CN113893257B - 二氢查耳酮糖苷化合物的新的应用以及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及二氢查耳酮糖苷化合物的新的应用以及其制备方法。二氢查耳酮糖苷化合物在制备抗衰老的药物中的应用，所述二氢查耳酮糖苷化合物的结构式如下所示，
Figure DDA0003371352400000011
二氢查耳酮糖苷化合物可以提高肝中CAT的活力，有效减少脂质过氧化物的产生；同时能显著降低炎症因子IL‑1β、IL‑6和TNF‑α的水平；并能明显延缓器官以及皮肤细胞衰老的作用。

Description

二氢查耳酮糖苷化合物的新的应用以及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及二氢查耳酮糖苷化合物的新的应用以及其制备方法。
背景技术
衰老被定义为人体内部环境、生理功能和代谢过程中不可避免的退化过程。随着老龄化社会的到来，老化相关的疾病对当代社会构成了沉重的经济负担，从2010年到2050年，世界上超过65岁的老龄人口数量将从5.24亿增加到15亿，与此同时衰老与衰老相关疾病日益成为当今医学和社会问题的研究热点。衰老是一种伴随着机体功能逐渐衰退的正常生理过程，随着年龄的增加，衰老相关疾病的发病率增长迅速，机体免疫功能低下、皮肤松弛、记忆认知能力下降、代谢紊乱、干细胞分化能力下降等，也伴随着许多疾病，如帕金森氏症、糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、骨质疏松症、骨关节炎等。为了保护氧化应激损伤和延缓衰老进程，从天然产物中寻找得到一种安全的能有效延缓衰老的药物变得至关重要。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供二氢查耳酮糖苷化合物的新的应用以及其制备方法。本发明实施例提供的二氢查耳酮糖苷化合物可以提高肝中CAT的活力，有效减少脂质过氧化物的产生；同时能显著降低炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平；并能明显延缓器官以及皮肤细胞衰老的作用。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种二氢查耳酮糖苷化合物在制备抗衰老的药物中的应用，所述二氢查耳酮糖苷化合物的结构式如下所示，
Figure BDA0003371352380000021
在可选的实施方式中，所述药物为提高肝中CAT活力的药物；
优选的，所述药物为能减少脂质过氧化物产生的药物；
优选地，所述药物为能够降低炎症因子水平的药物；
更优选地，所述炎症因子包括IL-1β、IL-6和TNF-α中的至少一种；
优选地，所述药物为能增加表皮层厚度、改善皮肤附属器形态以及增加皮肤附属器数量的药物。
第二方面，本发明提供一种二氢查耳酮糖苷化合物在制备预防或延缓衰老的保健品中的应用，所述二氢查耳酮糖苷化合物的结构式如下所示，
Figure BDA0003371352380000022
第三方面，本发明提供一种二氢查耳酮糖苷化合物的制备方法，包括：对红香树叶进行提取和分离得到所述二氢查耳酮糖苷化合物，其中，所述二氢查耳酮糖苷化合物的结构式如下所示，
Figure BDA0003371352380000023
在可选的实施方式中，包括：将所述红香树叶与醇-水溶液进行混合提取形成醇-水提取物，而后依次对所述醇-水提取物进行中压液相色谱分离、正相硅胶柱分离和制备型高效液相分离。
在可选的实施方式中，所述醇-水提取物的制备包括：将所述红香树叶与所述醇-水溶液按照料液比为1:15-25的比例混合并超声提取至少一次形成提取液，而后进行过滤、离心和浓缩，其中，超声的时间为20-30分钟。
在可选的实施方式中，中压液相色谱分离的步骤包括：利用甲醇-水溶液进行梯度洗脱；
优选地，洗脱的步骤包括：将甲醇和水依次按照体积比为20：80、30:70、40:60、50:50以及60:40形成洗脱液进行梯度洗脱。
