CN113912593A - 一种氘代吡啶酮类化合物及其应用 - Google Patents

一种氘代吡啶酮类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明一种氘代吡啶酮类抗炎化合物，其特征在于，为由如下通式I所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
Figure DDA0002579326210000011
其中，RA为氮杂环上任几取代的烷基、烷氧基、卤素、芳基；RB为芳环上任一位置取代的含氟基团；通式I分子式上的至少一个氢原子为氘原子所取代。

Description

一种氘代吡啶酮类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体地，涉及一种氘代吡啶酮类化合物及其制备方法和在治疗湿疹、银屑病等皮肤炎症疾病上的应用。
背景技术
人自身免疫系统的炎症为很多人体疾病的主要因素。患有变性病症的人通常在其血液中展示出过量水平的促炎调节剂。一类这样的促炎调节剂为细胞因子。细胞因子又可以分成3类:促炎(包括IL-1，IL-1β，IL-2，IL-3,IL-6,IL-7,IL-9，IL-12，IL-17，IL-18，IL-23，TNF-，LT，LIF，制癌蛋白和IFN-；抗炎(IL-4，IL-10,IL-11，IL-13和TGF-β)；和趋化因子(IL-8,Gro-a，MIP-1,MCP-1,ENA-78和RANTES)。
在许多炎症情况中，促炎细胞因子，尤其是TNF-，IL-1β和IL-6以及抗炎细胞因子IL-10表现出在各种炎症相关疾病发病机制中起重要作用且由此可以用作潜在的治疗剂。例如，在炎症相关疾病中观察到了促炎细胞因子(TNF-，IFN,IL-1，IL-2,IL-6和IL-12)和趋化因子(IL-8，MCP-1和RANTES)水平升高，诸如湿疹，银屑病，肠炎，格雷夫斯病和桥本甲状腺炎，它们的可溶性TNF受体，IL-1受体拮抗剂和抗炎细胞因子IL-10平行增加。已经证实IL-10在体外LPMC培养物和患者体内抑制促炎细胞因子产生增加。
磷酸二酯酶(PDE)的同工酶通过调节环核苷酸水平而涉及细胞信号转导级联的调节。迄今为止，已经鉴定了11种PDE同工酶基因家族。这些同工酶的区别在于它们的细胞分布和生化功能。在特应性皮炎患者，特别是儿童的白细胞中，发现了较高的PDE4活性(Butle，JM等，J.Allergy Clin.Immunol.1983，71：490-497)。PDE4是炎性细胞，如单核细胞和单核细胞衍生的巨嗜细胞(Gantner等Br.J.Pharmacol.,1997，121：221-2317)、嗜酸性粒细胞(Dent等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，271：1167-1174)和B淋巴细胞(Cooper等，J.Invest.Dermatol.，2985，84：477-482)中的主要同工酶。PDE4抑制剂通过增加胞内cAMP水平而显示出非常强的抗炎作用。通过抑制cAMP降解，PDE4抑制剂可调节胞内功能(例如，减弱过氧化物的产生)和基因转录(例如，抑制炎性细胞因子的合成和/或释放)。因为PDE4也在角质形成细胞中表达，因此这些细胞可成为使用PDE4抑制剂控制皮肤炎性疾病的其它可能的药理学的靶点。
PDE4抑制剂可用于和嗜酸性粒细胞活性有关的疾病，特别是炎性气管疾病，如支气管哮喘、变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、湿疹、变应性脉管炎、炎症和增生性皮肤病，如牛皮癣或角化病中。这些化合物可能的给药形式是口服、透皮、局部、吸入和鼻内制剂。
治疗炎症相关疾病的手段在近年来已经部分发生了很大的改变。由于病患和医生更加对这些疾病严重性的关注，更因为对细胞因子在其免疫发病机制中的重要作用理解，很多针对细胞因子的药物进入临床，部分进入市场，治疗这自身免疫系统相关的病。大部分努力集中于靶向TNF-α和IL-1，目前已有诸多药物在市场上销售。如针对TNF-α抑制剂:etanercept，(Enbrel，依那西普)，infliximab(Remicade，英夫利昔单抗)和adalimumab(Humira，阿达木单抗),certolizumab pegol(Cimzia)用于治疗风湿性关节炎，银屑病和刺激性肠炎等免疫系统相关的疾病；另外针对IL-1(Anakinra(Kineret))；IL-4(dupilumab(Dupixent))，IL-6(tocilizumab(Actemra)和siltuximab(Sylvant)),或IL-12/IL-23(Ustekinumab，(Stelara))靶点的几种药物，抑制T免疫细胞的Alefacept(Amevive,阿来法塞)等),治疗多种免疫性疾病。
但是，这些单抗类生物制品用于系统给药，病患免疫力被抑制，会产生感染，或其他系统性副作用。因此这些药物在临床上被批准用于中到重度的病人。银屑病，湿疹病患大多数是轻度-中度，因此这些药物并不能帮助他们。
PDE4的抑制剂crisaborole在湿疹(又称过敏性皮炎，或异位性皮炎，或特应性皮炎)临床三期实验中(研究项目编号分别为AD-301和AD-302)证明了其治疗儿童及成人轻度至中度湿疹有效性和安全性(PallerAS等，JAmAcad Dermatol.2016；75(3):494-503)。PDE4是一种湿疹炎症性细胞因子产生的关键调节点，主要通过降解环磷酸腺苷而起作用。在湿疹患者循环的炎症细胞中，PDE4活性增加，且体外试验显示，单核细胞中的PDE4受抑制后，促炎症反应的细胞因子释放减少。
