CN113967211B - 盐酸石蒜碱硫酯在制备抗冠状病毒药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸石蒜碱硫酯在制备抗冠状病毒药物中的应用，所述盐酸石蒜碱硫酯的结构式如式Ⅰ所示，
Figure DDA0003412016110000011
所述冠状病毒包括SARS‑CoV‑2病毒和HCoV病毒；进一步地，所述HCoV病毒包括HCoV‑229E病毒和HCoV‑OC43病毒。本发明发现盐酸石蒜碱硫酯能够抗冠状病毒，包括SARS‑CoV‑2病毒和HcoV病毒；盐酸石蒜碱硫酯显著抑制SARS‑CoV‑2诱导的细胞病变；并且盐酸石蒜碱硫酯还能够抑制冠状病毒HCoV‑229E和HCoV‑OC43诱导的细胞病变，对HCoV‑229E和HCoV‑OC43均有很好的抑制作用；能在RNA水平抑制冠状病毒HCoV‑229E和HCoV‑OC43，并在蛋白水平显著抑制冠状病毒HCoV‑OC43。

Description

盐酸石蒜碱硫酯在制备抗冠状病毒药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸石蒜碱硫酯在制备抗冠状病毒药物中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
冠状病毒在系统分类上属套式病毒目冠状病毒科冠状病毒属，冠状病毒属的病毒是具囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒，是自然界广泛存在的一大类病毒。冠状病毒直径约80～120nm，基因组5′端具有甲基化的帽状结构，3′端具有poly(A)尾，基因组全长约27-32kb，是目前已知RNA病毒中基因组最大的病毒。
2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2，引发新型冠状病毒肺炎COVID-19)是目前已知的第7种可以感染人的冠状病毒，其余6种分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV(引发重症急性呼吸综合征)和MERS-CoV(引发中东呼吸综合征)。
目前针对冠状病毒的治疗药物主要包括免疫调节因子，如干扰素、利巴韦林，病毒进入抑制物以及病毒复制抑制剂等，但是大部分仍处于研究阶段。临床上大都采用药物的联合治疗，目前依然缺乏有效的特效药物。
老药新用已经成为药物研发的一种重要途径，可以大大减少研发风险、缩短研发时间和研发成本，有着广阔的应用前景。发明人发现目前在针对冠状病毒的治疗中，能够证实有良好效果的药物仍然较少，针对冠状病毒的药物研发有着重要的研究价值。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供一种盐酸石蒜碱硫酯(SSJLZ)在制备抗冠状病毒药物中的应用，本发明发现盐酸石蒜碱硫酯能够显著抑制SARS-CoV-2诱导的细胞病变；并且盐酸石蒜碱硫酯还能够抑制冠状病毒HCoV-229E和HCoV-OC43诱导的细胞病变，对HCoV-229E和HCoV-OC43均有很好的抑制作用；能在RNA水平抑制冠状病毒HCoV-229E和HCoV-OC43，并在蛋白水平显著抑制冠状病毒HCoV-OC43。
所述盐酸石蒜碱硫酯(SSJLZ)的结构式如式Ⅰ所示，为在前申请201810848471.6中的化合物1-(4-氟-苯硫乙酰基)-石蒜碱的盐酸盐。
Figure BDA0003412016090000021
具体地，本发明是通过如下技术方案实现的：
在本发明的第一方面，提供一种盐酸石蒜碱硫酯在制备抗冠状病毒药物中的应用；
在一种或多种实施方式中，所述冠状病毒包括SARS-CoV-2病毒和HCoV病毒；进一步地，所述HCoV病毒包括HCoV-229E病毒和HCoV-OC43病毒；
具体地，本发明提供一种盐酸石蒜碱硫酯在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。
该应用中，所述抗SARS-CoV-2病毒包括：盐酸石蒜碱硫酯显著抑制SARS-CoV-2诱导的细胞病变；
本发明还提供一种盐酸石蒜碱硫酯在制备抗HCoV病毒的药物中的应用，所述HCoV病毒包括HCoV-229E病毒和HCoV-OC43病毒；
该应用中，盐酸石蒜碱硫酯抗HCoV病毒的作用包括以下的一种或多种：
(1)抑制HCoV-229E和HCoV-OC43病毒诱导的细胞病变；
(2)在RNA水平抑制冠状病毒HCoV-229E和HCoV-OC43；
(3)在蛋白水平显著抑制冠状病毒HCoV-OC43；
在本发明的第二方面，提供一种抗冠状病毒的药物，所述药物包括盐酸石蒜碱硫酯和药学上可接受的载体或辅料。
优选地，所述冠状病毒包括SARS-CoV-2病毒和HCoV病毒，进一步地，所述HCoV病毒包括HCoV-229E病毒和HCoV-OC43病毒；