在可选的实施方式中，正相硅胶柱分离的步骤包括：利用甲烷氯代物和甲醇的混合溶液对中压液相色谱分离得到的第二组分进行梯度洗脱；
优选地，洗脱的步骤包括：将氯甲烷和甲醇依次按照体积比为11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1以及5:1形成洗脱液进行梯度洗脱。
在可选的实施方式中，制备方法还包括：采用TLC对正相硅胶柱分离得到的分离液进行检测，并收集含有二氢查耳酮糖苷化合物的分离液，形成二氢查耳酮糖苷化合物粗品。
在可选的实施方式中，制备型高效液相分离的步骤包括：利用乙腈-水溶液进行洗脱；
优选地，洗脱的步骤包括：利用20％的乙腈水进行等度洗脱。
本发明具有以下有益效果：本发明实施例提供的二氢查耳酮糖苷化合物可以提高肝中CAT的活力，有效减少脂质过氧化物的产生；同时能显著降低炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平；并能延缓器官以及皮肤细胞衰老的作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实验例提供的CAT的检测结果图；
图2为本发明实验例提供的MDA的检测结果图；
图3为本发明实验例提供的IL-1β的检测结果图；
图4为本发明实验例提供的IL-6的检测结果图；
图5为本发明实验例提供的TNF-α的检测结果图；
图6为本发明实验例提供的二氢查耳酮糖苷化合物对衰老小鼠肝脏的组织病理学观察的结果图，A为阴性对照组、B为模型组、C为阳性对照组、D为低剂量组、E为高剂量组；
图7为本发明实验例提供的二氢查耳酮糖苷化合物对衰老小鼠脑的组织病理学观察的结果图，A为阴性对照组、B为模型组、C为阳性对照组、D为低剂量组、E为高剂量组；
图8为本发明实验例提供的二氢查耳酮糖苷化合物对衰老小鼠皮肤组织病理学观察的结果图，A为阴性对照组、B为模型组、C为阳性对照组、D为低剂量组、E为高剂量组。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
红香树(Anneslea fragrans Wall)是一种珍贵的观赏、烹饪、家具和药用植物，广泛分布于中国的云南、贵州、广西、广东、江西、湖南和福建等省，以及亚洲的老挝、越南、缅甸、尼泊尔、泰国等国家。红香树的叶子还可以作为一种民间用药，治疗发烧、护肝健胃等；但目前国内外对红香树叶延缓衰老研究未见有专利及文献报道。
本发明实施例提供一种二氢查耳酮糖苷化合物的制备方法，该二氢查耳酮糖苷化合物从红香树叶内提取得到，具体地，包括：
将所述红香树叶与醇-水溶液(例如乙醇-水溶液、甲醇-水溶液)进行混合提取形成醇-水提取物。具体地，将所述红香树叶与所述醇-水溶液按照料液比为1:15-25(例如，1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24以及1:25等1:15-25之间的任意数值)的比例混合，而后利用超声辅助提取，提取的次数至少为一次，例如，1次、2次和3次等，且每次提取的超声的时间为20-30分钟，每次提取后进行过滤，而后将每次过滤得到的滤液混合后进行离心和浓缩，形成浸膏状的红香树叶提取物即醇-水提取物。
若不立即对上述制备得到的醇-水提取物进行分离处理，那么对其进行预冻后经冷冻浓缩干燥机进行低温冻干，得到红香树叶冻干提取物，置于样品干燥器内保存，待需要进行分离时再取出分离。
而后，称取上述醇-水提取，利用中压液相色谱分离，具体地，利用甲醇-水溶液进行梯度洗脱；将将甲醇和水依次按照体积比为20：80、30:70、40:60、50:50以及60:40形成洗脱液进行梯度洗脱，各梯度洗脱体积为柱体积的5倍，并收集第二组分
而后再利用甲烷氯代物和甲醇的混合溶液对上述第二组分进行梯度洗脱；具体地，将氯甲烷和甲醇依次按照体积比为11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1以及5:1形成洗脱液进行梯度洗脱，各梯度洗脱体积为柱体积的3倍，且每次都利用TLC对其洗脱得到的分离液进行检测，将同样结果的分离液进行混合，并收集含有二氢查耳酮糖苷化合物的分离液，形成二氢查耳酮糖苷化合物粗品。
