CN110755436A - 一种防治寨卡病毒感染的药物及石蒜碱在制备防治寨卡病毒感染的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学医药技术领域，尤其涉及一种防治寨卡病毒感染的药物及石蒜碱在制备防治寨卡病毒感染的药物中的应用。所述药物的主效药包括石蒜碱或其水合物，或石蒜碱在药学上可接受的衍生物，或石蒜碱在药学上可接受的盐中的至少一种。在本发明研究发现石蒜碱具有在体内和体外具有多种作用，如抑制寨卡病毒在Vero细胞上的感染；抑制寨卡病毒RNA和病毒蛋白的合成；体内减少小鼠的病毒血症，延长小鼠的存活时间，减轻脑组织和肝组织的病变。

Description

一种防治寨卡病毒感染的药物及石蒜碱在制备防治寨卡病毒 感染的药物中的应用
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，尤其涉及一种防治寨卡病毒感染的药物及石蒜碱在制备防治寨卡病毒感染的药物中的应用。
背景技术
寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)属于黄病毒科(Flaviviridae)黄病毒属(Flavivirus)，病毒颗粒呈球状，直径约为40～70nm。寨卡病毒为单股正链RNA病毒，基因组长约10.8kb，含一条单一开放读码框，病毒蛋白由一个单一的多蛋白前体，经宿主蛋白酶和病毒蛋白酶切而成，包括3个结构蛋白(C、prM/M、E)和7个非结构蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B、NS5)，结构蛋白位于氨基端，非结构蛋白位于羧基段，具有丝氨酸蛋白酶、RNA解旋酶和RNA依赖RNA聚合酶(RdRP)功能。其中，衣壳蛋白和单股正链RNA基因组构成20面体对称的核衣壳，外层脂质包膜。
寨卡病毒首次发现于1947年，但未被重视，直到2015年5月，巴西发现首例确诊寨卡病例，泛美卫生组织(PAHO)发出警告，巴西政府估计有44～150万人感染寨卡病毒。随后，美洲多个国家相继发生寨卡病毒感染病例。根据公布的数据，自2007-2016年11月2日，有73个国家或地区发生蚊媒传播的寨卡病毒感染，26个国家或地区存在与寨卡病毒感染相关的新生儿小头畸形，19个国家或地区存在与寨卡病毒感染相关的格林巴利综合征病例数增加。根据泛美卫生组织(PAHO)的统计数据，截至2016年11月2日，美洲地区2015到2016年间的寨卡病毒本地感染疑似病例数51.5万例，确诊病例16.8万例。世界卫生组织2016年2月1日宣布寨卡病毒为全球紧急公共卫生事件。并且，寨卡病毒所致寨卡热有进一步全球蔓延的趋势。2016年11月，《柳叶刀·传染病》期刊刊登的一项研究列出了8个寨卡病毒传播风险最大的亚洲和非洲国家，印度和中国排在前两位。
当前全球有多个研究机构正在进行寨卡病毒疫苗研发，但尚没有批准的人用疫苗，寻找一种有效治疗寨卡病毒病的药物迫在眉睫。
现有技术中已经存在利用黄芩苷、黄芩素防治寨卡病毒的药物，见申请号分别为CN201711355061.X和CN201811328473.9的中国发明专利。但是，现有技术中已经披露的药物在实际进行应用研究时依然不能满足对人们对药物多样性以及药物疗效等方面的要求。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种防治寨卡病毒感染的药物及石蒜碱在制备防治寨卡病毒感染的药物中的应用。
本发明是这样实现的，一种防治寨卡病毒感染的药物，所述药物的主效药包括石蒜碱或其水合物。
进一步地，还包括药学上可接受的辅料。
