CN113968886A - 一种17-甲酸甾体化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种17‑甲酸甾体化合物的制备方法。该方法包括以下步骤：将化合物1溶解于有机溶剂中，之后加入碱，之后加入PyHBr3在20‑30℃下搅拌反应得到17‑甲酸甾体化合物；所述化合物1的结构式为
Figure DDA0003353766750000011
所述碱的体积浓度为8.5％‑45％，所述化合物1与所述碱的体积比为1g:10‑15mL。本发明提出的制备方法制得的17‑甲酸甾体化合物收率高达95％以上，纯度高达98％以上。

Description

一种17-甲酸甾体化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种17-甲酸甾体化合物的制备方法。
背景技术
17-甲酸甾体化合物是一类常见的非常重要的甾体激素类药物分子中间体。非那雄胺、度他雄胺等系列产品都可以通过17-甲酸甾体化合物来合成。另外，一些重要的甾体中间体合药物分子也都具有17-甲酸或者17-甲酸衍生基团结构，因此，合成17-甲酸甾体化合物具有非常重要的意义。
传统的17-甲酸化合物的合成是应用卤仿反应，采用卤素(如溴素、氯气)作为卤代试剂，卤素具有高度，易挥发，不易运输和储存，污染环境等缺点，在大规模生产中具有很大的安全隐患。
Figure BDA0003353766730000011
有文献报道采用NBS、二溴海因作为卤代试剂进行卤仿反应，虽然避免使用卤素，但是同样存在反应溶剂倍率大，溶剂无法回收套用，产生大量含二氧六环的废水，对环境不友好且所需反应温度低，加大生产能耗、收率低纯度低等缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题之一是：现有技术制备得到的17-甲酸甾体化合物收率低纯度低。
为解决上述技术问题，本发明提出了一种17-甲酸甾体化合物的制备方法，包括以下步骤：将化合物1溶解于有机溶剂中，之后加入碱，之后加入PyHBr3在20-30℃下搅拌反应得到17-甲酸甾体化合物；所述化合物1的结构式为
Figure BDA0003353766730000021
所述碱的体积浓度为8.5％-45％，所述化合物1与所述碱的体积比为1g:10-15mL。
进一步地，所述搅拌反应的时间为2-4h。
进一步地，所述有机溶剂为1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或者两种。
进一步地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或者多种。
进一步地，所述化合物1与所述17-甲酸甾体化合物的质量比为(1-2)：(1.5-3)。
进一步地，所述化合物1与所述有机溶剂的物料比为1g:10-20mL。
进一步地，所述搅拌反应之后还包括分离出17-甲酸甾体化合物：继续向反应生成物中加入亚硫酸氢钠淬灭反应，之后用酸调节pH至2-3，之后蒸馏回收所述有机溶剂，之后洗涤干燥得到所述17-甲酸甾体化合物。
本发明与现有技术对比的有益效果包括：通过将化合物1溶解于有机溶剂中，之后加入碱，之后加入PyHBr3在20-30℃下搅拌反应得到17-甲酸甾体化合物，所述碱的体积浓度为8.5％-45％，所述化合物1与所述碱的体积比为1g:10-15mL，本发明提出的方案反应条件温和且碱的用量少，大大减少了异构体的产生，结合其他技术特征制得的17-甲酸甾体化合物收率高达95％以上，纯度高达98％以上。
附图说明
通过参考附图会更加清楚的理解本发明的特征和优点，附图是示意性的而不应理解为对本发明进行任何限制，在附图中：
图1是实施例1制得的17-甲酸甾体化合物的液相图谱。
图2是实施例2制得的17-甲酸甾体化合物的液相图谱。
图3是实施例3制得的17-甲酸甾体化合物的液相图谱。
图4是对比例1制得的17-甲酸甾体化合物的液相图谱。
图5是对比例2制得的17-甲酸甾体化合物的液相图谱。
具体实施方式
本具体实施方式提出一种17-甲酸甾体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物1溶解于有机溶剂中，之后加入碱，之后加入PyHBr3(即吡啶溴鎓盐)在20-30℃下搅拌反应2-4h，继续向反应生成物中加入亚硫酸氢钠淬灭反应，之后用酸调节pH至2-3，之后蒸馏回收所述有机溶剂，之后洗涤干燥得到所述17-甲酸甾体化合物(即化合物2)；所述化合物1的结构式为
Figure BDA0003353766730000031
所述有机溶剂为1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或者两种；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或者多种；所述化合物1与所述PyHBr3的质量比为(1-2)：(1.5-3)；所述化合物1与所述有机溶剂的物料比为1g:10-20mL。
反应方程式如下：
Figure BDA0003353766730000041
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
实施例1
本实施例提出一种17-甲酸甾体化合物的制备方法，包括以下步骤：将5g化合物1溶解于50ml 1，4-二氧六环中，加入50ml 40％氢氧化钠水溶液，分三次缓慢加入7.5gPyHBr3，20℃下搅拌2小时后，加入5ml 15％亚硫酸氢钠淬灭反应，浓盐酸调节pH＝2，常压蒸馏回收1，4-二氧六环，加入100ml水，搅拌，过滤，滤饼用水淋洗至中性，50℃鼓风干燥得化合物2，收率为96.7％，纯度为98.615％，1，4-二氧六环的回收率为91.5％。
从图1可以看出，制得了17-甲酸甾体化合物且纯度高。
实施例2
本实施例提出一种17-甲酸甾体化合物的制备方法，包括以下步骤：
将20g化合物1溶解于200ml 1，4-二氧六环中，加入200ml 45％氢氧化钾水溶液，分三次缓慢加入30g PyHBr3，30℃下搅拌2小时后，加入20ml 15％亚硫酸氢钠淬灭反应，浓盐酸调节pH＝2，常压蒸馏回收1，4-二氧六环，加入400ml水，搅拌，过滤，滤饼用水淋洗至中性，50℃鼓风干燥得化合物2，收率为96.3％，纯度为98.252％，1，4-二氧六环的回收率为92.8％。
从图2可以看出，制得了17-甲酸甾体化合物且纯度高。
实施例3
本实施例提出一种17-甲酸甾体化合物的制备方法，包括以下步骤：
将10g化合物1溶解于200ml四氢呋喃中，加入150ml 8.5％氢氧化钠水溶液，分三次缓慢加入15.2gPyHBr3，25℃下搅拌4小时后，加入20ml 15％亚硫酸氢钠淬灭反应，浓盐酸调节pH＝2，常压蒸馏回收1，4-二氧六环，加入400ml水，搅拌，过滤，滤饼用水淋洗至中性，50℃鼓风干燥得化合物2，收率为95.7％，纯度为98.713％，四氢呋喃的回收率为92.2％。
从图3可以看出，制得了17-甲酸甾体化合物且纯度高。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于用二溴海因替代PyHBr3，得到的化合物2的收率为88.9％，纯度为91.419％，1，4-二氧六环回收后还还有其他有机物，不能直接利用。
从图4可以看出，制得的17-甲酸甾体化合物纯度较低，有杂质。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于用NCS替代PyHBr3，得到的化合物2的收率为89.2％，纯度为90.506％，1，4-二氧六环回收后还还有其他有机物，不能直接利用。
从图5可以看出，制得的17-甲酸甾体化合物纯度较低，有杂质。
其他有益效果：
1)试剂毒性小，不易挥发，储存和运输方便，反应条件温和(可室温反应)；
2)本反应由于条件温和，所需用碱量较少，大大减少了异构体的产生，产品纯度较高，收率也较高反应收率高，副产物减少，纯度高，基本没有异构体产生；
3)溶剂可完全回收套用，对环境污染小。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