接着，在利用制备型高效液相分离，具体地，利用乙腈-水溶液进行洗脱，例如，采用20％的乙腈水(V:V)进行等度洗脱，得到二氢查耳酮糖苷化合物，该二氢查耳酮糖苷化合物的结构式如下所示：
Figure BDA0003371352380000061
进一步地，本发明实施例还提供一种二氢查耳酮糖苷化合物在制备抗衰老的药物中的应用，该二氢查耳酮糖苷化合物的结构式如下所示：
Figure BDA0003371352380000062
该二氢查耳酮糖苷化合物通过清除机体过多的自由基，减缓氧化应激反应，保护衰老机体的脑、肝和皮肤等组织，具体地，能提高肝中CAT的活力，有效减少脂质过氧化物的产生；同时能显著降低炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平；并具有明显延缓器官以及皮肤细胞衰老的作用。
同时，该二氢查耳酮糖苷化合物也可以用于制备预防或延缓衰老的保健品。具体地，该二氢查耳酮化合物能有效降低体内氧化应激水平和炎症反应，提高抗氧化酶活性，有助于抗氧化功能预防由衰老引起的相关性疾病。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种二氢查耳酮糖苷化合物的制备方法，包括：
1)红香树叶采自中国云南省临沧市永德县，经自然晾干后打粉；
2)称取100g红香树叶样品，按料液比g:mL＝1:20的比例，用体积浓度80％的乙醇水溶液25℃下超声辅助提取30min，过滤，滤渣重复提取三次，合并滤液，在4000rpm下离心10min后取上清液，使用旋转蒸发仪进行减压蒸发浓缩，得浸膏状红香树叶提取物；
3)提取物浸膏进行预冻后经冷冻浓缩干燥机进行低温冻干，得到红香树叶乙醇提取物，置于样品干燥器内保存；
4)称取红香树叶乙醇提取物，首先使用中压液相色谱分离纯化，洗脱过程如下：依次利用MeOH：H2O(V:V)20：80、30:70、40:60、50:50以及60:40进行梯度洗脱得到五个部分(Fr.1-5)；将Fr.2浓缩后拌入硅胶，常规干燥，通过正相硅胶柱进行分离纯化，洗脱过程如下：依次利用CH3Cl:MeOH(V:V)11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1以及5:1进行梯度洗脱，利用TLC进行检测，并收集含有二氢查耳酮糖苷化合物的分离液形成二氢查耳酮糖苷化合物粗品，然后再利用制备型高效液相对二氢查耳酮糖苷化合物粗品进行分离，洗脱过程：20％的乙腈水等度洗脱20min，得到二氢查耳酮糖苷化合物。
该氢查二酮糖苷化合物的检测数据如下：
黄色粉末，分子式：C21H24O9，(+)HR-ESI-MS m/z：435.0712[M+H]。13CNMR(125MHZ,DMSO)：δC 132.5(S,C-1),113.6(d,C-2),149.4(s,C-3),146.6(s,C-4),113.2(d,C-5),121.4(d,C-6),116.5(s,C-1'),165.5(s,C-2'),99.7(d,c-3'),163.3(s,C-4'),110.3(d,C-5'),130.6(d,C-6'),105.3(d,C-1),74.0(d,C-2),76.3(d,C-3),70.5(d,C-4),77.0((d,C-5),60.5(t,C-6),204.5(S,C＝O),39.5(t,C-α)，29.4(t,C-β)。
衰老模型的建立及实验过程
以昆明种雄性小鼠(6-8周，重量33-37g)为研究对象，随机分为五组，每组10只小鼠，阴性对照组(Control)、模型组(D-Gal)、阳性对照组(VC)、低剂量组(DL)、高剂量组(DH)。除阴性对照组小鼠外，其他各组经300mg/kg D-半乳糖连续70天颈背部皮下注射给药建立小鼠衰老模型，通过灌胃二氢查耳酮糖苷化合物物来评价其对D-半乳糖诱导的衰老小鼠的预防或延缓作用；小鼠购买以后在标准环境下适应七天，小鼠按照标准饲料进行饲养。具体实验流程及分组如下：