进一步地，所述药物剂型为注射剂、胶囊剂或片剂中的任一种。
石蒜碱在制备防治寨卡病毒感染的药物中的应用。
综上所述，本发明的优点及积极效果为：
本发明中石蒜碱抗寨卡病毒抑制作用的测定是采用RNA载量测定法和Westernblotting法。利用CCK-8检测试剂测得受试药物的半数有毒浓度(CC50)，qPCR法检测半数寨卡病毒的最大效应浓度(EC50)，其选择指数SI>19，为低毒高效。
本发明采用AG6小鼠动物实验测定石蒜碱对寨卡病毒的抑制作用，观察石蒜碱对受寨卡病毒感染的AG6小鼠死亡保护作用，病毒血症的变化以及器官病变的保护作用。
在本发明中石蒜碱具有在体内和体外具有多种作用，如抑制寨卡病毒在Vero细胞上的感染；抑制寨卡病毒RNA和病毒蛋白的合成；体内减少小鼠的病毒血症，延长小鼠的存活时间，减轻脑组织和肝组织的病变。
在本发明中石蒜碱在多种寨卡病毒易感细胞中抑制寨卡病毒感染，如Vero、A549、Huh7。
在本发明中，所述的石蒜碱可以采用常规的方法从天然植物提取，也可以由合成或其他方法制得。
附图说明
图1是石蒜碱对细胞的毒性作用；
图2是石蒜碱对寨卡病毒的抑制作用；
图3是石蒜碱抑制寨卡蛋白合成图；
图4是1、3、7d血清病毒载量图；
图5是体重曲线图；
图6是生存曲线图；
图7是肝组织和脑组织病变图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明，各实施例及试验例中所用的设备和试剂如无特殊说明，均可从商业途径得到。此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明披露了一种防治寨卡病毒感染的药物及石蒜碱在制备防治寨卡病毒感染的药物中的应用，本发明中涉及的细胞株：非洲绿猴肾细胞(Vero)，人肝癌细胞(Huh7),腺癌人类肺泡基底上皮细胞(A549)，均购于中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库。石蒜碱购于宝鸡市辰光生物科技有限公司(Lot：476-28-8)，用DMSO制得浓度为50mM的储备液。病毒株：Zika Vrius(GenBank accession KU963796)来源于广东省疾病预防控制中心，ZIKV在C6/36细胞扩增，上清液通过0.45μm微孔滤膜过滤后储存于-80℃。病毒滴度由空斑实验在Vero细胞测定。动物：C57小鼠缺乏1型干扰素受体(B6 IFNAR-/-)，由广州医科大学赵金存实验室馈赠。所有动物实验经过广州中医药大学实验动物伦理委员会批准。所有实验在广州中医药大学BSL-2级实验室进行。
本发明涉及的用于防治治寨卡病毒感染的药物的主效成分为石蒜碱。石蒜碱存在于石蒜科植物石蒜的鳞茎内,属于生物碱，棱柱状晶体，熔点275-280℃。有右旋光性，不溶于水，溶于甲醇，难溶于乙醇和乙醚。其化学结构如下式(Ⅰ)所示。式(Ⅰ)所示石蒜碱化合物英文名：lycorine，分子式C16H17NO4，分子量：287.3g/mol。
Figure BDA0002262677070000031
石蒜碱是从石蒜科植物石蒜的鳞茎中提取分离的一种生物碱，石蒜是广泛分布于我国的一种多年生草本植物。近年来很多学者发现石蒜碱具有多种药学功能，包括抗肿瘤、抗病毒、抗炎杀菌等。对抗病毒的研究较少，有数据表明石蒜碱具有抗EV71、HIV等，但石蒜碱抗寨卡病毒作用一直未被研究；石蒜碱结构中含有四环骨架，具有良好的生物安全性，在石蒜碱母体上进行改造和合成多种抗病毒的化合物。因此在药物化学和生物学上具有深远的医学研究价值。
本发明分别通过体内和体外实验研究了石蒜碱在抗寨卡病毒感染方面效果，具体如下各实施例所示。
