医学研究一致认为：直接或间接导致心肌细胞“能量饥饿”和“心肌受损”是CHF的主要原因，所以改善心肌和全身营养代谢，保护心肌细胞是防治CHF的共识。
各种器质性心脏病，如冠心病、心肌病—克山病、心肌炎、肺心病、高原性心脏病等都会引起心肌损伤。心肌严重损伤是最终导致心力衰竭的根本因素，也是目前世界上死亡率最高，危害人群范围最广的重大疑难疾病之一。因此，对其研究、预防和治疗是目前国内外优先支持和发展的重点项目。据最新资料统计，目前我国的心脏病发病人数已达1亿之众。因其发病率高，发病突然，致死率高。故我国已将其列入重大疾病重点攻关项目之中，积极开发、研制用于该病的药物治疗迫在眉睫。
发明内容
本发明提供一种用于治疗慢性充血性心力衰竭的药物组合物，根据传统中医理论和经验提供的处方为依据，并结合现代医学对中医药研究的成果，吸取了补中益气汤、炙甘草汤、生脉散等著名古方的精髓及抗心肌损伤新药心荣的研究成果，构成了以“荣心扶正法”改善心肌细胞及全身代谢为治则，在治疗慢性心力衰竭、抗心肌损伤、改善心肌代谢、提高心脏泵功能等方面具有显著的功效。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：一种用于治疗慢性充血性心力衰竭的缓释微丸制剂，按照重量份数由以下原料构成：西洋参1-50份、黄芪1-50份、赤芍1-50份、地黄1-50份、麦冬1-50份、五味子1-50份、桂枝1-50份。
优选的，一种缓释微丸制剂的制备方法，由用于治疗慢性充血性心力衰竭的药物组合制备而成，其包括以下步骤：
步骤一、按处方称取组方药材；
步骤二、先常规粉碎过60目筛，再将粗粉分批放入超细粉碎机,粉碎时间30min,最后将微粉过200目振荡筛，得到药粉；
步骤三、通过喷枪将含1-5％HPMC的5-50％乙醇水溶液均匀喷入所述药粉中，形成颗粒；
步骤四、将所述颗粒放入离心装置，使颗粒在离心力和黏合剂的作用下滚动成母粒；
步骤五、取出母粒,过40目筛和60目筛备用；
步骤六、向制粒机转盘内倒入母粒,鼓风温度30-50℃,主机室温度50℃,喷入包衣液，在母粒表面形成包衣，形成微丸；
步骤七、包衣pH依赖型缓释微丸的制备，将所述微丸包衣增重为5％的丙烯酸树脂,制备成pH依赖型的所述缓释微丸制剂。
优选的，所述步骤二中，对未能过筛的细粉重新粉碎。
优选的，所述步骤三中，所述喷枪的喷气压力为0.5-0.5mPa，喷浆速度为2-12r/min,待细粒形成呈絮状流动并微具黏性时,开始缓慢反复多次加入微粉100-1000g。
优选的，步骤六中的所述包衣液处方为：HPMC10-40g，HPC1-5g，PVP1-10g，碳酸氢钠0.5-5g，乙醇10-300mL，水700mL。
优选的，包衣微丸、包衣增重为15％丙烯酸树脂2/3包衣微丸和包衣增重为15％聚丙烯酸树脂乳胶液包衣微丸按质量比1：1：1装袋。
本发明有益效果为：口服该药60g、40g、20g组在0.5小时后，平均肺动脉压(MPAP)、肺楔压(MRAP)均显著开始下降，而心脏指数(CI)显著升高(P＜0.01或0.05)，作用从1小时后增强，药效一直维持到4小时，提示该药可显著改善慢性心力衰竭患者的血流动力学参数，证实其有改善并提高心肌功能的作用。通过对84例慢性心力衰竭(心功能Ⅱ～Ⅲ级)患者治疗前后自身对照观察，结果显示，总有效率72.62％疗效确切，安全无毒副作用。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种用于治疗慢性充血性心力衰竭的缓释微丸制剂，按照重量份数由以下原料构成：西洋参1-50份、黄芪1-50份、赤芍1-50份、地黄1-50份、麦冬1-50份、五味子1-50份、桂枝1-50份。
