CN113841049A - 测定血气或代谢参数的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及测定血液样品中的血气参数和/或基础代谢组参数的方法，包括将血液样品与抗凝剂和抗血小板剂组合、和测定样品中的所述血气参数和/或参数。在一些方面中，本发明涉及测定已经经历分析前应激的样品中的所述参数。
Description
技术领域
本发明涉及血液样品诊断分析领域。
背景技术
快速获取血液测试是诊断和治疗急性病中的支柱。氧合状态和酸-碱平衡通过动脉血气(BG)分析测定并且构成重症监护(急救护理)中现代循证治疗算法的核心部分。此外，用于重症监护测试的设备允许评估例如电解质、肾功能(肌酐)、炎症(C-反应蛋白)和心脏生物标志物。
基础代谢组(综合代谢检查，BMP)用于检查人肾脏的状态及其电解质和酸/碱平衡和其血液葡萄糖水平–其全部都与人的代谢相关。其可用于监控住院患者和具有某些已知状况(condition)(比如高血压和低钾血症)的人。
进一步地，白细胞(WBC)计数是若干疾病的重要生物标志物并且差异性WBC计数可区分不同类型的血细胞，比如中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸细胞和嗜碱细胞。例如，每一种都可作为百分数而被报告。百分数的变化可表明病理状态。
进一步地，血小板(也称作凝血细胞)可作为另一种参数来计数。血小板是对于正常血液凝块而言必要的小细胞碎片。血小板计数可用于筛选或诊断可引起凝块形成问题的各种疾病和状况。它可以用作出血障碍、骨髓疾病或过度凝块障碍(仅举几例)的诊断检查的部分。该测试可用作具有潜在状况或使用已知影响血小板的药物的正在进行的治疗的人的监控工具。它还可用于监控因血小板障碍而治疗的人以确定疗法是否有效。
然而，对于上述参数的诊断测量，血液样品通常必须不同地制备。例如，对于BG和BMP参数分析，标准抗凝剂为肝素。肝素防止血液凝固，但是其不防止血小板(凝血细胞)活化和凝集，这导致血小板凝集体的形成。因此，肝素目前不用于全血细胞计数(CBC)分析，其包括WBC、血小板、3-diff或5-diff的计数、红细胞(RBC)浓度、血细胞比容、血红蛋白浓度和RBC表征参数。在肝素化的血液中，测量的血小板计数会被低估，当使用现有技术的自动化血液分析仪时尤其如此，该分析仪不能够区分单血小板和凝集的血小板凝块。相反，血小板凝聚体可能会被血液分析仪错误地分类为白血球(白细胞)并且因此获得虚高的WBC计数，潜在地导致使得结果不可用的瑕疵的诊断或标记和错误信息。
作为二钠、二钾或三钾盐的乙二胺四乙酸(EDTA)为另一种在血液学中通常使用的标准抗凝剂。普遍认可，EDTA的使用就获得全血细胞计数而言安全而又可靠。另外，EDTA盐与用于血涂片的标准染色程序是相容的，即不干扰。如果发生与EDTA相关的假性血小板减少症问题，则使用柠檬酸盐作为替代抗凝剂。然而，EDTA或柠檬酸盐不能用于BG和BMP参数分析，因为这些抗凝剂强烈地干扰电解质测量。例如，EDTA和柠檬酸盐与Ca2+形成复合物并且因此干扰Ca2+测量并且这些抗凝剂甚至可能毁坏自动化分析仪的钙传感器。
目前，血液学分析，特别是CBC，对用EDTA或柠檬酸盐抗凝的血液样品进行而非对肝素化的血液样品进行。
因此，迄今，CBC、BG和BMP参数的综合分析需要在分开的仪器上用分开的以不同方式抗凝的血液样品进行。
Schnuff-Wernet等(Br.J.Haematol.162，684，2013)描述了MgSO4可用作患有假性血小板减少症的患者的血液样品的抗凝剂，作为EDTA或柠檬酸盐的替代品。
US 2010/0280412描述了血液凝固因子Xa抑制剂和人血液的抗凝方法，其中血液钙浓度保持不变且形不成凝血酶，并且凝血细胞功能不受影响。
US 6,880,384 B2描述了用于测量血气参数、代谢参数和电解质的自动化血液分析仪，以及含有血液样品和搅拌元件的血液采样器。
WO2019096598描述了制备血液样品的体外方法，其中将血液与以下组合
a)用于测定血气和基础代谢组参数的至少一种抗凝剂；和
b)至少一种抗血小板剂。
根据所述方法制备的血液样品适合于BG和BMP参数分析以及血小板计数。因此，全部参数可使用同一血液样品和同一自动化血液分析仪测定。WO2019096598还描述了测定根据所述样品制备方法制备的血液样品中的血气和BMP参数以及血小板计数的体外方法。
发明内容
在第一方面中，本发明涉及测定血液样品中的血气参数和/或基础代谢组(BMP)参数的体外方法，包括以下步骤：
i)将血液样品与抗凝剂和抗血小板剂组合，和
ii)测定样品中的所述血气参数和/或BMP参数，
其中所述血液样品，在步骤ii)中的测定之前，已经经历分析前应激，比如通过暴露于20℃以下的温度、通过与空气接触和/或通过剪切力引起的应激。
类似地，在第二方面中，本发明涉及测定血液样品中的血气参数和/或BMP参数的体外方法，包括以下步骤：
i)将血液样品与抗凝剂和抗血小板剂组合，
ii)使所述血液样品暴露于20℃以下的温度，和
iii)测定样品中的所述血气参数和/或BMP参数。
在第三方面中，本发明涉及测定血液样品中的选自pO2和pCO2的血气参数的体外方法，包括以下步骤
i)将血液样品与抗凝剂和抗血小板剂组合，和
ii)测定样品中的所述血气参数，
其中步骤ii)在包含两个或更多个分析物传感器的传感器组件中进行，其中所述两个或更多个分析物传感器不全部位于相同平面内，并且其中所述分析物传感器之一分析所述血气参数并且其中不位于相同平面内的另外分析物传感器分析BMP参数或不同的血气参数。
具体实施方式
在第一方面中，本发明涉及测定血液样品中的血气参数和/或基础代谢组(BMP)参数的体外方法，包括以下步骤：
i)将血液样品与抗凝剂和抗血小板剂组合，和
ii)测定样品中的所述血气参数和/或BMP参数，
其中所述血液样品，在步骤ii)中的测定之前，已经经历分析前应激，比如通过暴露于20℃以下的温度、通过与空气接触和/或通过剪切力引起的应激。在本文中使用时，分析前应激表示在分析前即在步骤ii)中测定参数前样品经历的应激。
类似地，在第二方面中，本发明涉及测定血液样品中的血气参数和/或BMP参数的体外方法，包括以下步骤：
i)将血液样品与抗凝剂和抗血小板剂组合，
ii)使所述血液样品暴露于20℃以下的温度，和
iii)测定样品中的所述血气参数和/或BMP参数。
已经令人惊奇地发现，抗凝剂和抗血小板剂两者在血液样品中的存在改进了BG和BMP参数测定的准确性和稳健性(鲁棒性，Robustness)。因此，使用甚至已经经历由于例如低温、与空气接触或高剪切力引起的应激的样品也能够可靠地测定这些参数。发明人已经观察到，在这样的应激条件下，使样品中存在抗凝剂和抗血小板剂两者提供比当仅添加抗凝剂时少的因凝块而引起的测量误差。不受任何理论束缚据信，抗血小板剂的存在防止血小板的活化和因此的血小板凝集体的形成。血小板凝集体作为在测定BG和BMP参数中的误差来源先前并未知晓。总之，本发明方法允许更准确地测定已经经历应激的样品中的BG和BMP参数。另外，根据该方法的步骤i)制备的血液样品适合于BG和BMP参数分析以及血小板计数，并且因此全部参数可使用同一血液样品和同一自动化血液分析仪测定。因此，本发明方法的另一个优点是允许用一个血液样品进行“3-合-1”分析。