Crisaborole被证明有很好的安全性，但临床效果有限，临床对湿疹只比空白对照效果提高百分之十左右。还有很大一部分病人(约百分之五十)不能得益于crisaborole。Crisaborole可能是因为其活性比较低(酶抑制活性在约100nM,抑制细胞因子释放的细胞活性在约500nM)，其对银屑病治疗临床效果不显著(未得到批准使用)。
由此可以发现，针对湿疹和银屑病，现有的药物尚不能满足病人，特别是大多数轻-中度病人的需求。仍然有研发更有效，更安全的局部用药的需求，从而来治疗大多数轻-中度皮肤炎症疾病(如银屑病，湿疹等)。
发明内容
本发明提供一种新型的对自身免疫激活很重要的靶点，PDE4有很强抑制作用，容易穿透皮肤，很容易降解的新型抗炎药物。
本发明提供了一种氘代吡啶酮类化合物，其特征在于，为由如下通式I所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002579326200000041
其中，RA为氮杂环上任几取代的烷基、烷氧基、卤素、芳基；
RB为芳环上任一位置取代的含氟基团；
通式I分子式上的至少一个氢原子为氘原子所取代。
进一步地，本发明提供的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征还在于：
所述通式I分子式上的至少一个碳原子为手性碳。
进一步地，本发明提供的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征还在于，为如下通式IA或IB所示的结构：
Figure BDA0002579326200000042
进一步地，本发明提供的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征还在于，为如下通式II所示的结构：
Figure BDA0002579326200000051
其中，RA-1为烷基；
RA-2为烷基；
RB-1为含氟烷基；
通式II分子式上的至少一个氢原子为氘原子所取代。
进一步地，本发明提供的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征还在于，为如下通式III所示的结构：
Figure BDA0002579326200000052
其中，R1-R19选自氘或氢；
R1-R19中至少一个为氘。
进一步地，本发明提供的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征还在于，为如下通式IIIA所示的结构：
Figure BDA0002579326200000053
其中，R1-R13中至少一个为氘。
进一步地，本发明提供的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征还在于：作为一种对自身免疫激活的靶点。
进一步地，本发明提供的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征还在于：抑制PDE4。
进一步地，本发明提供的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征还在于：用于制备抗炎药物。
进一步地，本发明提供的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征还在于：制备用于治疗/缓解湿疹、银屑病及类似皮肤炎症疾病的药物。
另外，本发明还提供了上述氘代吡啶酮类化合物的具体制备方法，其特征在于，具体合成路线如下所示：
Figure BDA0002579326200000061
其中，Rx选自能与羟基发生反应，并形成醚键的基团；如：OTs，OMS等。
Ry为羟基保护基，即、以-O-Pro的形式进行，Pro为硅醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚等等，能够随时通过脱保护的方式恢复为-OH基。
具体实施方式
化合物通用合成方法如下所示：
Figure BDA0002579326200000071
(E)-1-(3-(四氢噻吩-3-基)氧基-4-甲氧基苯乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H)-酮
Figure BDA0002579326200000072
步骤A：
将化合物1(1.02g,10mmol)溶解在10mL甲醇中，在冰浴和氮气保护下分批加入NaBH4(512mg,12.2mmol)。冰浴下搅拌1小时。冰浴下加入H2O(10mL)，室温氮气下搅拌30分钟。向反应中加入50mL二氯甲烷，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱柱层析得四氢噻吩-3-醇(化合物2)(900mg，产率为90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.52–4.50(m,1H),2.98–2.70(m,4H),2.18–2.00(m,2H),1.90-1.70(m,1H).