所述药物的剂型为经胃肠道给药剂型和非经胃肠道给药剂型；
所述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂；所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、粘膜给药剂型和腔道给药剂型；
所述注射给药剂型包括静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射或腔内注射；
所述呼吸道给药剂型包括喷雾剂、气雾剂或粉雾剂；
所述皮肤给药剂型包括外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂或贴剂；
所述粘膜给药剂型包括滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片或贴膜剂；
所述腔道给药剂型包括栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂或滴丸剂。
在本发明的第三方面，本发明提供了一种用于抗冠状病毒的药物组合物，所述药物组合物由盐酸石蒜碱硫酯与至少一种其它药物活性成分组成。
优选地，所述冠状病毒包括SARS-CoV-2病毒和HCoV病毒；进一步地，所述HCoV病毒包括HCoV-229E病毒和HCoV-OC43病毒。
本发明一个或多个实施例具有以下有益效果：
本发明发现盐酸石蒜碱硫酯能够抗冠状病毒，包括SARS-CoV-2病毒和HCoV病毒；盐酸石蒜碱硫酯显著抑制SARS-CoV-2诱导的细胞病变；并且盐酸石蒜碱硫酯还能够抑制冠状病毒HCoV-229E和HCoV-OC43诱导的细胞病变，对HCoV-229E和HCoV-OC43均有很好的抑制作用；能在RNA水平抑制冠状病毒HCoV-229E和HCoV-OC43，并在蛋白水平显著抑制冠状病毒HCoV-OC43。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为本发明实施例1中SSJLZ对冠状病毒RNA水平的影响，其中，A为Huh7细胞中测定的细胞内病毒RNA(NP)；B为Huh7.5细胞中测定的细胞内病毒RNA(NP)；C为H460细胞中测定的细胞内病毒RNA(NP)；D为C3A细胞中测定的细胞内病毒RNA(NP)；**P<0.01,***P<0.001vs control(con)。
图2为本发明实施例1中用SSJLZ处理的H460细胞系中冠状病毒HCoV-OC43的NP蛋白水平。
图3为本发明实施例2中SSJLZ针对冠状病毒SARS-CoV-2的抗病毒作用(CPE)，其中：165即为SSJLZ。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本发明中，术语“治疗”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对已经感染新冠病毒的哺乳动物个体(优选为人)采用本发明的药物进行处理，以期对所述疾病产生治疗、治愈、缓解、减轻等作用，获得期望的药理学和/或生理学效果。
“药学可接受的载体”在本领域中是公认的，包括适于将本发明的化合物施用于哺乳动物的药学可接受的材料、组合物或载体。所述载体包括参与携带主体物质或将其从一个器官或机体的一部分转移到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂中的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素、粉状西黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石粉，赋形剂如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；和药物制剂中所用的其它无毒的可相容的物质。
在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明的制剂可以方便地以单位剂型形式存在并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备。可以与载体物质组合来制备单剂量形式的活性成分的量一般是产生治疗作用的化合物的量。
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
材料和方法
细胞和病毒
人肝癌细胞Huh7、人肝癌细胞Huh7.5、人大细胞肺癌细胞H460由中国医学科学院医药生物技术研究所病毒室传代保存；人肝癌细胞C3A细胞和HCoV-229E病毒(α冠状病毒)购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)公司；HCoV-OC43病毒(β冠状病毒)由地坛医院赵学森副教授提供。Huh7、Huh7.5及H460细胞使用DMEM培养基；C3A细胞使用MEM培养基。所有细胞每隔2～3天进行传代。