在第三方面中，本发明涉及测定血液样品中的选自pO2和pCO2的血气参数的体外方法，包括以下步骤
i)将血液样品与抗凝剂和抗血小板剂组合，和
ii)测定样品中的所述血气参数，
其中步骤ii)在包含两个或更多个分析物传感器的传感器组件中进行，其中所述两个或更多个分析物传感器不全部位于相同平面内，并且其中所述分析物传感器之一分析所述血气参数并且其中不位于相同平面内的另外分析物传感器分析BMP参数或不同的血气参数。多传感器组件(其中传感器例如以夹心配置或管的形式并非全部在相同平面上)允许分析体积较小的样品。再次，本发明方法的一个优点是可从一个样品测量多种参数。
分析前应激
如上所述，在本发明的方法中，在测定所述样品中的BG和/或BMP参数之前，将血液样品与抗凝剂和抗血小板剂组合。将血液样品与抗凝剂和抗血小板剂组合使得样品对于分析前应激比如通过暴露于20℃以下的温度、通过与空气接触和/或通过剪切力引起的应激是更稳健的。
例如，通过暴露于20℃以下的温度引起的应激可如果将样品在冰上储存或培育而发生。温度下降还可在分析前在样品的处理或运输期间发生。理解，暴露必须已经为足以引起血液样品自身的温度的显著下降的最短时间，使得这确实已引起应激。在一个实施方式中，血液样品已经经历由暴露于-5℃和20℃之间的温度、比如在-5℃和15℃之间的温度、例如0℃和10℃之间的温度引起的应激，比如由0℃和5℃之间的温度引起的应激。在进一步的实施方式中，血液样品已经经历由暴露于以下温度引起的应激：从-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃或19℃至-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃或20℃。在一个实施方式中，暴露时间已经为至少5秒，比如至少10秒，至少30秒，至少1分钟，至少2分钟，至少5分钟，至少10分钟或至少30分钟。
在低温下例如在10℃以下例如在冰上培育或储存血液样品的能力对于某些意图、特别是对于其中低温培育防止在分析前的操作期间样品中的进一步代谢的BMP参数的测定可为期望的。
例如，通过与空气接触引起的应激可若将样品在分析前次最优地操作、例如若将血液样品用注射器抽取并且空气进入注射器且在分析程序中的后续步骤之前没有被去除而发生。特别地，血液样品在空气的存在下的混合可增大这样的应激。因此，在一个实施方式中，通过与空气接触引起的应激是在样品混合期间与空气接触引起的应激。相应地，在一个实施方式中，本发明的方法包括测定前的混合步骤，其中样品在混合步骤期间与空气接触。
通过剪切力引起的应激可以若干种方式、例如如果样品经历在10000s-1以上的平均剪切速率一段时间、比如大于0.1秒、大于0.2秒大于0.5秒、大于1秒、大于2秒或大于5秒的时间发生。在10000s-1以上的剪切速率已被描述为“病理性的”，因为它们可导致大的滚动凝集体的形成(Nesbitt等(2009)，Nature Medicine 15：665；Ruggeri等(2006)，Blood108:1903)。平均剪切速率可例如使用模拟技术测定。例如，COMSOL Multiphysics(5.2版本。www.comsol.com。COMSOL AB，Stockholm，Sweden)是市售软件，以其解决基于物理问题的能力而闻名。在另一个实施方式中，样品已经经历在12000s-1以上、在15000s-1以上或在20000s-1以上的平均剪切速率一段时间，比如大于0.1秒、大于0.2秒、大于0,5秒、大于1秒、大于2秒或大于5秒的时间。通过剪切力引起的应激还可若将样品在分析前次最优地操作、例如若样品经历剧烈摇动或涡旋(相对于作为不引起应激的温和程序的混合而言)而发生。此外，通过剪切力引起的应激还可在程序期间在样品的自动化处理或运输期间发生。自动化样品管理系统可例如致使样品碰撞(挤出)到表面上或样品接收装置中。在本发明方法的一个实施方式中，在抽血之后的全部步骤或在该方法的步骤i)之后的全部步骤中，将血液样品在自动化系统中操作(即在没有人的手动操作的情况下进行)。
参数
如上所述，本发明涉及测定BG参数和/或BMP参数的体外方法。
在优选的实施方式中，该方法用于测定BG参数。在进一步的实施方式中，血气参数选自：pH、pCO2、pO2、氧饱和度(sO2)、总血红蛋白浓度(ctHb)、氧血红蛋白分数(FO2Hb)、碳氧血红蛋白分数(FCOHb)、高铁血红蛋白分数(FMetHb)、脱氧血红蛋白分数(FHHb)和胎儿血红蛋白分数(FHbF)。在优选的实施方式中，血气参数为pO2或pCO2。
在另一个实施方式中，该方法用于测定pH并且血液样品已经经历由暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。在另一个实施方式中，该方法用于测定pCO2并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。在另一个实施方式中，该方法用于测定pO2并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。在另一个实施方式中，该方法用于测定sO2并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。在另一个实施方式中，该方法用于测定CtHb并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。
在另一个实施方式中，该方法用于测定FO2Hb并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。在另一个实施方式中，该方法用于测定FCOHb并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。在另一个实施方式中，该方法用于测定FMetHb并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。在另一个实施方式中，该方法用于测定FHHb并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。在另一个实施方式中，该方法用于测定FHbF并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。
