CN113893384B - 一种交联壳聚糖微球及其在创面止血修复材料中的应用 - Google Patents

一种交联壳聚糖微球及其在创面止血修复材料中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种交联壳聚糖微球和制备方法，包括核层和壳层结构的微球，微球的表面包覆氯化钙，壳层为肝素钠和海藻酸钠，核层由聚谷氨酸改性壳聚糖和小檗碱在水中自组装形成，小檗碱被包裹在聚谷氨酸改性壳聚糖中，肝素钠和海藻酸钠包裹在核层外侧，肝素钠和海藻酸钠中的羧基与聚谷氨酸改性壳聚糖中的部分氨基通过静电作用结合。本发明的创面修复材料在使用时，只需要将材料按压在伤口处10～30秒，然后松开压力，材料便可以起到止血效果，随着伤口的愈合，材料逐渐降解吸收，伤口处不留疤痕。

Description

一种交联壳聚糖微球及其在创面止血修复材料中的应用
技术领域
本发明涉及生物医用高分子材料技术领域，具体说是一种交联壳聚糖微球及其在创面止血修复材料中的应用。
背景技术
在外科手术中，皮肤创面愈合一直是困扰医学界的科学难题。医生在对病人实施外科手术后，通常要将伤口缝合、包扎，定期换药，并且每天检查患者伤口的愈合情况。在检查伤口和换药过程中，难免会造成伤口的二次伤害，甚至引发细菌感染。患者如果平常不注意很容易触碰伤口，也会造成创面二次出血，给患者的身心健康造成极大的伤害，另外，老年人患者由于代谢慢，还存在伤口愈合缓慢的问题。
创面修复材料是覆盖于窗口表面，对皮肤创面愈合起到促进作用的生物医用高分子材料。现有的创面修复材料包括止血纱布、止血海绵、凝胶类产品等，可以在一定程度上起到保护伤口的作用。但是，这些材料功能较为单一，止血纱布和止血海绵具有不错的止血效果，但是促创面愈合功能较差，需要定期换药，易引发二次出血和感染，凝胶类产品虽然具有一定的创面修复作用，但是止血性能一般，不具备抗菌效果，极易感染细菌。另外，凝胶类产品中含有许多微小颗粒，容易随伤口进入血液，引发血栓。因此，开发一种兼具止血和促创面修复功能的创面修复材料，具有长效的抗菌作用，且对人体安全可靠，显得尤为重要。
小檗碱具有较好的消炎作用，肝素钠具有较好的抗凝血作用，但是现有的创面修复材料对小檗碱和肝素钠的负载率较低，无法发挥小檗碱和肝素钠在创面止血修复材料中的作用，并且现有的壳聚糖与聚谷氨酸交联复合材料由于其组成配比或者制备工艺不合理，会使得壳聚糖与聚谷氨酸交联复合材料结构太致密或者太松散，止血效果差，也限制了其使用。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种交联壳聚糖微球及其在创面止血修复材料中的应用。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
一种交联壳聚糖微球，包括核层和壳层结构的微球，微球的表面包覆氯化钙，壳层为肝素钠和海藻酸钠，核层由聚谷氨酸改性壳聚糖和小檗碱在水中自组装形成，小檗碱被包裹在聚谷氨酸改性壳聚糖中，肝素钠和海藻酸钠包裹在核层外侧，肝素钠和海藻酸钠中的羧基与聚谷氨酸改性壳聚糖中的部分氨基通过静电作用结合。
上述交联壳聚糖微球的制备方法，包括以下步骤：
①以重量份计，称取0.2～0.4份没食子酸、10份壳聚糖和1～3份γ-聚谷氨酸加入到100～200份溶剂中，在15～35℃，搅拌下加入1～3份缩合剂，搅拌反应24～72小时，得到反应液，向反应液中加入1200～2000份稀释剂，搅拌反应10～40分钟，过滤，滤饼为聚谷氨酸改性壳聚糖；