实验试剂
细胞培养所用培养基、胎牛血清(fetal bovine serum,FBS)、青链霉素混合液(100×)、磷酸盐缓冲液(phosphate buffer saline,PBS，pH 7.2～7.4)、蛋白裂解液和蛋白酶抑制剂均购自Invitrogen公司；细胞活性检测试剂(PrestoBlueTM Cell ViabilityReagent)购自Thermo Fisher公司；qRT-PCR试剂盒(
Figure BDA0003412016090000051
II Probe One-Step qRT-PCR SuperMix及/>
Figure BDA0003412016090000052
II Green One-Step qRT-PCR SuperMix)购自TransGenBiotech公司；RNA提取试剂盒购自QIAGEN公司；冠状病毒NP(nucleocapsid)抗体购自Millipore公司。
药物
实验所用盐酸石蒜碱硫酯，结构如式Ⅰ所示：
Figure BDA0003412016090000053
批号：SSJLZ-191024A；阳性对照药利巴韦林(ribavirin,RBV)购自湖北天药药业股份有限公司(批号31712252)。
CPE法测药物毒性
Huh7.5和H460细胞分别按照细胞数每孔2.5×104和2×104个接种到96孔培养板，37℃培养过夜后，用含2％FBS的DMEM培养基按浓度梯度稀释药物(每个浓度3个平行孔)并加入到96孔培养板继续培养，给药48h后，以细胞状态改变或死亡比例分别标记为4+(细胞死亡比例75％～100％)、3+(细胞死亡比例50％～75％)、2+(细胞死亡比例25％～50％)、1+(细胞死亡比例0～25％)、0+(细胞形态未发生任何变化或全部存活)，标记为0+的化合物孔表示无毒，此浓度可以粗略定为此化合物的最大无毒浓度，并以此来设计后续实验。受试物对细胞半数有毒浓度(TC50)采用Reed&Muench方法计算。计算公式为：
Figure BDA0003412016090000061
A＝log<50％累加病变率的药物浓度；
B＝<50％累加病变率；
C＝>50％累加病变率；
D＝log稀释倍数。
抗冠状病毒活性测定(CPE法)
Huh7.5和H460细胞分别按照细胞数每孔2.5×104和2×104个接种到96孔培养板，37℃培养过夜后，用100TCID50 HCoV-229E或HCoV-OC43感染并同时给予不同浓度的SSJLZ，待病毒对照组CPE为4+时，观察记录各孔细胞的CPE并计算IC50。
一步法实时荧光定量PCR检测
实验采用并参照TransGen Biotech公司荧光定量qRT-PCR试剂盒
Figure BDA0003412016090000062
IIProbe One-Step qRT-PCR SuperMix及/>
Figure BDA0003412016090000063
II Green One-Step qRT-PCRSuperMix完成。qRT-PCR引物均由生工生物工程(上海)股份有限公司合成(表1)。
表1引物序列；GAPDH：甘油醛-3磷酸脱氢酶；NP：核衣壳；
Figure BDA0003412016090000064
Figure BDA0003412016090000071
Western blot检测病毒NP蛋白表达
H460细胞分别按照1.5×105个/孔接种到12孔培养板，37℃培养过夜后感染HCoV-OC43，感染同时加入梯度浓度SSJLZ和RBV，继续培养24h后，提取蛋白进行western blot检测。内参蛋白GAPDH和病毒NP蛋白的一抗(1:1000稀释)4℃孵育过夜。TBST洗3次，每次10min。加入二抗(1:5000稀释)，室温孵育1h，TBST洗3次，每次10min。加入显影剂，拍照。
统计学分析
应用GraphPad Prism软件进行实验数据分析，实验结果以平均值±标准差
Figure BDA0003412016090000072
形式表示，多组数据间统计学检验通过单因素方差分析，分别以“*”、“**”和“***”表示P<0.05、P<0.01及P<0.001。
实验结果
1、SSJLZ抑制冠状病毒诱导的细胞病变
病毒感染会诱发细胞病变效应，抑制细胞病变效应可作为评价化合物抗病毒药效的指标，因此我们首先对SSJLZ体外抑制冠状病毒复制的抗病毒活性进行了评价。结果如表1中所示，SSJLZ在Huh7.5和H460细胞中对HCoV-229E和HCoV-OC43均有很好的抑制作用，治疗指数分别为71.6和82.68。
表一.SSJLZ对冠状病毒的抑制作用(CPE法)
Figure BDA0003412016090000073
2、SSJLZ在RNA水平抑制冠状病毒