在另一个实施方式中，该方法用于测定BMP参数。在进一步的实施方式中，BMP参数选自：Na+、K+、Mg2+、Cl-、HCO3 -、尿素、肌酐、葡萄糖、Ca2+、乳酸根和总胆红素。
在另一个实施方式中，该方法用于测定Na+并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。在另一个实施方式中，该方法用于测定K+并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。在另一个实施方式中，该方法用于测定Mg2+并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。在另一个实施方式中，该方法用于测定Cl-并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。在另一个实施方式中，该方法用于测定HCO3 -并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。在另一个实施方式中，该方法用于测定尿素并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。在另一个实施方式中，该方法用于测定肌酐并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。在另一个实施方式中，该方法用于测定葡萄糖并且血液样品已经经历由暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。在另一个实施方式中，该方法用于测定Ca2+并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。在另一个实施方式中，该方法用于测定乳酸根并且血液样品已经经历通过暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。
在另一个实施方式中，该方法用于测定总胆红素并且血液样品已经经历由暴露于20℃以下、或19℃以下、或18℃以下、或17℃以下、或16℃以下、或15℃以下、或14℃以下、或13℃以下、或12℃以下、或11℃以下、或10℃以下、或9℃以下、或8℃以下、或7℃以下、或6℃以下、或5℃以下、或4℃以下、或3℃以下、或2℃以下、或1℃以下的温度引起的应激。
该方法可进一步包括或可不包括测定在步骤i)中获得的样品中的血小板计数和/或白细胞计数。在一个实施方式中，白细胞计数为总白细胞计数。在另一个实施方式中，白细胞计数是五种不同类型的血细胞(“5-diff”或“5-部分diff”)(也就是中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸细胞和嗜碱细胞)的计数、或者这些类型的一种、两种或更多种的计数。在一些实施方式中，中性粒细胞、嗜碱细胞和嗜酸细胞以作为粒细胞的群报告。例如，每一种可作为百分数报告。百分数的变化可表示病理性状况。
在一个实施方式中，该方法用于测定同一样品中上述参数的两种或更多种，比如同一样品中上述参数的三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、六种或更多种、八种或更多种、十种或更多种、十二种或更多种、十四种或更多种、十六种或更多种、十八种或更多种或十九种或更多种，例如在同一样品中同时测定这些参数。
在一个实施方式中，该方法用于测定同一样品中两种或更多种上述参数，其中所述两种或更多种参数包括:
pH和K+或
pO2和K+或
pCO2和K+或
pH和葡萄糖或
pO2和葡萄糖或
pCO2和葡萄糖。
传感器组件
理论上，任何合适的方法可用于测定样品中的所述血气参数和/或BMP参数的步骤。
在一个实施方式中，所述测定在使用一个或多个分析物传感器的传感器组件中进行。优选地，所述测定在包含两个或更多个分析物传感器的传感器组件中进行，由此便于两种或更多种参数的同时测定。
有利地，所述两个或更多个分析物传感器不全部位于相同平面内，并且所述分析物传感器之一分析所述血气参数或所述BMP参数，并且不位于相同平面内的另外分析物传感器分析不同的血气参数或BMP参数。多传感器组件(其中传感器例如以夹心配置或管的形式并非全部在同一平面上)允许分析体积较小的样品。在本文中使用时，术语“平面”意指平面的二维表面。在一个优选的实施方式中，所述两个或更多个分析物传感器位于两个或更多个平面上，所述两个或更多个平面相对于彼此不以180°角度定位。在另一优选的实施方式中，所述两个或更多个分析物传感器并非相对于彼此全部以180°角度定位。
在优选的实施方式中，所述测定在传感器组件中进行，该传感器组件包括：
a)具有第一和第二表面的第一电子布线衬底以及在其第一表面上形成的至少一个分析物传感器，所述至少一个分析物传感器与一个或多个电接触点连接，
b)具有第一和第二表面的第二电子布线衬底以及在其第一表面部分上形成的至少一个分析物传感器，所述至少一个分析物传感器与一个或多个电接触点连接，和
c)具有贯穿凹槽的隔板，该贯穿凹槽具有第一和第二开口，
其中第一衬底、第二衬底和隔板以层叠结构布置，其中第一衬底的第一表面封闭隔板的第一开口并且第二衬底的第一表面封闭隔板的第二开口，由此形成来自各衬底的至少一个分析物传感器面对的测量室。这样的传感器组件已经描述在WO2008/131767(Radiometer Medical ApS)中。在其进一步实施方式中，测量室的体积小于1ml，比如小于0.5ml，例如小于200微升，比如小于100微升，例如小于50微升，比如小于2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49微升。在进一步的实施方式中，测量室的体积在2和50微升之间，例如从2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49微升至3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50微升。因此，在一个实施方式中，用于测定的体积，即在测量室内包含的体积，小于1ml，比如小于0.5ml、例如小于200微升、比如小于100微升、例如小于50微升、比如在2和50微升之间、例如从2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49微升至3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50微升。由隔板中的凹槽与第一和第二衬底的第一表面提供的测量室优选地提供约25-45微升的体积，更优选地约30-40微升的体积。凭借这样的体积，对于在测量室中通过分析物传感器的测量而言需要非常少的样品。优选地，隔板的尺寸在以下范围内：长度20-60mm，宽度5-20mm，以及厚度0.2-0.6mm。隔板内的凹槽可具有在以下范围内的尺寸：长度10-50mm，宽度1-5mm，以及深度0.2-0.6mm。第一和第二衬底以及隔板的尺寸和因此的传感器组件的尺寸可随预期用途而改变。然而，在优选的实施方式中，第一衬底具有在以下范围内的尺寸：长度约20-60mm，宽度约5-20mm，以及厚度约0.3-0.8mm。第二衬底的宽度和/或长度可稍大于第一衬底的宽度和/或长度。这是由于如下事实所致：对于一些优选的实施方式，优选的是第二衬底的第一表面在传感器组件中在隔板和第一衬底的边缘上突出。第二衬底优选具有在以下范围内的尺寸：长度约20-60mm，宽度约5-40mm，以及厚度0.3-0.8mm。第二衬底的长度和宽度可提供范围为约4-20mm的超过第一衬底和隔板的边缘的延伸部。