步骤B：
将化合物2(300mg，2.72mmol)溶解在15mL二氯甲烷中，冰浴氮气下依次加入三乙胺(992mg，9.80mmol)和甲基磺酰氯(561mg，4.90mmol)。冰浴搅拌2小时。加入30mL二氯甲烷和10mL水，室温搅拌15分钟。分离有机相，10mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，5mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。硅胶柱层析得四氢噻吩-3-基甲基磺酸酯(化合物3)(290mg，产率57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.50–5.37(m,1H),3.04(s,3H),3.23–2.85(m,4H),2.53–2.39(m,1H),2.14–1.98(m,1H).
步骤C：
在室温下，将3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(2.36g，12.5mmol)溶解在40mL乙腈中，依次加入碳酸钾(3.46g,25.1mmol)和溴苄(2.79g，16.3mmol)，然后在氮气保护下，升温到80℃搅拌3小时。反应结束后，加入30mL饱和氯化钠水溶液，用二氯甲烷萃取(3×120mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化得3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(化合物5，3.30g，产率95％)。
步骤D：
将化合物5(3.30g，11.9mmol)溶解在30mL二氯甲烷中，在冰浴下，依次加入三乙胺(2.40g，23.7mmol)和三甲基氰硅烷(3.53g，35.6mmol)，氮气保护下室温搅拌16小时。反应结束后直接旋干得2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2-羟基乙腈(化合物6)，直接用于下一步反应。
步骤E：
将化合物化合物6(4.47g，11.9mmol)溶解在40mL无水四氢呋喃中，在冰浴下，分批加入四氢铝锂(1.35g，35.6mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入200mL无水四氢呋喃稀释，依次加入1.35mL水，1.35mL15％的氢氧化钠水溶液，4.05mL水，搅拌半个小时，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得2-氨基-1-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)乙醇粗产物(化合物7)，直接用于下一步反应。
步骤F：
将化合物7(3.67g,11.9mmol)溶解在60mL乙醇中，依次加入2,6-二甲基-4H-吡喃-4-酮(2.19g,17.7mmol)，氢氧化钠(708mg,17.7mmol)和水(10mL)，在氮气保护下，升温到60℃下搅拌16小时。反应结束后，将反应液旋干,柱层析纯化得1-(2-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2-羟乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H)-酮(化合物9，2.3g，产率47％)。LC-MS m/z416.2[M+H]+.步骤G：
将化合物9(2.1g,5.0mmol)溶解在50mL甲醇中，然后加入三乙胺(0.5mL)和Pd/C(210mg)，在氢气氛围下，室温反应16小时。反应结束后，加入50mL二氯甲烷至反应液全部溶解。硅藻土过滤去除Pd/C，将滤液旋干得化合物1-(2-((3-羟基-4-二氟甲氧基)苯基)-2-羟乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H)-酮(化合物10，1.6g，产率97％)。LC-MS m/z 325.2[M+H]+.