所述溶剂为二甲亚砜和/或N，N-二甲基甲酰胺；
所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐或N，N′-二异丙基碳二亚胺；
所述稀释剂为甲醇、乙醇、丙酮或乙腈；
②取步骤①所得聚谷氨酸改性壳聚糖加入到900～1000份去离子水中，超声10～20分钟，在搅拌下滴加5～20份小檗碱的甲醇溶液，滴加速度为1～5滴/10秒，滴加完毕得到混合液，搅拌5～10小时，在分子量3500的透析袋中透析，冻干，得到负载小檗碱的聚谷氨酸改性壳聚糖；
所述小檗碱的甲醇溶液的质量浓度为5～15％；
③将步骤②所得负载小檗碱的聚谷氨酸改性壳聚糖加入到1400～1500份去离子水中，搅拌分散5～15分钟，向其中滴加5～10份肝素钠水溶液，滴加速度为1～5滴/10秒，搅拌1～2小时，加入2～4份海藻酸钠继续搅拌2～4小时，向其中加入0.2～1份氯化钙，搅拌10～15小时，冻干得到交联壳聚糖微球；
所述肝素钠水溶液的质量浓度为2～6％。
优选的，所述壳聚糖的脱乙酰度大于等于85％。
优选的，所述稀释剂为丙酮。
优选的，所述小檗碱的甲醇溶液的质量浓度为10％。
优选的，所述肝素钠水溶液的质量浓度为4％。
优选的，步骤①中，加入稀释剂的过程中反应液的温度不超过35℃。
优选的，步骤②中，透析时间不超过48小时。
本发明还包括一种交联壳聚糖微球在制备兼具止血功能的创面修复材料中的应用。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明的交联壳聚糖微球，在缩合剂存在的条件下，壳聚糖上的氨基和γ-聚谷氨酸上的羧基反应形成复杂的三维网络结构，该结构具有透气透水性，在伤口上可以保证皮肤的正常呼吸；同时再改性过程中加入没食子酸改性壳聚糖中的部分氨基，没食子酸中含有芳香基团，与小檗碱具有较好的亲和性，可以提高小檗碱的负载效果，同时采用适量的没食子酸接枝壳聚糖中的一部分氨基，可以防止壳聚糖与聚谷氨酸过度交联，形成太过致密的网状结构；
本发明的交联壳聚糖微球上负载了小檗碱和肝素钠，相比直接使用小檗碱抗菌，本发明的交联壳聚糖微球可以缓慢释放小檗碱中的有效成分，起到长效抗菌的作用，同时肝素钠具有一定的抗凝血效果，在不影响材料止血性能的前提下，可以防止材料中的微小颗粒在血管中引发血栓；
本发明的交联壳聚糖微球中还添加了海藻酸钠和氯化钙，钙离子可以引发海藻酸钠交联，交联过程中与负载小檗碱和肝素钠的聚谷氨酸改性壳聚糖形成微球，使得负载的小檗碱和肝素钠具有缓释效果，另外，钙离子可以激活或协助激活各类凝血因子，包括：XI因子、VIII因子、活化的IX因子等，进一步激活X因子，起到凝血效果。
本发明的创面修复材料在使用时，只需要将材料按压在伤口处10～30秒，然后松开压力，材料便可以起到止血效果，随着伤口的愈合，材料逐渐降解吸收，伤口处不留疤痕。
附图说明
图1为本发明实施例4的交联壳聚糖微球及Celox材料对人血清的促凝结效果图；
图2为本发明实施例4的促创面愈合效果图。
具体实施方式
本发明的目的是提供一种交联壳聚糖微球及其在创面止血修复材料中的应用，通过以下技术方案实现：
以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述。
实施例1