在另一个实施方式中，所述测定在传感器阵列中进行，该传感器阵列包括：
外壳，具有基底、在基底上方间隔的顶盖、和从基底延伸至顶盖的外壁；在外壳中为接收流体样品而定尺寸的入口；在流体入口周围排列且基本上彼此隔离的多个分区，各分区具有用于接收从流体入口接收的流体样品的一部分的在流体入口处的端口；和各分区中的至少一个传感器，其中至少一个传感器当流体接触至少一个传感器时对流体响应，其中传感器阵列配置为将由多个分区的一个或多个从流体入口接收的流体样品选择性地引导至与至少一个传感器接触。这样的传感器阵列已经描述在WO 2018/112017中。在其进一步实施方式中，各分区中用于测定的体积，即在分区内包含的体积，小于1ml，比如小于0.5ml，例如小于200微升，比如小于100微升，例如小于50微升，比如在2和50微升之间，例如从2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49微升至3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50微升。
在另一个实施方式中，测定在传感器组件中进行，该传感器组件包括：第一微型传感器，其具有第一外护套、第一外护套内的第一膜芯、和被第一膜芯至少部分地包入并且与第一膜芯接触的第一传导元件，其中在第一膜芯与流体接触时第一传导元件检测第一电响应信号；以及邻近于第一微型传感器的外表面的第二微型传感器，第二微型传感器具有第二外护套、第二外护套内的第二膜芯、和被第二膜芯至少部分地包入并且与第二膜芯接触的第二传导元件，其中在第二膜芯与流体接触时第二传导元件检测第二电响应信号。这样的传感器组件已经描述在WO 2018/112012中。在其进一步实施方式中，用于测定的体积，即在测量室内包含的体积，小于1ml，比如小于0.5ml，例如小于200微升，比如小于100微升，例如小于50微升，比如在2和50微升之间，例如从2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49微升至3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50微升。
在另一个实施方式中，测定在微毛细管传感器阵列中进行，所述微毛细管传感器阵列包括：沿纵轴伸长的传感器主体，该传感器主体具有第一末端、沿纵轴与第一末端间隔的第二末端、外表面和内表面，其中内表面限定沿纵轴从第一末端向第二末端延伸的中空毛细管；通过传感器主体从外表面延伸到中空毛细管的传感元件；和与传感元件接触的传导元件，其中传导元件在流体流动通过接触传感元件的中空毛细管时检测由传感元件和流体之间的反应产生的响应信号。这样的传感器阵列已经描述在WO 2018/112008中。在其进一步实施方式中，用于测定的体积，即在测量室内包含的体积，小于1ml，比如小于0.5ml，例如小于200微升，比如小于100微升，例如小于50微升，比如在2和50微升之间，例如从2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49微升至3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50微升。
在另一个实施方式中，测定在测试装置中进行，该测试装置包括：具有第一平面表面的第一平面衬底；具有第二平面表面的第二平面衬底；第一传感区域和第二传感区域，该第一传感区域和该第二传感区域布置在第一平面表面和第二平面表面中间，第一传感区域和第二传感区域两者包含分别与第一电极和第二电极电连接的化学品和/或试剂；具有流动通道的第一平面中间隔离层，其中第一传感区域与第二传感区域通过布置在第一传感区域和第二传感区域中间的流动通道相对；以及布置在第一平面表面和第二平面表面中间的第一加热元件。这样的测试装置已经描述在WO 2017/120464中。在其进一步实施方式中，用于测定的体积，即在测量室内包含的体积，小于1ml，比如小于0.5ml，例如小于200微升，比如小于100微升，例如小于50微升，比如在2和50微升之间，例如从2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49微升至3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50微升。
在另一个实施方式中，测定在测试装置中进行，该测试装置包括：具有至少的第一传感区域的第一平面中间隔离层；具有至少的第二传感区域的第二平面中间隔离层；具有流动通道14的第三平面中间隔离层，其中第一传感区域与第二传感区域通过布置在第一传感区域和第二传感区域中间的流动通道相对；第一平面传导层，邻近于第一中间隔离层布置成与第三平面中间隔离层相对；第一平面衬底，邻近于第一平面传导层布置成与第一中间隔离层相对；第二平面衬底，邻近于第二平面中间隔离层布置成与第三平面中间隔离层相对，该第二平面衬底至少具有与第二传感区域电接触的第一传导导通孔(via)；以及第二平面传导层，邻近于第二平面衬底布置成与第二平面中间隔离层相对，该第二平面传导层与第一传导导通孔电接触，其中第一平面中间隔离层、第二平面中间隔离层、第三平面中间隔离层、第一平面传导层、第一平面衬底、第二平面衬底和第二平面传导层各自具有以厚度相隔的两个平面表面，分别的两个平面表面各自具有大约相同平面区域，其中第一传导层的平面区域大于第一平面中间隔离层、第二平面中间隔离层、第三平面中间隔离层、第二平面衬底和第二平面传导层各自的平面区域。这样的测试装置已经描述在WO 2017/019609中。在其进一步实施方式中，用于测定的体积，即在测量室内包含的体积，小于1ml，比如小于0.5ml，例如小于200微升，比如小于100微升，例如小于50微升，比如在2和50微升之间，例如从2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49微升至3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50微升。