该药物组合物根据传统中医理论和经验提供的处方为依据，并结合现代医学对中医药研究的成果，吸取了补中益气汤、炙甘草汤、生脉散等著名古方的精髓及抗心肌损伤新药心荣的研究成果，构成了以“荣心扶正法”改善心肌细胞及全身代谢为治则的全新药物组方。该药物组合物从根本上解决了心肌细胞的“能量饥饿”状态，解决了“常年鞭打病牛”的弊端和中毒反应，达到保护提高“功能心肌”减轻心肌损伤，遏止坏死灶融合成片的目的，充分体现了中药作为天然植物药治疗慢性心力衰竭的特点和独创性。
该药物组合物的治疗理论突破了20世纪60年代末以来中医药以“活血化瘀法”治疗心血管疾病的治则理论，按《难经》“损其心者，调其荣卫”的治则理论，结合“以改善心肌及全身代谢为主”的方法治疗急重型克山病取得突破性重大成果的基础上，在中医药治疗心血管疾病的基础方法上，另辟蹊径创立了“荣心扶正法”的治则新技术。并通过国际上(FDA)研究新药采用的Swan-Ganz漂浮导管技术，证明了该项创新技术原理的合理性，疗效的显著性。从而表明在国内天然药物、中药的研究技术方面已达到国际领先水平。
以“荣心扶正法”立论，功在助阳强心，益气养阴。主要以改善心肌细胞及全身代谢为切入点，从而改善慢性心力衰竭的体征、症状，提高“功能心肌”减轻心肌损伤，遏止坏死灶融合成片的目的，提高心泵功能为目标。遵从祖国传统医学经典《难经》“损其心者，调其荣卫。”的治则理论，结合治疗克山病以“改善心肌及全身代谢为主”的治疗方法，设计了以西洋参、黄芪、赤芍、地黄、麦冬、五味子、桂枝七味组方的复方新药，主要用于冠心病及其它心脏病所致的轻、中度慢性心力衰竭。心功能Ⅱ～Ⅲ级(NYHA)的心肺气虚和气阴两虚证患者，证见心悸气短，疲劳乏力，面色青紫，头晕目眩，自汗或盗汗，舌淡青紫，苔薄白或舌红苔少，脉沉弦或细数或结代。
该药物组合物的主要药效学试验，动物选择狗和豚鼠，并建立试验模型进行药效学试验研究。
(1)选择的试验模型依据
①狗心衰实验模型
采用戊巴比妥钠引起的狗心衰实验已经成为常规治疗心功能不全药效学的基本实验模型。
②豚鼠心衰实验模型
由于豚鼠的生理及对药物的反应特点，豚鼠心肌电生理特性更接近人类，是药效研究的较佳对象。因此，豚鼠已作为现阶段心衰药物药效学试验的首选模型动物。目前国内外有采用异丙基肾上腺素致大鼠心衰(CHF)模型和采用压力负荷法制作豚鼠(CHF)模型的报道，应用皮下注射异丙基肾上腺素方法制作豚鼠CHF模型尚未见报道。参考国外采用异丙基肾上腺素诱导大鼠心肌坏死的研究方法，我们设计、采用给豚鼠皮下注射一定剂量的异丙基肾上腺素方法成功地建立了豚鼠慢性充血性心力衰竭实验动物模型。结果显示模型组与对照组相比LVDP、LVEDP均显著增高，而模型组动物的+dp/dtmax和－dp/dtmax的绝对值均显著性降低。在脏器/体重比方面，心脏/体重比、肺脏/体重比和肝脏/体重比均显著性增高。这些皆显示模型动物因心肌损伤致使心脏功能受到损坏，从而导致心、肺、肝等脏器瘀血，血量增多。这些均是慢性充血性心力衰竭的主要特征。由于采用缓慢、持续和小剂量给药的方法，CHF动物模型是逐渐发展形成的，无论从心功能和血流动力学改变规律看均符合CHF动物模型的要求。异丙基肾上腺素诱导豚鼠CHF模型具有良好的应用前景。首先，豚鼠为小型动物，来源容易，较为经济，操作简单；其次，模型制作时间较短(6周)。另外，目前抗心力衰竭和改善心肌功能药物的药效试验均要求采用豚鼠作为试验对象，因此，本模型为治疗缺血性心肌损伤引起CHF的药物的动物药效试验提供了一个有价值的平台。
主要药效学试验结果，如下表：
Figure BDA0003362562040000061
主要药效学试验结果：
对于实验项目1：降低左室舒张末压(LVDP)提高心脏指数(C I)、左室内压(LVP)及左室内压最大上升速(tdp/dtmax)和地戈辛作用相当。