一种交联壳聚糖微球，包括核层和壳层结构的微球，微球的表面包覆氯化钙，壳层为肝素钠和海藻酸钠，核层由聚谷氨酸改性壳聚糖和小檗碱在水中自组装形成，小檗碱被包裹在聚谷氨酸改性壳聚糖中，肝素钠和海藻酸钠包裹在核层外侧，肝素钠和海藻酸钠中的羧基与聚谷氨酸改性壳聚糖中的部分氨基通过静电作用结合。
上述交联壳聚糖微球的制备方法，包括以下步骤：
①称取0.02kg没食子酸、1kg壳聚糖和0.1kgγ-聚谷氨酸加入到10kg溶剂中，在15℃下搅拌下加入0.1kg缩合剂，搅拌反应24小时，得到反应液，向反应液中加入120kg稀释剂，搅拌反应10分钟，过滤，滤饼为聚谷氨酸改性壳聚糖；
所述溶剂为二甲亚砜；
所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；
所述稀释剂为甲醇；
②取步骤①所得聚谷氨酸改性壳聚糖加入到90kg去离子水中，超声10分钟，在搅拌下滴加0.5kg小檗碱的甲醇溶液，滴加速度为1～5滴/10秒，滴加完毕得到混合液，搅拌5小时，在分子量3500的透析袋中透析，冻干，得到负载小檗碱的聚谷氨酸改性壳聚糖；
所述小檗碱的甲醇溶液的质量浓度为5％；
③将步骤②所得负载小檗碱的聚谷氨酸改性壳聚糖加入到140kg去离子水中，搅拌分散5分钟，向其中滴加0.5kg肝素钠水溶液，滴加速度为1～5滴/10秒，搅拌1小时，加入0.2kg海藻酸钠继续搅拌2小时，向其中加入0.02kg氯化钙，搅拌10小时，冻干得到交联壳聚糖微球；
所述肝素钠水溶液的质量浓度为2％。
实施例2
一种交联壳聚糖微球，包括核层和壳层结构的微球，微球的表面包覆氯化钙，壳层为肝素钠和海藻酸钠，核层由聚谷氨酸改性壳聚糖和小檗碱在水中自组装形成，小檗碱被包裹在聚谷氨酸改性壳聚糖中，肝素钠和海藻酸钠包裹在核层外侧，肝素钠和海藻酸钠中的羧基与聚谷氨酸改性壳聚糖中的部分氨基通过静电作用结合。
上述交联壳聚糖微球的制备方法，包括以下步骤：
①称取0.04kg没食子酸、1kg壳聚糖和0.3kgγ-聚谷氨酸加入到20kg溶剂中，在35℃，搅拌下加入0.3kg缩合剂，搅拌反应72小时，得到反应液，向反应液中加入200kg稀释剂，搅拌反应40分钟，过滤，滤饼为聚谷氨酸改性壳聚糖；
所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；
所述缩合剂为N，N′-二异丙基碳二亚胺；
所述稀释剂为乙醇；
②取步骤①所得聚谷氨酸改性壳聚糖加入到100kg去离子水中，超声20分钟，在搅拌下滴加2kg小檗碱的甲醇溶液，滴加速度为1～5滴/10秒，滴加完毕得到混合液，搅拌10小时，在分子量3500的透析袋中透析，冻干，得到负载小檗碱的聚谷氨酸改性壳聚糖；
所述小檗碱的甲醇溶液的质量浓度为15％；
③将步骤②所得负载小檗碱的聚谷氨酸改性壳聚糖加入到150kg去离子水中，搅拌分散15分钟，向其中滴加1kg肝素钠水溶液，滴加速度为1～5滴/10秒，搅拌1～2小时，加入0.4kg海藻酸钠继续搅拌3小时，向其中加入0.1kg氯化钙，搅拌10～15小时，冻干得到交联壳聚糖微球；
所述肝素钠水溶液的质量浓度为4％。
实施例3
一种交联壳聚糖微球，包括核层和壳层结构的微球，微球的表面包覆氯化钙，壳层为肝素钠和海藻酸钠，核层由聚谷氨酸改性壳聚糖和小檗碱在水中自组装形成，小檗碱被包裹在聚谷氨酸改性壳聚糖中，肝素钠和海藻酸钠包裹在核层外侧，肝素钠和海藻酸钠中的羧基与聚谷氨酸改性壳聚糖中的部分氨基通过静电作用结合。
上述交联壳聚糖微球的制备方法，包括以下步骤：