在另一个实施方式中，测定在测试装置中进行，该测试装置包括：单衬底，该衬底具有第一表面，该第一表面具有由线分隔的第一区域和第二区域，单衬底的第一表面的第一区域与第二区域相对；布置在单衬底上的导体层，该导体层包括印刷在第一区域中的第一组电极和印刷在第二区域中的第二组电极；布置在导体层上的介电层，该介电层包含布置在第一组电极上的第一介电材料区域和布置在第二组电极上的第二介电材料区域，第一介电材料区域和第二介电材料区域各自分别包含在介电层中形成的第一组反应孔和第二组反应孔，至少一个反应孔与相应电极电偶联并且含有化学品；和邻近第一介电材料区域和第二介电材料区域的隔板层，该隔板层在第一组反应孔和第二组反应孔之间形成流动通路。这样的测试装置已经描述在WO2016/106320中。在其进一步实施方式中，用于测定的体积，即在测量室内包含的体积，小于1ml，比如小于0.5ml，例如小于200微升，比如小于100微升，例如小于50微升，比如在2和50微升之间，例如从2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49微升至3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50微升。
在另一个实施方式中，测定在测试带中进行，该测试带包括：具有第一平面表面上的共平面电极的第一平面衬底和具有第二平面表面上的共平面电极的第二平面衬底，第一平面衬底和第二平面衬底排列成使得第一平面衬底的第一表面与第二平面衬底的第二平面表面相对；布置于第一平面衬底的相对的第一表面和第二平面衬底的第二平面表面中间的中间层，第一平面衬底的第一平面表面具有与第一电触头电连接的第一传感区域，并且第二平面衬底的第二平面表面具有经由传导元件与第一电触头电连接的第二电触头，传导元件在第一平面衬底的第一表面和第二平面衬底的第二表面之间延伸而不通过第一平面衬底或第二平面衬底。这样的测试带已经描述在WO2016/011308中。在其进一步实施方式中，用于测定的体积，即在测量室内包含的体积，小于1ml，比如小于0.5ml，例如小于200微升，比如小于100微升，例如小于50微升，比如在2和50微升之间，例如从2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49微升至3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50微升。
在另一个实施方式中，测定在传感器组件中进行，该传感器组件包含：具有基底层的第一平面衬底，在基底层的第一平面表面上形成的传导层，和在传导层的第一平面表面或基底层的第一平面表面中的至少一个上形成的介电层，介电层具有位于远离传导层的第一平面表面的第一平面表面，传导层至少包含至少的第一电触头和与第一电触头电隔离的第二电触头，介电层限定通过介电层的液体流动通路，该流动通路具有两个侧壁和在两个侧壁之间延伸的底表面，两个侧壁在基底层的第一平面表面和介电层的第一平面表面之间延伸，和介电层进一步限定分别在传导层的第一电触头和第二电触头上的第一传感区域和第二传感区域，第一传感区域和第二传感区域允许流动通路中的液体分别接触第一电触头和第二电触头；以及第二平面衬底，第二衬底结合至第一衬底，第二衬底当结合至第一衬底时限定液体流动通路的上表面，液体流动通路的上表面在两个侧壁之间延伸并且位于远离流动通路的底表面处。这样的传感器组件件已经描述在WO 2016/007716中。在其进一步实施方式中，用于测定的体积，即在测量室内包含的体积，小于1ml，比如小于0.5ml，例如小于200微升，比如小于100微升，例如小于50微升，比如在2和50微升之间，例如从2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49微升至3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50微升。
在另一个实施方式中，测定在传感器组件中进行，该传感器组件包括：具有第一表面和与第一表面相对的第二表面的衬底；至少一个分析物传感器，定位于衬底的第一表面和第二表面的至少一个上；以及定位于衬底上的至少一个电触头，与至少一个分析物传感器的对应分析物传感器电连通，其中所述衬底配置为限定具有内表面和外表面的管，其中衬底的第一表面的至少一部分限定管的内表面，并且至少一个分析物传感器布置在管的内表面和外表面的至少一个上。这样的传感器组件件已经描述在WO 2013/163120中。在其进一步实施方式中，用于测定的体积，即在测量室内包含的体积，小于1ml，比如小于0.5ml，例如小于200微升，比如小于100微升，例如小于50微升，比如在2和50微升之间，例如从2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49微升至3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50微升。
在优选的实施方式中，BG和BMP参数以及血小板计数的测定用自动化血液分析仪进行。合适的血液分析仪例如描述在US 5,564,419或US6,880,384中。
样品
血液样品典型地为全血。在优选的实施方式中，血液样品的血液不是特定类型血细胞的经纯化的级分，例如不是血小板的配制品(preparation)或群体(population)，比如经清洗的血小板群体。
在一些实施方式中，该方法的全部步骤对全血进行，即步骤i)(与抗凝剂和抗血小板剂组合)对全血进行、经历分析前应激的血液样品是全血样品、并且步骤ii)(测定一种或多种参数)对全血进行。
在其他实施方式中，步骤i)对全血进行，经历分析前应激的血液样品为全血样品，并且步骤ii)对血液级分比如血清或血浆进行。
在甚至其它实施方式中，步骤i)对全血进行，然后将血液进行分级成例如血清或血浆样品，并且将经分级的样品例如血清或血浆样品在步骤ii)中的测定前经历分析前应激。
血液可以是静脉血或动脉血。优选的是血液为动脉血。然而，当本发明的方法用于制备急诊科环境中的血液样品时，使用静脉血可为优选的。在一个实施方式中，血液可为末梢血。如果血液样品是从新生儿获得的，该实施方式是特别优选的。
抗凝剂和抗血小板剂
如上所述，本发明的方法包括将血液样品与抗凝剂和抗血小板剂组合。除非另有说明，本文中使用的术语“一个”或“一种”其中的含义为“至少一个(一种)”。因此，血液样品可与多于一种抗凝剂和/或多于一种抗血小板剂组合。应理解，本发明方法中使用的抗凝剂是适合测定BG和BMP参数的抗凝剂，即适合作为血液样品中的抗凝剂使得血液样品可用于分析BG和BMP参数的物质。
在优选的实施方式中，选自间接因子Xa抑制剂或直接因子Xa抑制剂或其组合。