步骤H：
将化合物10(325mg，1.0mmol)溶解在5mL干燥的DMF中，然后加入碳酸钾(276mg，2.0mmol)和化合物1.3(280mg，1.5mmol)，在氮气保护下，升温到85℃下搅拌过夜。反应结束后，加入10mL水，然后用二氯甲烷萃取(10mL X 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得化合物1-(2-(4-二氟甲氧基-3-((四氢噻吩-3-基)氧基)苯基)-2-羟乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H)-酮-d5(化合物11，354mg，产率85％)。LC-MS m/z 417.2[M+H]+.步骤I：
将化合物11(354mg，0.85mmol)溶解在5mL干燥的二氯甲烷中，加入1滴DMF，然后在冰浴条件下加入0.2mL二氯亚砜。滴加完毕后，将反应升至室温反应3小时。反应结束后，加入5mL饱和食盐水，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得化合物1-(2-氯-2-(4-二氟甲氧基-3-((四氢噻吩-3-基)氧基)苯基)乙基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H)-酮-d5(化合物12),直接用于下一步反应。LC-MS m/z 434.1[M+H]+.
步骤J：
将上步所得化合物12溶解在2mL乙醇中，加入氢氧化钠(68mg，1.7mmol)，室温下反应15分钟。反应结束后，加入5mL饱和食盐水，然后用二氯甲烷萃取(10mL X 3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干，制备得化合物(E)-1-(3-(四氢噻吩-3-基)氧基-4-甲氧基苯乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H)-酮-d5(化合物13，300mg,产率90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),6.87(d,J＝14.2Hz,1H),6.64(d,J＝14.2Hz,1H),6.62(t,JH-F＝74.8Hz,1H),6.27(s,2H),5.19(m,1H),3.16–3.06(m,3H),3.03–2.97(m,1H),2.53–2.46(m,1H),2.26(s,6H),2.11–2.01(m,1H).LC-MS m/z 394.1[M+H]+.将化合物13用手性柱分离得化合物13-1和13-2。
实施例1
Figure BDA0002579326200000111
(E)-1-(3-(四氢噻吩-3-基)氧基-4-甲氧基苯乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H)-酮-d5
Figure BDA0002579326200000112
步骤A：
将四氢噻吩-3-酮(500mg，4.89mmol)和吡啶(1.16g,14.7mmol)加入在2.5mL D2O中，氮气保护下40℃搅拌48小时。向反应液中加入60mL二氯甲烷，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物和吡啶(1.16g,14.7mmol)加入在2.5mL D2O中，氮气保护下40℃搅拌16小时。向反应液中加入60mL二氯甲烷，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物和吡啶(1.16g,14.7mmol)加入在2.5mL D2O中，氮气保护下40℃搅拌16小时。向反应液中加入60mL二氯甲烷，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物四氢噻吩-3-酮-d4(化合物1.2)直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.05-3.00(m,2H).
步骤B：
将上一步所得化合物1.2溶解在2.5mL CH3OD中，在冰浴和氮气保护下分批加入NaBD4(512mg,12.2mmol)。冰浴下搅拌1小时。冰浴下加入D2O(2.5mL)，室温氮气下搅拌30分钟。向反应中加入50mL二氯甲烷，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱柱层析得四氢噻吩-3-醇-d6(化合物1.3)(300mg，产率为56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.97(d,J＝10.4Hz,1H),2.90(d,J＝10.4Hz,1H).
步骤C：
将化合物1.3(300mg，2.72mmol)溶解在15mL二氯甲烷中，冰浴氮气下依次加入三乙胺(992mg，9.80mmol)和甲基磺酰氯(561mg，4.90mmol)。冰浴搅拌2小时。加入30mL二氯甲烷和10mL水，室温搅拌15分钟。分离有机相，10mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，5mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。硅胶柱层析得四氢噻吩-3-基甲基磺酸酯-d5(化合物1.4)(290mg，产率57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.05(s,3H),3.01(d,J＝10.4Hz,1H),2.94(d,J＝10.4Hz,1H).