实施例1石蒜碱在Vero、Huh7、A549细胞上毒性浓度的测定
将细胞瓶中成片生长的细胞用EDTA-胰酶消化计数，以6×103/100μL/孔接种细胞于96孔板中(白色平底)，37℃5％CO2孵育过夜。在Vero、Huh7细胞上将药物用含10％血清的培养基稀释为100，50，25，10，5，1，0.1，0.01，0.001μM。在A549细胞上将药物用含10％血清的培养基稀释为30，25，10，8，6，4，2，1，0.1μM，吸去培养基，每孔加入100μL稀释的药物溶液，设正常细胞对照和背景值对照组。37℃5％CO2孵育48h，然后向每孔加入体积分数为10％CCK8细胞活性检测试剂(其中DMEM与CCK8试剂的比例为9：1)100μL，细胞培养板放置于37℃、5％CO2温箱中孵育60min。在酶标仪上测定各孔吸光度值，检测波长为450nm。细胞存活率计算公式：
细胞存活率(％)＝(药物组-空白对照)/(正常细胞组-空白对照)×100％
计算50％毒性浓度为药物半数有毒浓度(CC50)。
结果：细胞活性利用软件GraphPad Prism8.0绘图，结果见图1，由图1可知石蒜碱对细胞的毒性与药物浓度成正比，在Vero、Huh7、A549细胞的CC50分别为21、4.4、4.29μM，药物浓度小于1μM时对Vero、Huh7细胞无毒,药物浓度小于2μM时对A549细胞无毒。
实施例2体外抗病毒作用的测定
用无菌DMSO配制成50mM药物母液。将细胞均匀地接种至12孔细胞培养板中，孵育过夜，加入无血清DMEM培养基梯度稀释的药物溶液为10,7,1.75,0.875,0.35,0.175,0.035μM加入Vero细胞，10,5,3,5,1,0.35,0.035,0.0035μM加入Huh7细胞，10,5,2.5,1.75,0.875,0.5,0.1μM细胞加入A549，37℃细胞培养箱孵育2h。孵育后每孔加入感染复数(multiplicity of infection)MOI＝0.1的寨卡病毒，37℃细胞培养箱吸附2h。弃去病毒液，用PBS润洗一次，加入含药培养基，37℃细胞培养箱培养48h。根据计算病毒RNA载量计算50％有效浓度为药物半数有效浓度(EC50)。
病毒滴度的测定：将细胞瓶中成片生长的Vero用EDTA-胰酶消化计数，以2×105/500μL/孔接种细胞于24孔板中。37℃5％CO2孵育过夜。用不含血清的培养基稀释病毒样本，设置两个稀释倍数，每个稀释倍数设置两个复孔，稀释倍数：10-2-10-7。吸去培养基，每孔加200μL病毒液，于37℃5％CO2培养1h。除去接种物，每孔加500μL含2％血清的0.8％CMC，37℃5％CO2培养5-9天。用3.7％多聚甲醛固定，0.5％结晶紫染色，计数空斑。Pfu/ml＝空斑数×1000/200×稀释因子的倒数。
结果：石蒜碱在Vero、Huh7、A549细胞的抗病毒作用的经RNA载量测定，利用软件GraphPad Prism8.0绘图见图2，图2说明在Vero、Huh7、A549细胞中的EC50分别是0.35、022、0.22μM，说明石蒜碱在较低浓度具有较好的抗病毒作用。
石蒜碱在不同细胞系抗寨卡病毒选择指数的测定结果见下表：
表1石蒜碱在不同细胞系抗寨卡病毒选择指数
Figure BDA0002262677070000041
SI：选择指数，SI为CC50/EC50。
结果表明石蒜碱抗寨卡病毒具有低毒高效的特点
实施例3石蒜碱抑制病毒蛋白的合成