在优选的实施方式中，抗凝剂选自肝素盐(类)或类肝素或其组合。肝素盐的优选实施方式为肝素，比如未分级的，高分子量肝素(HMWH)，低分子量肝素(LMWH)，包括贝米肝素、舍托肝素、达肝素、依诺肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞维肝素、亭扎肝素；和寡糖，比如磺达肝素、依达肝素。类肝素的优选实施方式包括达那肝素、硫酸皮肤素和舒洛地特。
直接因子Xa抑制剂的优选实施方式包括阿哌沙班、贝曲西班、达雷沙班、依杜沙班、奥米沙班和利伐沙班。
在优选的实施方式中，适合用于BG和BMP参数分析的抗凝剂包括肝素。如上所述，肝素是用于BG和BMP参数分析的标准抗凝剂。肝素是抑制凝结(凝血)的天然存在的多糖，凝结过程导致血栓。天然肝素由不同长度或分子量的分子链组成。它还可用作抗凝剂药物(血液稀释剂)。它结合至酶抑制剂抗凝血酶III(AT)，导致通过增加其反应位点环路(loop)的柔性的引起其活化的构型变化。经活化的AT随后使凝血酶、因子Xa和其它蛋白酶失活。
在优选的实施方式中，抗凝剂是电解质平衡的肝素(也称作“平衡肝素”)。已知的是，肝素结合带正电荷的电解质并且这可干扰电解质测量。优选的是电解质平衡的肝素的配方包含肝素的锂盐、锌盐、钠盐、钾盐或铵盐。在优选的实施方式中，电解质平衡的肝素的配方包含肝素锂和肝素钠。
在另一个实施方式中，抗凝剂肝素为人肝素、猪肝素或合成肝素。在优选的实施方式中，抗凝剂为猪肝素。在其他优选的实施方式中，抗凝剂为未分级的肝素。
在优选的实施方式中，抗凝剂例如肝素的最终浓度为约10IU/mL至约200IU/mL，优选约20IU/mL至约100IU/mL。在特别优选的实施方式中，抗凝剂例如肝素的最终浓度为约60IU/mL。
在一个实施方式中，根据本发明使用的抗凝剂可以液体形式(也称作“液体肝素”)或以干燥形式例如当与血液组合时作为干燥平衡肝素。干燥形式的抗凝剂的一个实例是冻干抗凝剂，例如冻干肝素或冻干平衡肝素。
在一个实施方式中，当与血液组合时，抗凝剂呈冻干形式。
在优选的实施方式中，抗血小板剂选自糖蛋白IIb/IIIa抑制剂、ADP受体/P2Y12抑制剂、前列腺素类似物、COX抑制剂、血栓素抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、氯克罗孟、地他唑、沃拉帕沙或其组合。
糖蛋白IIb/IIIa，也称作整合素αIIbβ3，是在血小板上发现的整合素复合物。它是纤维蛋白原和血管性血友病因子的的受体并且辅助血小板活化。糖蛋白IIb/IIIa抑制剂可用于在致力于降低心脏病发作或中风的风险中防止血液凝块。糖蛋白IIb/IIIa的实例包括但不限于阿昔单抗、依替巴肽(也称为依菲巴特(integrillin))、奥波非班、洛曲非班、罗昔非班、西拉非班和替罗非斑(也称为阿格拉斯塔特(aggrastat))或其盐。优选的糖蛋白IIb/IIIa抑制剂为依替巴肽和替罗非斑或其盐。
二磷酸腺苷(ADP)受体/P2Y12抑制剂为抗血小板剂药物类别，用在治疗急性冠状动脉综合征中或作为在患有血栓栓塞、心肌梗塞或中风的风险的患者中的预防手段。作用机理在于，对抗P2Y12蛋白质并且因此防止ADP结合至P2Y12受体。这导致血小板凝集的减少，抑制血栓形成。P2Y12受体是在血液血小板上发现的表面结合蛋白质。它们属于G蛋白偶联嘌呤受体(GPCR)并且为ADP的化学受体。ADP受体/P2Y12抑制剂的实例包括但不限于噻吩并吡啶比如氯吡格雷、普拉格雷和噻氯匹定或其盐；以及核苷酸/核苷类似物/受体拮抗剂，比如坎格雷洛、艾诺格雷、替格瑞洛、苏拉明钠和2-MeSAMP。噻吩并吡啶是根据本发明的不太优选的ADP受体/P2Y12抑制剂，因为它们是表现不出体外的ADP受体/P2Y12抑制活性的前药。因此，核苷酸/核苷类似物/受体拮抗剂，比如坎格雷洛、艾诺格雷、替格瑞洛或其盐、苏拉明钠和2-MeSAMP，为根据本发明优选的ADP受体/P2Y12抑制剂。
前列腺素可引发或抑制血小板凝集并且收缩以扩张血管。前列腺素类似物是结合至前列腺素受体的一类药物。实例包括但不限于贝前列素、伊洛前列素(也称为ZK36374)、前列环素、依前列醇和曲前列素。
环氧合酶(COX)(正式称为列腺素-内过氧化物合酶(PTGS))是负责形成前列腺素类(prostanoid)的酶，前列腺素类包括血栓素和前列腺素。COX抑制剂的实例包括但不限于乙酰水杨酸、阿洛昔林、卡巴匹林钙、布洛芬、第斯格瑞(trifusal)、苯磺唑酮和硝基阿司匹林(NCX-4016)。
血栓素为称为类二十烷酸的脂质家族的成员。两种主要的血栓素为血栓素A2和血栓素B2。血栓素的区分特征是六元含醚环。血栓素以其在凝块形成中的作用而命名。血栓素-A合酶(一种在血小板中发现的酶)将花生四烯酸衍生物前列腺素H2转化为血栓素。
血栓素抑制剂包括血栓素合酶抑制剂比如双嘧达莫(dtritriipyridamole)、吡考他胺、特波格雷、达曲班、塞曲司特、SQ-29548和雷马曲班，以及血栓素受体拮抗剂比如特波格雷和特鲁特罗班。
磷酸二酯酶是使磷酸二酯键断裂的酶。由于其独特的组织分布、结构性质和功能性质，磷酸二酯酶(PDE)通常是药理抑制的目标。磷酸二酯酶抑制剂可延长或增强由cAMP或cGMP介导的生理过程的效果，这通过磷酸二酯酶抑制其降解而进行。PDE抑制剂在以下领域中被识别为新型的潜在疗法，比如肺动脉高血压、冠心病、痴呆、抑郁症、哮喘、COPD、原虫感染(包括疟疾)和精神分裂症。进一步地，环状腺苷3',5'-单磷酸盐(cAMP)和环状鸟苷3',5'-单磷酸盐(cGMP)为对基本血小板功能具有强抑制活性的两种关键的胞内第二信使。PDE通过催化cAMP和cGMP的水解来限制环状核苷酸的胞内水平，由此调节血小板功能。PDE的抑制可因此发挥强的血小板抑制效应(Gresele等，Br.J.Clin.Pharmacol.2011年10月；72(4):634-46)。PDE的实例包括但不限于西洛他唑、双嘧达莫、第斯格瑞、米力农、阿那格雷和茶碱。
已知不属于以上组之一的抗血小板药物包括但不限于氯克罗孟、地他唑、沃拉帕沙和L-精氨酸或其盐。
氯克罗孟是具有血管舒张活性的抗血小板药物，用于治疗血栓栓塞障碍。
地他唑是具有类似于保泰松的镇痛和解热活性的非甾体类抗炎剂。另外，地他唑是在西班牙和葡萄牙以商品名
出售的血小板凝集抑制剂。
沃拉帕沙，以前称为SCH 530348，是基于天然产物喜巴辛的凝血酶受体(蛋白酶活化的受体，PAR-1)拮抗剂。
已经证明，口服的L-精氨酸通过一氧化氮途径方式抑制血小板凝集(Adams等，J.Am.Coll.Cardiol.1995年10月；26(4):1054-61)。
优选的是，抗血小板剂选自糖蛋白IIb/IIIa抑制剂、ADP受体/P2Y12抑制剂、前列腺素类似物、氯克罗孟、地他唑、沃拉帕沙或其组合。
在另外优选的实施方式中，抗血小板剂选自糖蛋白IIb/IIIa抑制剂、前列腺素类似物、氯克罗孟、地他唑、沃拉帕沙或其组合。
在另外优选的实施方式中，抗血小板剂选自糖蛋白IIb/IIIa抑制剂和前列腺素类似物。
在优选的实施方式中，抗血小板剂包括前列腺素类似物。