对于实验项目2：
1.中、大剂量组显著降低LVS(P＜0.01)
2.均可显著降低LVEDP(P＜0.05、P＜0.01)
3.提高±dp/dtwax复色对值(P＜0.05)
4.显著降低心/体、肺/体、肾/体的脏器/体重比值(P＜0.05或P＜0.01)
5.显著降低血清CTn-I.CK-B的含量水平(P＜0.01)与地戈辛作用相当。
毒理学试验如下表：
Figure BDA0003362562040000062
Figure BDA0003362562040000071
毒理学研究总结：
对于实验项目1：连续观察14天，30只动物一般状态、毛色、饮食、粪便、活动等指标无明显变化，体重增长正常，无死亡，解剖后重要器官无器质性改变，故该药属无毒物质。
对于实验项目2：试验给药期间空白对照组与服药组的动物外观体征、行为活动、毛皮色泽、胸腺分泌、呼吸粪便、摄食量等均未见明显异常，各组体重持续增长，服药组与对照组比较无显著性差异；血液学指标、血液生化学指标、脏器系数等服药组与空白对照组在服药后与停药2周后各项指标测试，两组均无显著性差异；病理学检查的脏器、组织、其服药组与空白对照组的组织切片、镜下观察结果表明服药组与空白对照组的动物脏器和组织均未见到明显病理学性损害。
本药物组合物对慢性心力衰竭犬左室收缩力的影响
药效学试验结果表明：本药物组合物能使心脏的泵功能得以加强，有调整和改善心力衰竭动物心脏功能的作用。其量效关系是2g/kg就可起效，时间为30min～180min，因为我们的试验观察时间最长到180min，时效时间从试验结果可以看出从30min就可起效，最佳作用时间在120min左右。
本药物组合物对慢性心力衰竭豚鼠心脏功能及心肌损伤的影响
药效学试验结果表明：抗本药物组合物制剂各组动物的LVDP和LVEDP与心衰动物组相比较均显著降低，与地高辛组比较没有明显差异，特别是中剂量组和大剂量组动物，说明该药可以明显改善心肌的舒张性能。+dp/dtmax是评价心肌收缩性的敏感指标，-dp/dtmax是评价心肌舒张性的敏感指标。本实验中本药物组合物三个实验组上述两项指标的绝对值均有升高，特别是大剂量组有显著性升高，并且三剂量组参数与地高辛组没有显著性差异。说明该制剂具有改善心脏血流动力学的作用。在心脏/体重比方面，本药物组合物各剂量组与模型组比较结果均明显降低，并与地高辛组没有显著差异。近年来临床上多采用血清cTn-I、CK-MB水平反映心肌细胞损伤，并已经得到认可。本研究对各实验组动物血清cTn-I、CK-MB水平进行检测，特别是血清cTn-I水平提示与传统抗心衰药物地高辛相比，能够明显改善和减轻心肌细胞损伤，加快心肌细胞修复，表明该制剂不但可以抗轻、中度慢性心衰，还具有改善心肌细胞代谢，加快心肌细胞修复的功能。上述研究结果均提示该制剂有明显地改善心脏功能的作用，并呈现剂量依赖性。
该药物组合物对慢性心力衰竭患者的急性血液动力学，试验结果表明：经采用Swan-Ganz漂浮导管监测，口服后的3组患者测定0.5h、1h，以后每2h测1次直至20h，血流动力学参数，结果显示，口服该药物组合物0.5h开始可显著降低右房压(MRAP)、肺动脉压平均压(MPAP)、肺毛细血管楔嵌压(PCWP),提高心脏指数(CI)，其作用可持续4h，作用的强度和药物剂量成正比。
通过上述药效学试验和临床血流动力学监测等的研究，表明该药物组合物对慢性心力衰竭治疗的疗效可靠，药物的作用时间明确，最佳作用时间在2h左右，作用时间较快，量效关系和药物的剂量成正比，可以说该药物组合物具备了治疗慢性心力衰竭的功用，靶点到位，作用明确。
另外，一种缓释微丸制剂的制备方法，由用于治疗慢性充血性心力衰竭的药物组合制备而成，其包括以下步骤：
步骤一、按处方称取组方药材；