按通用合成方法，合成化合物1(E)-1-(3-(四氢噻吩-3-基)氧基-4-甲氧基苯乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H)-酮-d5.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.16–7.10(m,2H),6.92(d,J＝14.2Hz,1H),6.67(d,J＝14.2Hz,1H),6.62(t,JH-F＝74.8Hz,1H),6.30(s,2H),3.10(d,J＝10.4Hz,1H),2.98(d,J＝10.4Hz,1H),2.28(s,6H).LC-MS m/z399.2[M+H]+.将化合物1用手性柱分离得化合物1-1和1-2。
实施例2
Figure BDA0002579326200000131
(E)-1-(3-(四氢噻吩-3-基)氧基-4-甲氧基苯乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H)-酮-d6
Figure BDA0002579326200000132
步骤A：
将1,3-丙酮二羧酸二乙酯(10g,50mmol)溶于50mL干燥甲苯中，然后加入Et3N(5g,50mmol)和无水MgCl2(2.4g,25mmol)。将反应液加热至回流搅拌直至澄清。然后将反应液浓缩并冷却至室温，加入乙醚，有固体析出。将反应液过滤，并用乙醚洗涤滤饼。将滤液浓缩得淡黄色油状液体，即化合物2.2(9.5g，产率85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.72(s,2H),4.07(q,J＝7.0Hz,8H),3.09(s,4H)，1.21(t,J＝7.0Hz,12H)。
步骤B：
将化合物2.2(2g,4.69mmol)溶于10mL干燥吡啶中，将反应液用冰浴冷却，在氮气保护下加入CD3COCl(1.67g,20.6mmol)，然后在室温下反应2天。反应结束后，在冰浴下用2N稀盐酸淬灭，用二氯甲烷萃取(10mLX3)，合并有机相，，用碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得化合物2.3(580mg，产率46％)。
按通用合成方法，合成化合物2(E)-1-(3-(四氢噻吩-3-基)氧基-4-甲氧基苯乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H)-酮-d6.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),6.87(d,J＝14.2Hz,1H),6.64(d,J＝14.2Hz,1H),6.62(t,JH-F＝74.8Hz,1H),6.27(s,2H),5.19(m,1H),3.16–3.06(m,3H),3.03–2.97(m,1H),2.53–2.46(m,1H),2.11–2.01(m,1H).LC-MS:m/z 400.2[M+H]+.将化合物2用手性柱分离得化合物2-1和2-2。
实施例3
Figure BDA0002579326200000141
(E)-1-(3-(四氢噻吩-3-基)氧基-4-甲氧基苯乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H)-酮-d2
Figure BDA0002579326200000151
步骤A：
在氮气保护下，在100mL圆底烧瓶中加入30mL干燥THF，冷却至-78℃，加入n-BuLi(6.0mL，9.0mmol)，然后加入过量的丙炔(观察到明显的体积变化)。然后加入甲酸甲酯(0.185mL，3.0mmol)，并在-78℃下搅拌1小时。将反应液升温至-40℃，并保持45分钟。反应结束后，向反应液中加入水，升至室温。反应液用乙醚萃取(30mLX3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物柱层析纯化得白色固体化合物3.3(300mg，产率92％)。1H NMR(CDCl3)δ5.07(dt,J＝7.2Hz,2.4Hz,1H),2.10(d,J＝7.2Hz,1H),1.89(d,J＝2.4Hz,6H).
步骤B：
在10mL干燥二氯甲烷中加入PCC(1.29g，5.98mmol)，然后加入10mL溶有化合物3.3(300mg，2.78mmol)的二氯甲烷溶液，在室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液经硅藻土过滤。滤液浓缩，柱层析纯化的白色固体化合物3.4(220mg，产率73％)。1H NMR(CDCl3)δ2.06(s,6H).