在又一个优选的实施方式中，抗血小板剂是选自以下的糖蛋白IIb/IIIa抑制剂：阿昔单抗、依替巴肽、奥波非班、洛曲非班、罗昔非班、西拉非班和替罗非斑或其盐。在优选的实施方式中，抗血小板剂包含依替巴肽和/或替罗非斑或其盐。在优选的实施方式中，依替巴肽作为依替巴肽乙酸盐使用。还优选的是，替罗非斑作为替罗非斑盐酸盐、和更优选地替罗非斑一水合物盐酸盐使用。
在另一个优选的实施方式中，抗血小板剂是选自以下的前列腺素类似物：贝前列素、伊洛前列素、前列环素、依前列醇、曲前列素或其盐。
在特别优选的实施方式中，抗血小板剂包括依替巴肽、替罗非斑、伊洛前列素、其盐或其组合。
特别优选的是，抗血小板剂包括伊洛前列素。伊洛前列素作为抗血小板剂是特别优选的，因为它不仅适合制备用于BG、BMP和血小板计数的血液样品，而且还令人惊奇地发现其抑制血白球活化和因此在血液样品中非常低的WBC凝集。
在另一个实施方式中，抗血小板剂包括ADP受体/P2Y12抑制剂，其中ADP受体/P2Y12抑制剂为核苷酸/核苷类似物/受体拮抗剂。优选的是，ADP受体/P2Y12抑制剂选自坎格雷洛、艾诺格雷、替格瑞洛或其盐、苏拉明钠、2-MeSAMP。
在其他优选的实施方式中，本发明方法不包括将MgSO4、EDTA或柠檬酸盐与血液样品的血液组合的步骤。这些抗凝剂不适合制备用于BG和BMP参数分析的血液样品。
在本发明方法的一个实施方式中，在步骤i)之后，即在将样品与抗凝剂和抗血小板剂组合之后，样品已经经历分析前应激。
在其他优选的实施方式中，本发明的方法进一步包括混合血液样品的步骤。血液样品的混合是有利的，因为否则血液样品在分析前可凝集或沉降、或者样品可与血液样品中的空气反应。混合可例如通过搅拌而发生。混合可通过反复将血液样品翻转或通过使其水平滚动而手动进行。还可将搅拌元件包含到血液样品。样品可随后例如通过使用活动手段而被搅拌，例如如在US 6,880,384B2中描述的。血液样品的混合便于抗凝剂例如肝素的溶解，并且其防止沉降。如果抗凝剂没有适当溶解，其可能导致形成微凝块，这可使结果产生偏差和/或损害分析仪。沉降可导致样品的不均匀性和误导性分析结果。
在一个实施方式中，本发明的方法包括使用血液采样器，其包含
a)上述抗凝剂；和
b)上述抗血小板剂。
可使用血液采样器进行上述的本发明方法。用于BG和BMP参数分析的抗凝剂可以液体形式存在于血液采样器中或其可以干制剂存在。
在一个实施方式中，血液采样器包含另外元件，其包含抗凝剂和/或抗血小板剂。例如，另外元件可为“砖状物(brick)”，因其以“肝素砖状物”而闻名。本上下文中的“砖状物”意指在惰性填料材料“膨松物(puff)”中制备抗凝剂，其中在适当混合的情况下膨松物溶解并且肝素分散在整个样品中，和其中在生产期间可分配膨松物以在各采样器中递送可再现量的肝素。这样的砖状物的一个实例例如为用抗凝剂和/或抗血小板剂浸泡的纤维素块。然而，可在与血液接触时释放抗凝剂和/或抗血小板剂的其它另外元件也是可能的，例如喷涂在采样器内表面上的血液采样器壁涂覆基质。
在一个实施方式中，血液采样器包括塑料或玻璃。
在其他优选的实施方式中，血液采样器包含采样器盖。采样器盖是连接至血液采样器的开口末端、例如注射器针头或与毛细管或试管的开口末端的盖。通过使用采样器盖可避免使BG分析结果产生偏差的与环境的气体交换。合适的采样器盖例如描述在WO 2004/000412中。
在其他优选的实施方式中，血液采样器含有搅拌元件。优选的是，搅拌元件是具有圆形末端的球形元件或圆柱形元件。特别优选的是，搅拌元件具有球的形式。该球可例如由钢或塑料制成。
在另一实施方式中，搅拌元件包含具有惰性材料的涂层。惰性材料优选不干扰或基本上不干扰血液分析。例如，惰性材料可选自金、铂、钯或铑。在优选的实施方式中，惰性材料为金。
在特别优选实施方式中，搅拌元件为涂覆金的球、优选为涂覆金的钢球。
在一个实施方式中，搅拌元件是描述在US 6,880,384 B2中的搅拌元件。搅拌元件的移动也描述在US 6,880,384 B2中。因此，优选的是搅拌元件通过移动手段例如通过机械手段而移动。移动手段可以为用于移动例如倾斜或旋转的机械臂或支撑体、样品操作装置和/或采样器床，由此凭借重力使在任何采样器中保持在其中的搅拌元件移动。
定义
如本文所使用，术语“参数”意指与血液样品相关的任何一条临床信息。
如本文所使用，“血气参数”中的术语“血气”指的是血液的气态参数并且包括溶解在血液(典型地为动脉血)中的某些气体(例如氧气和二氧化碳)的量。血气参数包括pH、pCO2、pO2、氧饱和度(sO2)、总血红蛋白浓度(ctHb或tHb)、氧血红蛋白分数(FO2Hb或O2Hb)、碳氧血红蛋白分数(FCOHb或COHb)、高铁血红蛋白分数(FMetHb或MetHb)、脱氧血红蛋白分数(FHHb或RHb)和胎儿血红蛋白分数(FHbF)。“适合于血气分析的血液样品”意指血液样品可用于测量至少一种血气参数但优选适合测量所有的pH、pCO2、pO2、ctHb、FO2Hb、FCOHb、FMetHb、FHHb和FHbF的血气参数。可为优选的是，可至少测量pH、tHb、FCOHb和FMetHb。
如本文所使用，“基础代谢组参数分析”中的术语“基础代谢组”指的是生物化学血液参数，特别是电解质，即Na+、K+、Mg2+、Cl-、HCO3 -、尿素、肌酐、葡萄糖(glu)、Ca2+、乳酸根(lac)和总胆红素(tBil)的浓度。因此，“适合用于BMP参数分析的血液样品”是可用于测定上述BMP参数的至少一种但优选地全部的血液样品。可为优选的是，可至少测量Na+、K+、Mg2 +、Cl-、Ca2+、glu、lac和tBil。
如本文所使用，术语“血小板计数”或“测定血小板数量”意指测定患者血液中的血小板数量的诊断测试。血小板，也称作凝血细胞，为骨髓中产生的且参与血液凝块过程的小型盘状血细胞。每微升血液中通常存在150,000-450,000个血小板。低的血小板计数或异常形状的血小板与出血障碍相关。高血小板计数有时表示骨髓障碍。
如本文所使用，术语“抗凝剂”意指防止或降低血液凝结(即导致纤维蛋白聚合和因此的纤维蛋白凝块形成的凝结级联)的物质。因此，抗凝剂通过在初始的血小板凝集之后抑制由凝块因子引起的凝结级联来延长凝块时间。
如本文所使用，术语“适合于测定BG和BMP参数的抗凝剂”意指适合作为血液样品中的抗凝剂使得血液样品可用于分析BG和BMP参数的物质。知晓的是，一些抗凝剂例如EDTA不适合用于测定BG和BMP参数，例如因为它们与Ca2+形成复合物使得在血液样品中的钙浓度无法可靠地被测定。因此，EDTA不是适合用于测定BG和BMP参数的抗凝剂。
如本文所使用，术语“抗血小板剂”意指降低血小板凝集和/或抑制血栓形成的物质，即抑制血液凝块的初始血小板凝集的物质。因此，抗血小板剂干扰导致活化的血小板的血小板活化级联，该活化的血小板可粘附至纤维蛋白纤维、其它胞外基质组分或凝集体而变成血小板凝集体。需要强调的是，凝结级联和血小板凝集级联是两种不同的级联，尽管一些蛋白质比如凝血酶可在两种级联中均起作用。抗血小板药物能够可逆地或不可逆地抑制参与血小板活化的过程，导致血小板彼此粘附和粘附至受损血管内皮或外来材料表面(例如血液采样器材料)的倾向降低。