将细胞瓶中成片生长的Vero细胞用EDTA-胰酶消化计数，以4×105/ml/孔接种细胞于12孔板中孵育过夜。每孔加入MOI＝0.1的寨卡病毒孵育2h。2h后弃去待上清，PBS润洗一遍，每孔加入1000μL用2％胎牛血清MEM培养基稀释浓度为10,5,1,0,1,0.01,培养48h。48h后收集细胞，根据下述步骤测定细胞中病毒蛋白含量：
1.细胞总蛋白提取
RIPA裂解液中加入蛋白酶抑制剂PMSF，使PMSF的最终浓度为1mM，并加入磷酸酶抑制剂EASYpack Protease Inhibitor Cocktail；冰上超声5分钟，使细胞破碎完全；充分裂解后，放4℃冷冻离心机12000rpm离心15min，取上清液，测量提取样品的蛋白浓度。
2.蛋白浓度的测定
蛋白标准品的准备：完全溶解蛋白标准品，取10μL稀释至100μL,使终浓度为0.5mg/mL。蛋白样品溶解在RIPA裂解溶解中，标准品也用RIPA裂解液稀释。稀释后的0.5mg/mL蛋白标准品可以-20℃长期保存。
BCA工作液配制：根据样品数量，按50体积BCA试剂A加1体积BCA试剂B(50:1)配制适量BCA工作液，充分混匀。BCA工作液室温24小时内稳定。
3.蛋白浓度测定：
a.将标准品按0、1、2、4、8、12、16、20μL加到96孔板的标准品孔中，加RIPA裂解液补足到20μL，相当于标准品浓度分别为0、0.025、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5mg/mL。
b.加20μL样品到96孔板的样品孔中。
c.各孔加入200μLBCA工作液，37℃放置30min。
d.采用酶标仪，测定波长为562nm，测定标准品和各样品的吸光度值。
e.得出标准曲线，根据标准曲线计算各各样品的蛋白浓度。
4.聚丙烯酰胺凝胶电泳
确保上样蛋白总量保持一致，取80μL蛋白样品，加入20μLSDS-PAGE蛋白上样缓冲液，混合样品与缓冲液，经100℃水浴变性5min，离心，进行上样、电泳。
a.装置检漏
b.制胶：分离胶和浓缩胶按照下列配方进行配制，最后加AP和TEMED，混合均匀。
分离胶12％浓缩胶5％
Figure BDA0002262677070000061
c.灌入分离胶后，加入无水乙醇进行压胶，放入37℃恒温箱中1h，倾出封胶液体，灌入浓缩胶，立即插入梳子，室温放置15min。
d.上样：配制蛋白电泳缓冲液，配方如下：
Figure BDA0002262677070000062
e.安装电泳装置，上样，样品加入9μL，marker加入4μL，上样完毕后补满电泳液，浓缩胶恒压电压，设定80V，0.03A，跑至Marker分离后(约30min)暂停，设置分离胶电压电泳，设定120V，0.05A，当溴酚蓝染料前沿下至凝胶末端处停止电泳(约1h)。
5.转膜
a.配制转膜液，配方如下：
10×转膜缓冲液
Figure BDA0002262677070000063
使用时稀释至1×转膜缓冲液，并加入200ml/L甲醇
使用时稀释至1×转膜缓冲液，并加入200ml/L甲醇
b.电泳结束后拆卸玻璃板，取出凝胶，在转膜缓冲液中漂洗数秒，准备和凝胶大小吻合的定性滤纸和1张NC膜，然后将滤纸和定性滤纸浸润到转膜液中。
c.组装转印夹层组合：依次为(黑色负极在底)——海绵——滤纸——凝胶——NC膜——滤纸——海绵，安装转印夹层时注意每加一层应用涂布棒刮去气泡，NC膜与胶，NC膜与滤纸，滤纸和胶之间不能有气泡，用玻璃棒小心去除气泡，安装完毕后夹好电转印夹。
d.将组装好的转印夹放入已加满转膜液的转印槽内，注意正负电极相对应，连接好电极，将转印槽放入4℃冰箱内(必要时可加冰盒)，接通电源。
e.转膜选择恒流180mA，转膜2h。
f.转膜完毕后可用丽春红染膜，检测转印是否成功。