①称取0.03kg没食子酸、1kg壳聚糖和0.2kgγ-聚谷氨酸加入到15kg溶剂中，在20℃，搅拌下加入0.2kg缩合剂，搅拌反应36小时，得到反应液，向反应液中加入150kg稀释剂，搅拌反应20分钟，过滤，滤饼为聚谷氨酸改性壳聚糖；
所述溶剂为二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺按照质量比1∶1混合得到；
所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；
所述稀释剂为丙酮；
②取步骤①所得聚谷氨酸改性壳聚糖加入到95kg去离子水中，超声14分钟，在搅拌下滴加1kg小檗碱的甲醇溶液，滴加速度为1～5滴/10秒，滴加完毕得到混合液，搅拌6小时，在分子量3500的透析袋中透析，冻干，得到负载小檗碱的聚谷氨酸改性壳聚糖；
所述小檗碱的甲醇溶液的质量浓度为8％；
③将步骤②所得负载小檗碱的聚谷氨酸改性壳聚糖加入到146kg去离子水中，搅拌分散8分钟，向其中滴加0.6kg肝素钠水溶液，滴加速度为1～5滴/10秒，搅拌1.5小时，加入0.3kg海藻酸钠继续搅拌3小时，向其中加入0.05kg氯化钙，搅拌12小时，冻干得到交联壳聚糖微球；
所述肝素钠水溶液的质量浓度为5％。
实施例4
一种交联壳聚糖微球，包括核层和壳层结构的微球，微球的表面包覆氯化钙，壳层为肝素钠和海藻酸钠，核层由聚谷氨酸改性壳聚糖和小檗碱在水中自组装形成，小檗碱被包裹在聚谷氨酸改性壳聚糖中，肝素钠和海藻酸钠包裹在核层外侧，肝素钠和海藻酸钠中的羧基与聚谷氨酸改性壳聚糖中的部分氨基通过静电作用结合。
上述交联壳聚糖微球的制备方法，包括以下步骤：
①称取0.03kg没食子酸、1kg壳聚糖和0.25kgγ-聚谷氨酸加入到18kg溶剂中，在25℃，搅拌下加入0.15kg缩合剂，搅拌反应30小时，得到反应液，向反应液中加入180kg稀释剂，搅拌反应30分钟，过滤，滤饼为聚谷氨酸改性壳聚糖；
所述溶剂为二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺按照质量比1∶2制备得到；
所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；
所述稀释剂为乙醇；
②取步骤①所得聚谷氨酸改性壳聚糖加入到95kg去离子水中，超声15分钟，在搅拌下滴加1.5kg小檗碱的甲醇溶液，滴加速度为1～5滴/10秒，滴加完毕得到混合液，搅拌8小时，在分子量3500的透析袋中透析，冻干，得到负载小檗碱的聚谷氨酸改性壳聚糖；
所述小檗碱的甲醇溶液的质量浓度为12％；
③将步骤②所得负载小檗碱的聚谷氨酸改性壳聚糖加入到148kg去离子水中，搅拌分散12分钟，向其中滴加0.8kg肝素钠水溶液，滴加速度为1～5滴/10秒，搅拌1～2小时，加入0.25kg海藻酸钠继续搅拌3小时，向其中加入0.08kg氯化钙，搅拌10～15小时，冻干得到交联壳聚糖微球；
所述肝素钠水溶液的质量浓度为2～6％。
实施例5
一种交联壳聚糖微球，包括核层和壳层结构的微球，微球的表面包覆氯化钙，壳层为肝素钠和海藻酸钠，核层由聚谷氨酸改性壳聚糖和小檗碱在水中自组装形成，小檗碱被包裹在聚谷氨酸改性壳聚糖中，肝素钠和海藻酸钠包裹在核层外侧，肝素钠和海藻酸钠中的羧基与聚谷氨酸改性壳聚糖中的部分氨基通过静电作用结合。
上述交联壳聚糖微球的制备方法，包括以下步骤：