SSJLZ处理可以剂量依赖性的降低多个细胞系中病毒RNA的水平。Huh7和Huh7.5细胞用HCoV-229E感染，H460和C3A细胞用HCoV-OC43感染，病毒感染的同时用指定浓度的SSJLZ处理并孵育24小时，50μg·mL-1利巴韦林(RBV)用作对照药物。裂解细胞并提取RNA，通过qRT-PCR测定在Huh7(A)、Huh7.5(B)、H460(C)和C3A(D)细胞中的细胞内病毒RNA(NP)水平。**P<0.01,***P<0.001vs control(con)。
在体外药效检测中，首先检测SSJLZ对冠状病毒RNA水平的影响(如图1所示)。如图1中A、B所示，SSJLZ在Huh7和Huh7.5细胞中均能剂量依赖性降低HCoV-229E的RNA水平。如图1中C、D所示，SSJLZ在H460和C3A细胞中同样能剂量依赖性降低HCoV-OC43的RNA水平。另外，在体外实验中，RBV同样能够在RNA水平有效抑制冠状病毒。以上结果表明，SSJLZ在体外水平具有很好的抑制冠状病毒RNA的作用。
3、SSJLZ在蛋白水平显著抑制冠状病毒
上述结果表明，SSJLZ对冠状病毒RNA的复制具有较好抑制作用，进一步检测了其在H460细胞中对冠状病毒的蛋白水平是否同样具有抑制作用。
用SSJLZ处理的H460细胞系中病毒蛋白水平降低。H460细胞用HCoV-OC43[感染复数(MOI)＝0.05]感染，并在感染同时用SSJLZ处理。孵育24小时后，Western blot检测细胞内HCoV-OC43 NP蛋白水平；结果显示，SSJLZ可以剂量依赖性抑制冠状病毒HCoV-OC43的NP蛋白水平(如图2所示)。
实施例2
材料和方法
细胞和病毒
Vero E6由中国医学科学院医学生物学研究所传代保存；培养液为含10％胎牛血清的DMEM培养基。
SARS-CoV-2从广东省疾病控制中心获得，病毒在Vero E6细胞中扩增。所有实验均在中国医学科学院医学生物学研究所生物安全三级实验室进行。
实验试剂
细胞培养所用培养基、胎牛血清(fetal bovine serum,FBS)、青链霉素混合液(100×)、磷酸盐缓冲液(phosphate buffer saline,PBS，pH 7.2～7.4)(Invitrogen公司)。
药物
实验所用盐酸石蒜碱硫酯，结构如式Ⅰ所示：
Figure BDA0003412016090000091
批号：SSJLZ-191024A；阳性对照药瑞德西韦(Remdesivir)韦购自MedChemExpresss公司，货号HY-104077。
药物细胞毒性
Vero E6细胞每孔2×104个接种到96孔培养板，37℃培养过夜后，用含2％FBS的DMEM培养基按浓度梯度稀释药物(每个浓度3个平行孔)并加入到96孔培养板继续培养，给药48h后，以
Figure BDA0003412016090000092
Cell Counting Kit(北京全式金生物技术有限公司)检测细胞毒性。
抗冠状病毒活性测定(CPE法)
Vero E6细胞每孔2×104个接种到96孔培养板，37℃培养过夜后弃培养基，以SARS-CoV-2(MOI＝0.05)感染细胞，感染同时用不含FBS的DMEM培养基稀释药物并加入96孔培养板，感染1h后弃去培养液，将以2％FBS的DMEM培养基按浓度梯度稀释的药物加入96孔培养板继续培养48h后，倒置显微镜下观察病毒引起的细胞病变(CPE)。
实验结果
SSJLZ抑制SARS-CoV-2诱导的细胞病变(CPE)
结果如图3所示，SSJLZ可剂量依赖地显著抑制SARS-CoV-2引起的细胞病变(CPE)。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种盐酸石蒜碱硫酯在制备抗冠状病毒药物中的应用，所述盐酸石蒜碱硫酯的结构式如式Ⅰ所示，
Figure QLYQS_1
式Ⅰ；
所述冠状病毒选自SARS-CoV-2病毒、HCoV-229E病毒或HCoV-OC43病毒。
2.一种盐酸石蒜碱硫酯在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用，
所述盐酸石蒜碱硫酯的结构式如式Ⅰ所示，
Figure QLYQS_2
式Ⅰ；
其特征在于，盐酸石蒜碱硫酯显著抑制SARS-CoV-2诱导的细胞病变。
3.一种盐酸石蒜碱硫酯在制备抗HcoV病毒的药物中的应用，所述HCoV病毒为HCoV-229E病毒和HCoV-OC43病毒；
所述盐酸石蒜碱硫酯的结构式如式Ⅰ所示，
Figure QLYQS_3
式Ⅰ；
该应用中，盐酸石蒜碱硫酯抗HCoV病毒的作用是以下的一种或多种：
（1）抑制HCoV-229E和HCoV-OC43病毒诱导的细胞病变；
（2）在RNA水平抑制冠状病毒HCoV-229E和HCoV-OC43；
（3）在蛋白水平显著抑制冠状病毒HCoV-OC43。
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