阴性对照组(Control)：注射等体积的灭菌生理盐水(0.4ml/10g，0.9％)；
模型组(D-Gal)：连续70天给小鼠颈背部皮下注射300mg/kg D-Gal，以构建衰老小鼠模型，同时连续灌胃给予等量生理盐水(0.4ml/10g，0.9％)；
阳性对照组(VC)：以VC作为阳性对照，连续70天颈部皮下注射100mg/kg D-Gal造模，同时连续70天灌胃注射100mg/kg VC；
低剂量组(DL)：连续70天颈部皮下注射100mg/kg D-Gal造模，同时连续70天灌胃注射100mg/kg二氢查尔酮糖苷类化合物；
高剂量组(DH)：连续70天颈部皮下注射100mg/kg D-Gal造模，同时连续70天灌胃注射200mg/kg二氢查尔酮糖苷类化合物；第一次给药前所有动物禁食(不禁水)12h，在连续70天的给药完成以后，颈椎脱臼杀死小鼠；随后取肝脏、肾脏、大脑、脾脏、皮肤，用0.9％的冷生理盐水冲洗，电子天平称量取组织的质量，用于小鼠脏器指数的计算(结果均以均值±方差来表示)；剩余组织和分离的血清置于-80℃超低温冰箱中保存备用。通过观察小鼠脏器指数的变化情况，肝脏组织中的抗氧化酶体系指标测定、炎症因子产生情况以及小鼠肝脏组织病理学观察和皮肤组织病理学观察进行评价。
结果：
(1)二氢查耳酮糖苷化合物对小鼠脏器指数的影响
与阴性对照组小鼠相比，模型对照组小鼠肝脏、大脑、肾脏、脾脏、胰腺指数均有降低(如表1所示)。经过二氢查耳酮糖苷化合物防治后的小鼠脏器指数与模型组相比脏器指数有所恢复，且随着给药剂量的加大，恢复效果显著(p<0.05)。说明二氢查耳酮糖苷化合物对D-半乳糖诱导的衰老小鼠免疫系统有良好的调节作用，并能延缓器官衰老。
表1各实验组脏器指数(x±s，n＝8)
Figure BDA0003371352380000081
Figure BDA0003371352380000091
(2)二氢查耳酮糖苷化合物对小鼠肝组织中MDA、CAT、IL-1β，IL-6、TNF-α含量的影响
根据图1-图5可知，与阴性对照组相比，模型组小鼠肝脏中MDA含量显著上升(p<0.05)、CAT含量显著下降(p<0.05)；与阴性对照组相比，IL-1β，IL-6和TNF-α含量显著增高，说明D-半乳糖具有破坏抗氧化系统、增加炎症因子水平、加速衰老。
具体分析如下：
(A)过量的羟自由基是机体发生衰老的一个重要原因，CAT可以有效的分解H2O2，不形成对机体有害的羟自由基，因而成为衡量氧化程度的生化指标。如图1所示，与阴性对照组相比，模型组小鼠肝脏的CAT含量显著减少(P<0.05)，与模型组相比，阳性组、DL、DH中的CAT含量显著高于模型组，表明二氢查耳酮糖苷化合物能够有效减少D-Gal诱导衰老小鼠肝组织中脂质过氧化物产物的形成，对提高小鼠肝组织CAT活力，提高机体免疫力和延缓衰老方面具有重要作用。
(B)脂质产生的丙二醛(MDA)是羟自由基引发的脂质过氧化物的副产物，大量的MDA会损害机体细胞以及神经系统，加速个体衰老。由图2可知，与阴性对照组相比，模型组小鼠肝脏的MDA含量显著增加(P<0.05)，与模型组相比，阳性组、DL、DH中的MDA含量显著低于模型组，表明二氢查耳酮糖苷化合物能够有效减少D-Gal诱导衰老小鼠肝组织中脂质过氧化物产物的形成，减少小鼠肝组织MDA含量，提高机体免疫力和延缓衰老方面具有重要作用。
(C)如图3-5所示，与阴性对照组相比，模型组小鼠肝组织中炎症因子IL-1β，IL-6，TNF-α含量显著升高(P<0.05)，与模型组相比，阳性组、DL、DH中的炎症因子IL-1β，IL-6，TNF-α均低于模型组，表明二氢查耳酮糖苷化合物能有效降低D-Gal衰老小鼠肝组织中的炎症因子水平。
(3)二氢查耳酮糖苷化合物对衰老小鼠肝脏的组织病理学观察
如图6所示，阴性对照组的肝脏细胞形态正常，分布清晰、规则、整齐，无明显的病理变化。在模型组中，组织形态紊乱，有大量的细胞核聚集，肝实质组织出现明显水肿，而阳性组、DL组和DH组的小鼠肝脏组织病变情况得到明显恢复，无细胞核大量聚集情况，细胞排列相对规则，DH组肝脏组织结构基本正常，无明显的病理变化。