①称取0.025kg没食子酸、1kg壳聚糖和0.2kgγ-聚谷氨酸加入到14kg溶剂中，在15～35℃，搅拌下加入0.25kg缩合剂，搅拌反应60小时，得到反应液，向反应液中加入150kg稀释剂，搅拌反应20分钟，过滤，滤饼为聚谷氨酸改性壳聚糖；
所述溶剂为二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺按照质量比3：4得到；
所述缩合剂为N，N′-二异丙基碳二亚胺；
所述稀释剂为丙酮；
②取步骤①所得聚谷氨酸改性壳聚糖加入到98kg去离子水中，超声12分钟，在搅拌下滴加1.2kg小檗碱的甲醇溶液，滴加速度为1～5滴/10秒，滴加完毕得到混合液，搅拌6小时，在分子量3500的透析袋中透析，冻干，得到负载小檗碱的聚谷氨酸改性壳聚糖；
所述小檗碱的甲醇溶液的质量浓度为8％；
③将步骤②所得负载小檗碱的聚谷氨酸改性壳聚糖加入到142kg去离子水中，搅拌分散8分钟，向其中滴加0.8kg肝素钠水溶液，滴加速度为1～5滴/10秒，搅拌1.5小时，加入0.3kg海藻酸钠继续搅拌2.5小时，向其中加入0.05kg氯化钙，搅拌12小时，冻干得到交联壳聚糖微球；
所述肝素钠水溶液的质量浓度为5％。
对实施例1～5所得交联壳聚糖微球和市售壳聚糖颗粒型Celox止血材料的pH值进行测定，称取10g样品，加入到0.5L去离子水中，超声分散，用pH计测量溶液的pH值，结果如表1所示。
表1实施例1～5所得交联壳聚糖微球的pH值检测结果
pH值
实施例1 5.90
实施例2 6.15
实施例3 6.02
实施例4 6.12
实施例5 6.10
Celox止血材料 5.13
本发明实施例1～5制备的交联壳聚糖微球的pH值在5.90～6.20之间，接近中性，对皮肤无刺激。
吸水性测试
对实施例1～5所得交联壳聚糖微球和市售壳聚糖颗粒型Celox止血材料进行吸水率测试。
分别准确称取实施例1～5所得交联壳聚糖微球和市售壳聚糖颗粒型Celox止血材料1g，放在烧杯中，向其中加入50g水，静置10分钟，取出样品，待样品中未吸附的水分充分滤干后，称重，计算材料增加的重量，以材料增加的重量除以未吸水时材料的重量×100％，为材料的吸收率，结果如表2所示。
表2实施例1～5所得交联壳聚糖微球的吸水率检测结果
吸水率(％)
实施例1 835.2
实施例2 841.2
实施例3 863.2
实施例4 881.5
实施例5 876.4
Celox止血材料 853.9
由表2的结果可知，本发明实施例1～5制备的交联壳聚糖微球具有较好的吸水效率，可吸收自身重量8倍以上的水分，并且与现有产品Celox止血材料的吸水效率相当。
凝血指数测试
交联壳聚糖微球与血液结合后，可以与血液中的血红蛋白结合，从而起到加速凝血的作用，未结合的血红蛋白遇水后溶胀破裂，使水的吸光度值增加。交联壳聚糖微球与血液中的血红蛋白的结合能力可以通过凝血指数来判定，同时设置空白组和Celox止血材料的对照试验，过程如下：
取本发明实施例1～5所得交联壳聚糖微球或Celox止血材料，每组样品取0.5g，放到培养皿中，升温至37℃，向材料上滴加100μL枸橼酸钠抗凝兔血，然后再向材料与抗凝兔血的混合物上快速加入0.2M的氯化钙水溶液(20μL)，静置5分钟，加入20mL去离子水，于37℃恒温静置5分钟，摇匀，离心后取上清液，在紫外分光光度计上于545nm处测定吸光度值。同时设置不加交联壳聚糖微球的空白试验，每组样品测试三次，求平均值。
根据结果，计算凝血指数，结果见表3，样品的凝血指数计算公式如下：