转膜结束后，取小部分NC膜置于丽春红染色液中，室温5-10min即可看见红色条带，即可说明转膜成功，将染色后的NC膜用洗涤缓冲液洗数次后即可洗掉红色条带进行后续实验。
6.封闭
取出膜，加入5％脱脂牛奶，摇床摇动，室温孵育1h。
7.抗体的杂交
a.倾出封闭液，用水润洗1遍，然后加入PBST洗膜3次，每次5min。
b.加入一抗ZIKV-NS1、ZIKV-NS5、ZIKV-M(寨卡病毒蛋白抗体1:1000稀释使用)、GAPDH(1:5000稀释使用)杂交，摇床摇动，放入4℃冰箱过夜。
c.回收一抗，加入PBST洗膜3次，每次5min。
d.加入荧光二抗，避光摇床孵育1h，
e.倾出二抗液体，用水润洗1遍，然后加入PBST洗膜3次，每次5min。
8.显色
采用Bio-Rad ChemiDoc XRS+超高灵敏度化学发光成像系统进行检测。打开仪器预冷。HRP发光底物溶液A和溶液B按照1:1的体积比混匀后加到NC膜上，用枪在膜上轻轻的吹打混合液，显色5min。然后用滤纸吸干，将NC膜放在干净的一次性手套上，准备曝光；曝光的时间和次数可以自行设定，一般曝光时间为300s，曝光60次。
石蒜碱对寨卡病毒蛋白合成的抑制作用经Western blotting测定，实验结果见图3，实验表明石蒜碱抑制寨卡病毒E和NS5蛋白的合成且呈剂量依赖性。
实施例4体内抗病毒作用的测定
取4-5周龄的小鼠，SPF级，18只，饲养于广州中医药大学新药开发研究中心病原微生物实验室，温度22℃-25℃，12h/12h明暗光照，动物喂以无菌的颗粒鼠料，饮用水为超纯水，垫料为无菌玉米芯。适应性喂养数天，给予超纯水、高温高压灭菌后饲料，12h/12h明暗光照，随后随机将小鼠分为Control组、ZIKV组、石蒜碱组；共3组，每组6只。取石蒜碱粉末15mg，加入500μL DMSO，再加入0.5％CMC 49.5ml，混匀得到10mg/kg石蒜碱药液。细胞房内取30μL病毒原液，用无血清培养基稀释至60μL；ZIKV组、石蒜碱组每只小鼠足垫注射60μL病毒稀释液，感染剂量即3.3×106pfu,ZIKV和Control组给予等体积含0.1％DMSO的0.5％CMC溶液。lycorine组分别于病毒感染0d至14d灌胃,病毒感染第0天给药30min后再病毒感染；每天记录小鼠体重变化。分别在第1、3、7天经眼底静脉丛取血50μL，加入1000ul Trizol裂解液(invitrogen)，室温裂解5分钟；根据康为世纪RNA提取试剂盒步骤提取总RNA。
结果见图4，结果显示，石蒜碱对寨卡病毒感染基因敲除小鼠并连续14d灌胃10mg/kg药液能够降低小鼠血液中寨卡病毒的载量(图4)，减轻小鼠体重下降趋势(图5)，并对寨卡病毒感染的小鼠具有死亡保护作用，石蒜碱药物组小鼠存活率提高至83％(图6)。石蒜碱减轻脑组织和肝组织的炎症反应(图7)。提示石蒜碱可以抑制寨卡病毒在小鼠体内的复制，并对病毒感染的小鼠具有保护作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种防治寨卡病毒感染的药物，其特征在于：所述药物的主效药包括石蒜碱。
2.根据权利要求1所述的一种防治寨卡病毒感染的药物，其特征在于：还包括药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求1所述的一种防治寨卡病毒感染的药物，其特征在于：所述药物剂型为注射剂、胶囊剂或片剂中的任一种。
4.石蒜碱在制备防治寨卡病毒感染的药物中的应用。
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