(4)二氢查耳酮糖苷化合物对衰老小鼠脑的组织病理学观察
如图7所示，模型组与阴性对照组相比，海马体DG区锥体神经元数量明显减少，排列稀疏，细胞核出现核固缩现象；阳性组小鼠出现核固缩现象的细胞数量明显减少，且神经元数量与模型组相比有所增加；DL组和DH组小鼠海马体DG区锥体神经元较模型组排列紧密，与阴性对照组相比存在较少的细胞核固缩现象。说明二氢查耳酮糖苷化合物可以明显减轻D-Gal衰老小鼠的脑组织衰老进程，改善衰老小鼠的学习记忆能力。
(5)二氢查耳酮糖苷化合物对衰老小鼠皮肤组织病理学观察
如图8所示，阴性对照组的小鼠背部皮肤表现为完整的皮肤结构，表皮较厚，最外层为退化的角质细胞，向内为透明层与颗粒层，棘层细胞排列紧密，细胞核形态正常，呈椭圆形；毛囊、皮脂腺、汗腺等形态正常且数量较多；模型组小鼠皮肤结构差异较大，表皮明显变薄，基底层、棘层、颗粒层、透明层等各层结构分界已经不是非常明显，且退化比较严重；除阴性对照组和阳性组之外的各给药组小鼠皮肤与模型组相比，均有不同程度的改善，具体表现为表皮层厚度增加，皮肤附属器形态有较好的改善，数目也增多；其中DH组比DL组小鼠皮肤形态改善的更加明显。
综上所述，二氢查耳酮糖苷化合物可以提高G-Gal衰老小鼠肝中CAT的活力，有效减少脂质过氧化物MDA的产生；同时糖苷类化合物Davidioside能显著降低炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的水平；通过观察小鼠肝组织染色和皮肤外观形态变化，结果显示高低剂量的Davidioside具有明显延缓老鼠器官以及皮肤细胞衰老的作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种二氢查耳酮糖苷化合物作为唯一活性成分在制备改善衰老后皮肤形态的药物中的应用，其特征在于，所述二氢查耳酮糖苷化合物的结构式如下所示，
Figure QLYQS_1
。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，包括：对红香树叶进行提取和分离得到所述二氢查耳酮糖苷化合物，其中，所述二氢查耳酮糖苷化合物的结构式如下所示，
Figure QLYQS_2
；
提取和分离的步骤包括：将所述红香树叶与醇-水溶液进行混合提取形成醇-水提取物，而后依次对所述醇-水提取物进行中压液相色谱分离、正相硅胶柱分离和制备型高效液相分离；
中压液相色谱分离的步骤包括：利用甲醇-水溶液进行梯度洗脱；
洗脱的步骤包括：将甲醇和水依次按照体积比为20：80、30:70、40:60、50:50以及60:40形成洗脱液进行梯度洗脱；
正相硅胶柱分离的步骤包括：利用甲烷氯代物和甲醇的混合溶液对中压液相色谱分离得到的第二组分进行梯度洗脱；
洗脱的步骤包括：将氯甲烷和甲醇依次按照体积比为11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1以及5:1形成洗脱液进行梯度洗脱。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述醇-水提取物的制备包括：将所述红香树叶与所述醇-水溶液按照料液比为1:15~25的比例混合并超声提取至少一次形成提取液，而后进行过滤、离心和浓缩，其中，超声的时间为20-30分钟。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，制备方法还包括：采用TLC对正相硅胶柱分离得到的分离液进行检测，并收集含有二氢查耳酮糖苷化合物的分离液，形成二氢查耳酮糖苷化合物粗品。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，制备型高效液相分离的步骤包括：利用乙腈-水溶液进行洗脱。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，洗脱的步骤包括：利用20%的乙腈水进行等度洗脱。
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