Claims (7)

1.一种17-甲酸甾体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物1溶解于有机溶剂中，之后加入碱，之后加入PyHBr3在20-30℃下搅拌反应得到17-甲酸甾体化合物；所述化合物1的结构式为
Figure FDA0003353766720000011
所述碱的体积浓度为8.5％-45％，所述化合物1与所述碱的体积比为1g:10-15mL。
2.根据权利要求1所述的17-甲酸甾体化合物的制备方法，其特征在于，所述搅拌反应的时间为2-4h。
3.根据权利要求1所述的17-甲酸甾体化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或者两种。
4.根据权利要求1所述的17-甲酸甾体化合物的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或者多种。
5.根据权利要求1所述的17-甲酸甾体化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物1与所述PyHBr3的质量比为(1-2):(1.5-3)。
6.根据权利要求1所述的17-甲酸甾体化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物1与所述有机溶剂的物料比为1g:10-20mL。
7.根据权利要求1所述的17-甲酸甾体化合物的制备方法，其特征在于，所述搅拌反应之后还包括分离出17-甲酸甾体化合物：继续向反应生成物中加入亚硫酸氢钠淬灭反应，之后用酸调节pH至2-3，之后蒸馏回收所述有机溶剂，之后洗涤干燥得到所述17-甲酸甾体化合物。
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