步骤二、先常规粉碎过60目筛，再将粗粉分批放入超细粉碎机,粉碎时间30min,最后将微粉过200目振荡筛，得到药粉；其中还对未能过筛的细粉重新粉碎。
步骤三、通过喷枪将含1-5％HPMC的5-50％乙醇水溶液均匀喷入所述药粉中，形成颗粒；其中喷枪的喷气压力为0.5-0.5mPa，喷浆速度为2-12r/min,待细粒形成呈絮状流动并微具黏性时,开始缓慢反复多次加入微粉100-1000g。
步骤四、将所述颗粒放入离心装置，使颗粒在离心力和黏合剂的作用下滚动成母粒；
步骤五、取出母粒,过40目筛和60目筛备用；
步骤六、向制粒机转盘内倒入母粒,鼓风温度30-50℃,主机室温度50℃,喷入包衣液，在母粒表面形成包衣，形成微丸；其中的包衣液处方为：HPMC10-40g，HPC1-5g，PVP1-10g，碳酸氢钠0.5-5g，乙醇10-300mL，水700mL。
步骤七、包衣pH依赖型缓释微丸的制备，将所述微丸包衣增重为5％的丙烯酸树脂,制备成pH依赖型的所述缓释微丸制剂。其中包衣微丸、包衣增重为15％丙烯酸树脂2/3包衣微丸和包衣增重为15％聚丙烯酸树脂乳胶液包衣微丸按质量比1：1：1装袋。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (6)

1.一种用于治疗慢性充血性心力衰竭的缓释微丸制剂，其特征在于，按照重量份数由以下原料构成：西洋参1-50份、黄芪1-50份、赤芍1-50份、地黄1-50份、麦冬1-50份、五味子1-50份、桂枝1-50份。
2.一种缓释微丸制剂的制备方法，由权利要求1所述的一种用于治疗慢性充血性心力衰竭的药物组合制备而成，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、按处方称取组方药材；
步骤二、先常规粉碎过60目筛，再将粗粉分批放入超细粉碎机,粉碎时间30min,最后将微粉过200目振荡筛，得到药粉；
步骤三、通过喷枪将含1-5％HPMC的5-50％乙醇水溶液均匀喷入所述药粉中，形成颗粒；
步骤四、将所述颗粒放入离心装置，使颗粒在离心力和黏合剂的作用下滚动成母粒；
步骤五、取出母粒,过40目筛和60目筛备用；
步骤六、向制粒机转盘内倒入母粒,鼓风温度30-50℃,主机室温度50℃,喷入包衣液，在母粒表面形成包衣，形成微丸；
步骤七、包衣pH依赖型缓释微丸的制备，将所述微丸包衣增重为5％的丙烯酸树脂,制备成pH依赖型的所述缓释微丸制剂。
3.根据权利要求2所述的缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，对未能过筛的细粉重新粉碎。
4.根据权利要求2所述的缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤三中，所述喷枪的喷气压力为0.5-0.5mPa，喷浆速度为2-12r/min,待细粒形成呈絮状流动并微具黏性时,开始缓慢反复多次加入微粉100-1000g。
5.根据权利要求2所述的缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于：步骤六中的所述包衣液处方为：HPMC10-40g，HPC1-5g，PVP1-10g，碳酸氢钠0.5-5g，乙醇10-300mL，水700mL。
6.根据权利要求2所述的缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤七中，包衣微丸、包衣增重为15％丙烯酸树脂2/3包衣微丸和包衣增重为15％聚丙烯酸树脂乳胶液包衣微丸按质量比1：1：1装袋。
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