步骤C：
将化合物3.4(212mg，2mmol)，TfOH(316mg，2mmol)和D2O(4mL)加入到15mL封管中，然后在100℃下搅拌48小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取(10mLX3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩，残余物柱层析纯化得化合物3.5(130mg，产率50％)
按通用合成方法，合成化合物2(E)-1-(3-(四氢噻吩-3-基)氧基-4-甲氧基苯乙烯基)-2,6-二甲基吡啶-4(1H)-酮-d2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),6.87(d,J＝14.2Hz,1H),6.64(d,J＝14.2Hz,1H),6.62(t,JH-F＝74.8Hz,1H),5.19(m,1H),3.16–3.06(m,3H),3.03–2.97(m,1H),2.53–2.46(m,1H),2.26(s,6H),2.11–2.01(m,1H).LC-MS:m/z 396.1[M+H]+.将化合物3用手性柱分离得化合物3-1和3-2。
使用cAMP
Figure BDA0002579326200000161
测定法测定化合物对PDE4B1的活性的抑制：
所述化合物对人PDE4B1酶活性的抑制效果通过定量由3',5'-环单磷酸腺苷(cAMP)形成的5'-单磷酸腺苷(5'-AMP)来获得。
将测试化合物或水(对照)与人类重组PDE4B1酶(4.8U)在由1倍的Hanks平衡盐溶液(HBSS),5mM HEPES,3mM MgCl2,0.1％BSA组成的缓冲液(pH7.4)中混合，培育10分钟。在添加cAMP酶底物(最终浓度40nM)后，将混合物在室温下培育60分钟。然后添加荧光受体(用cAMP标记的Dye2)、荧光供体(用铕穴状化合物标记的抗-cAMP抗体)和非特异性磷酸二酯酶抑制剂IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤；最终浓度1mM)。60分钟后，用微孔板检测仪(microplate reader)(Rubystar,BMG)以λex＝337nm、λem＝620nm和λem＝665nm测量与剩余cAMP的量相关的荧光转移。从在665nm和620nm测量的信号形成的商来计算酶活性。结果表示为对照(无PDE4抑制剂)的酶活性的百分比抑制。省略酶用于测量基础对照。IC50值(IC50＝引起对照比活性的半数最大抑制的浓度)衍生自用八种不同浓度的剂量反应测量(n＝2；重复2次)
应用该方法检测实验例1、2和3所得的化合物，测定得化合物的活性IC50<10nM。

Claims (10)

1.一种氘代吡啶酮类化合物，其特征在于，为由如下通式I所示的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0002579326190000011
其中，RA为氮杂环上任几取代的烷基、烷氧基、卤素、芳基；
RB为芳环上任一位置取代的含氟基团；
通式I分子式上的至少一个氢原子为氘原子所取代。
2.如权利要求1所述的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征在于：
所述通式I分子式上的至少一个碳原子为手性碳。
3.如权利要求1所述的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征在于，为如下通式IA或IB所示的结构：
Figure FDA0002579326190000012
4.如权利要求1所述的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征在于，为如下通式II所示的结构：
Figure FDA0002579326190000021
其中，RA-1为烷基；
RA-2为烷基；
RB-1为含氟烷基；
通式II分子式上的至少一个氢原子为氘原子所取代。
5.如权利要求1所述的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征在于，为如下通式III所示的结构：
Figure FDA0002579326190000022
其中，R1-R19选自氘或氢；
R1-R19中至少一个为氘。
6.如权利要求1所述的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征在于，为如下通式IIIA所示的结构：
Figure FDA0002579326190000023
其中，R1-R13中至少一个为氘。
7.如权利要求1所述的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征在于，具体合成路线如下所示：
Figure FDA0002579326190000031
其中，Rx选自能与羟基发生反应，并形成醚键的基团；
Ry为羟基保护基。
8.如权利要求1-6任一所述的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征在于：
作为一种对自身免疫激活的靶点。
9.如权利要求1-6任一所述的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征在于，具有如下应用中的至少一种：
1.抑制PDE4；
2.用于制备抗炎药物。
10.如权利要求1-6任一所述的一种氘代吡啶酮类化合物，其特征在于：
制备用于治疗/缓解湿疹、银屑病及类似皮肤炎症疾病的药物。
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