样品的凝血指数＝实验组吸光度值/空白组吸光度值×100％；
表3凝血指数结果
凝血指数(％)
实施例1 21.45
实施例2 20.24
实施例3 18.64
实施例4 18.56
实施例5 19.46
Celox止血材料 29.86
由表3的结果可以看出，本发明实施例1～5制备的交联壳聚糖微球凝血指数均小于25％，实施例3～5制备的交联壳聚糖微球凝血指数均小于20％，远远低于对照品Celox止血材料，说明本发明的交联壳聚糖微球可以和血液中的血红蛋白结合，并且效果优于现有产品Celox止血材料。
由于实施例4制备的交联壳聚糖微球的吸水效率最高，并且凝血指数最小，效果最好，为了探索各个原料在交联壳聚糖微球中的作用，采用以下对比例进行测试。
对比例1
除不加入没食子酸外，其他加入的原料和制备步骤与实施例4完全相同。
对比例2
除不加入γ-聚谷氨酸外，其他加入的原料和制备步骤与实施例4完全相同。
对比例3
除不加入小檗碱外，其他加入的原料和制备步骤与实施例4完全相同。
对比例4
除不加入肝素钠外，其他加入的原料和制备步骤与实施例4完全相同。
对比例5
除不加入海藻酸钠和氯化钙外，其他加入的原料和制备步骤与实施例4完全相同。
测试对比例1～5所得的交联壳聚糖微球的吸水率，测试方法同上文中对实施例1～5所得交联壳聚糖微球的吸水率方法，结果如表4所示。
表4对比例1～5所得的交联壳聚糖微球的吸水率结果
吸水率(％)
对比例1 858.4
对比例2 702.6
对比例3 882.4
对比例4 881.2
对比例5 864.2
实施例4 881.5
由表4中的数据可以看出，对比例2制备的交联壳聚糖的吸水率较实施例4明显降低，这是由于对比例2中没有加入γ-聚谷氨酸，材料不具备交联网状结构，降低了材料的吸水性能，观察发现对比例1～4吸水后的状态与实施例4差别不大，呈现一体的凝胶状态，对比例5吸水后成材料不致密，很松散，不能形成一体的凝胶状态，这是由于材料中没有加入海藻酸钠和氯化钙，无法将负载小檗碱的聚谷氨酸改性壳聚糖进行很好的包覆；进一步的，如果将对比例5用于伤口处理时，止血后的材料不能附着在皮肤表面，起到修复受损皮肤的作用。
对小檗碱的负载率测试。
参考文献报道的方法，测定交联壳聚糖微球对小檗碱的负载效率(高效液相色谱法测定一清胶囊中盐酸小檗碱的含量[J].温州医科大学学报，2004，34(2)：148-149；高效液相色谱法测定消渴降糖丸中盐酸小檗碱的含量，广州化工，49(9)：111-112)
标准曲线绘制：精密称取小檗碱11.73mg，用甲醇溶解，容量瓶定溶，配置成一定浓度的标准溶液，然后用甲醇逐级稀释至一定浓度，得到系列对照品溶液。取对照品溶液，测定HPLC色谱图，以样品浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准曲线，得到回归方程。
样品测定：取本发明实施例1～5和对比例1～2、对比例4～5制备的交联壳聚糖微球2mg，用2mL甲醇溶解，超声破坏微球结构，然后用微孔滤膜过滤，滤液用HPLC测定色谱图，根据峰面积和回归方程计算2mL甲醇溶液中小檗碱的含量，进一步计算本发明制备的微球中小檗碱的总质量，用小檗碱的总质量除以小檗碱的加入量，即得小檗碱的负载效率，结果见表5。
表5交联壳聚糖微球对小檗碱的负载效率
小檗碱负载率(％)
实施例1 81.75
实施例2 82.24
实施例3 84.65
实施例4 86.46
实施例5 85.22
对比例1 55.06
对比例2 37.93
对比例4 88.45
对比例5 84.86
由表5的结果可以看出，本发明实施例1～5制备的交联壳聚糖微球对小檗碱具有较高的负载效率，数值均在80％以上，说明实施例1～5制备的交联壳聚糖微球具有合适的交联结构，同时没食子酸的加入可以改善交联壳聚糖微球的性能，提高材料对小檗碱的负载效率。对比例1中由于没有加入没食子酸，结构中缺少芳香疏水结构，小檗碱的负载效率低至55.06％，对比例2不加入聚谷氨酸的情况下，微球无交联网状结构，小檗碱在材料内部容易渗出，因此负载效率较低，对比例4不加入肝素钠和对比例5不加入海藻酸钠和氯化钙对小檗碱的负载效率影响不大。
凝血指数测试
采用对比例1～5的交联壳聚糖微球，测试其凝血指数，测试方法同上文中对实施例1～5所得交联壳聚糖微球的测试凝血指数的步骤，结果如表6所示。
表6对比例1～5的交联壳聚糖微球的凝血指数结果
凝血指数(％)
对比例1 25.17
对比例2 26.44
对比例3 19.86
对比例4 15.81
对比例5 32.60
实施例4 18.56
由表6的结果可以看出，对比实施例1和2的凝血指数略有升高，说明没食子酸、聚谷氨酸与壳聚糖形成的交联网状结构具有一定的促凝血效果。对比例3中没有加入小檗碱，导致肝素钠的负载率较实施例4高，因此凝血指数略微偏低，对比实施例4不加入肝素钠的情况下，凝血指数降低至15.81％，这说明材料与血红蛋白结合能力较强，这在凝血过程中容易因凝血过强导致血栓，具有一定的危险性。对比实施例5中不加入海藻酸钠和氯化钙，其凝血指数明显增高，说明海藻酸钠和氯化钙的加入以起到出色的化学止血效果。
抗菌性能测试
交联壳聚糖微球的抑菌性能采用抑菌圈法测定，根据前面的实验结果，实施例4和5所得的交联壳聚糖微球具有较高的吸水率和较低的凝血指数，证明其潜在止血性能更好，同时用Celox止血材和对比例3所得的产品做对照试验。取实施例4和5、对比例3所得的交联壳聚糖微球1g加入25ml无菌水，超声10分钟，得到抑菌分散液。对照组，取Celox止血材1g加入25ml无菌水，超声10分钟，得到对照组抑菌分散液。将75mL温度为50～60℃的LB固体培养基接种大肠杆菌菌株，摇晃均匀，分别倒入5个培养皿中，每个培养皿约15mL。冷却至培养基凝固，每个培养基中挖3个直径为0.5cm的圆形孔，在圆形孔中加入200μL上述抑菌分散液，培养12小时，观察抑菌圈的大小。测试结果见表7。
表7抑菌性能测试结果
抑菌圈直径(mm)
实施例4 14
实施例5 13
对比例3 8
Celox止血材料 11
由表7的结果可知，本发明实施例4和5得到的交联壳聚糖微球对大肠杆菌有较好的抑菌活性，并且抑菌活性较市售产品Celox止血材料优异，而对比例3中在不加入小檗碱的情况下，其抑菌活性明显降低。
凝血效果测试
采用实施例4所得的交联壳聚糖微球10mg，加入到1mLPBS中(pH＝7.4，0.1M)，超声分散，配制成10mg/ml的样品分散液。取标准人血清(Equitech-Bio)80μL，加入280μL的PBS，再加入40μL的创面修复材料标准溶液，摇晃均匀，静置，观察血清凝结情况，同时以Celox止血材料做对比实验，结果如图1所示。
根据图1的测试结果，本发明实施例4制备的交联壳聚糖微球在2分钟内可以促进人血清凝结，而Celox止血材料对照组，人血清溶液还可以流动，6分钟后，加入实施例4制备的交联壳聚糖微球和Celox止血材料的人血清均呈粘稠状态，上述结果表明，本发明的交联壳聚糖微球促进人血清凝结所需的时间比Celox止血材料短，即止血效果优于Celox止血材料。
促创面愈合效果测试
取体重约300g的SD大鼠，禁食12小时，麻醉，剔除背部的毛，切除一部分皮肤，切除形状为圆形，直径约1cm，使用实施例4所得的交联壳聚糖微球敷在切除的皮肤上，按压30秒后松开，定期观察大鼠皮肤切除口的愈合情况，结果如图2所示。
由图2的结果可以看出，对大鼠创伤皮肤使用实施例4所得交联壳聚糖微球后，在第7天时，创口的直径明显小于空白组，在第18天时，使用实施例4所得交联壳聚糖微球的伤口基本愈合，而空白组未完全愈合。

Claims (8)

1.一种交联壳聚糖微球，其特征在于：包括核层和壳层结构的微球，微球的表面包覆氯化钙，壳层为肝素钠和海藻酸钠，核层由没食子酸、聚谷氨酸改性壳聚糖和小檗碱在水中自组装形成，小檗碱被包裹在没食子酸、聚谷氨酸改性壳聚糖中，肝素钠和海藻酸钠包裹在核层外侧，肝素钠和海藻酸钠中的羧基与没食子酸、聚谷氨酸改性壳聚糖中的部分氨基通过静电作用结合。
2.权利要求1所述的一种交联壳聚糖微球的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
①以重量份计，称取0.2～0.4份没食子酸、10份壳聚糖和1～3份γ-聚谷氨酸加入到100～200份溶剂中，在15～35℃，搅拌下加入1～3份缩合剂，搅拌反应24～72小时，得到反应液，向反应液中加入1200～2000份稀释剂，搅拌反应10～40分钟，过滤，滤饼为聚谷氨酸改性壳聚糖；
所述溶剂为二甲亚砜和/或N，N-二甲基甲酰胺；
所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐或N,N'-二异丙基碳二亚胺；
所述稀释剂为甲醇、乙醇、丙酮或乙腈；
②取步骤①所得聚谷氨酸改性壳聚糖加入到900～1000份去离子水中，超声10～20分钟，在搅拌下滴加5～20份小檗碱的甲醇溶液，滴加速度为1～5滴/10秒，滴加完毕得到混合液，搅拌5～10小时，在分子量3500的透析袋中透析，冻干，得到负载小檗碱的聚谷氨酸改性壳聚糖；
所述小檗碱的甲醇溶液的质量浓度为5～15％；
③将步骤②所得负载小檗碱的聚谷氨酸改性壳聚糖加入到1400～1500份去离子水中，搅拌分散5～15分钟，向其中滴加5～10份肝素钠水溶液，滴加速度为1～5滴/10秒，搅拌1～2小时，加入2～4份海藻酸钠继续搅拌2～4小时，向其中加入0.2～1份氯化钙，搅拌10～15小时，冻干得到交联壳聚糖微球；
所述肝素钠水溶液的质量浓度为2～6％。
3.根据权利要求1所述的一种交联壳聚糖微球，其特征在于：所述壳聚糖的脱乙酰度大于等于85％。
4.根据权利要求1所述的一种交联壳聚糖微球，其特征在于：所述小檗碱的甲醇溶液的质量浓度为10％。
5.根据权利要求1所述的一种交联壳聚糖微球，其特征在于：所述肝素钠水溶液的质量浓度为4％。
6.根据权利要求1所述的一种交联壳聚糖微球，其特征在于：步骤①中，加入稀释剂的过程中反应液的温度不超过35℃。
7.根据权利要求1所述的一种交联壳聚糖微球，其特征在于：步骤②中，透析时间不超过48小时。
8.权利要求1所述的一种交联壳聚糖微球的应用，其特征在于：在制备兼具止血功能的创面修复材料中的应用。
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