如本文所使用，术语“血液样品”或“血液分析样品”指的是适合用于诊断或分析意图的血液样品。因此，血液样品包含相对低体积的血液(20μL至10mL血液)，即不是例如献血需要的体积(最高达约450mL血液)。
如本文所使用，术语“血液采样器”意指用于收集血液的装置，比如注射器、毛细管、或试管，例如抽吸采样器或自动抽吸式采样器比如PICO注射器(Radiometer MedicalApS)、真空试管或指定用于血液采样的类似装置。
如本文所使用，术语“白细胞计数”意指对患者血液样品中的白血球进行计数的诊断测试。一般的平均范围为每μL血液3,500个白细胞和10,500个白细胞之间。
一般来说，本发明优选包括所公开试剂(比如抗血小板剂或抗凝剂)的所有盐，条件是这些盐不干扰或基本上不干扰血液分析。盐的实例包括无机和有机酸加成盐和碱盐。盐包括但不限于，金属盐比如铯盐，碱性盐比如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐，有机胺盐比如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N’二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，比如柠檬酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，乙酸盐，二氯乙酸盐，三氟乙酸盐，二氯乙酸盐，三氟乙酸盐，草酸盐，甲酸盐等，磺酸盐比如甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；以及氨基酸盐，比如精氨酸盐、谷氨酸盐等。酸加成盐包括但不限于，盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等。
附图说明
图1：在如下血液中量化的单血小板计数和血小板凝集体数量：通过PICO70采样器收集的只含有液体肝素(LiHep，没有涂覆金(Au)的球，温和手动混合)的血液，在SAM混合器上混合的PICO70(PicoSAM)，EDTA抗凝剂，以及液体肝素或全PicoSAM与两种浓度水平的抗血小板药物依替巴肽、替罗非斑或伊洛前列素的组合。三种抗血小板药物表现出与标准的经EDTA抗凝的血液相当的单血小板计数以及没有或很少的凝集体。
图2：在如下血液中量化的单血小板计数和血小板凝集体数量：通过PICO70采样器采集的仅含有液体肝素(LiHep，无Au球，温和手动混合)的血液，在SAM混合器上混合的PICO70(PicoSAM)，EDTA抗凝剂，以及液体肝素或全PicoSAM与两种浓度水平的抗血小板药物MgSO4的组合。
图3：在如下血液中量化的单血小板计数和血小板凝集体数量：通过PICO70采样器采集的仅含有液体肝素(LiHep，无Au球，温和手动混合)的血液，在SAM混合器上混合的PICO70(PicoSAM)，EDTA抗凝剂，以及液体肝素或全PicoSAM与两种浓度水平的抗血小板药物噻氯匹定的组合。
图4：在如下血液中量化的单血小板计数和血小板凝集体数量：通过PICO70采样器采集的仅含有液体肝素(LiHep，无Au球，温和手动混合)的血液，在SAM混合器上混合的PICO70(PicoSAM)，EDTA抗凝剂，以及液体肝素或全PicoSAM与两种浓度水平的抗血小板药物L-精氨酸组合。
图5：在如下血液中量化的单血小板计数和血小板凝集体数量：通过PICO70采样器采集的仅含有液体肝素(LiHep，无Au球，温和手动混合)的血液，在SAM混合器上混合的PICO70(PicoSAM)，EDTA抗凝剂，以及液体肝素或全PicoSAM与两种浓度水平的抗血小板药物双嘧达莫组合。
图6：用(A)肝素和(B)EDTA抗凝的血液样品的显微图像。尽管EDTA在血液样品中防止血小板活化并且保持单血小板，但肝素允许或甚至加强由激动剂或外来材料引起的血小板凝集。肝素的这种效果当向肝素添加(C)20μM依替巴肽时无法在显微图像中观察到。
图7：与染色/溶血试剂手动混合的血液样品。用使用明场模式中的40x物镜的Leica显微镜将在玻璃盖玻片上以湿法固定而制备的染色的WBC(白细胞)和血小板成像。(A)呈现与血小板相互作用的白细胞的实例。(B)白细胞凝集体的实例。
实施例
实施例1使用肝素和不同的抗血小板剂分析血小板凝集
每个实验都用来自一名志愿捐助者的血液每隔一天进行，从而测试一种抗血小板候选药物。对于每个实验，刚要在样品抽取之前准备PICO70注射器采样器(RadiometerMedical ApS)。对于“LiHep”(液体肝素)条件，从PICO70采样器中排空金球和肝素砖状物，并且添加15μl的包含肝素锂(Celsus Laboratories)和肝素钠(Celsus Laboratories)的含水液体平衡肝素(最终肝素浓度为60IU/mL血液)和15μl的被测药物的溶剂。对于“PicoSAM”条件，使用未改造的PICO70采样器(具有金球和肝素砖状物)并且添加15μl的各自的被测药物的溶剂。对于“LiHep xxx药物”条件，将PICO70采样器如对于LiHep所描述地排空并且添加15μl的液体平衡肝素(最终肝素浓度为60IU/mL血液)和15μl的溶解的被测药物。对于“PicoSAM xxx药物”条件，使用未改造的PICO70采样器(具有金球和肝素砖状物)并且添加15μl的溶解的被测药物。被测的抗血小板候选药物和对应溶剂为乙酸依替巴肽(Sigma，SML1042；溶于生理盐水中，最终浓度为5μM和20μM)，MgSO4(Sigma，M7506；溶于生理盐水中，最终浓度为3mM和12mM)，替罗非斑盐酸盐一水合物(Sigma，SML0246；以1:200DMSO溶解在生理盐水中，最终浓度为0.5μM和1μM)，伊洛前列素(Sigma，SML1651；以1:1000或1:10000的乙醇溶解在生理盐水中，最终浓度为10nM和100nM(后续也有1μM))，盐酸噻氯匹定(溶解于生理盐水中，最终浓度为60μM和600μM)，L-精氨酸(Sigma，A5006；溶于生理盐水中，最终浓度为600μM和6mM)，和双嘧达莫(Sigma，D9766；以1:10或1:100的DMSO溶解在生理盐水中，最终浓度为10μM和100μM)。将EDTA管(喷涂有K2EDTA的BD真空采血管，10ml)和所有条件的PICO70注射器采样器的复制样品通过如下填充：经由使用密封的VTC(通气针头盖)的蝴蝶针抽取静脉血以将1.5mL静脉全血填充以其它方式(otherwise)抽吸的PICO70采样器。在抽取后立即将采样器翻转8次以确保适当的样品抗凝。在抽取样品后，将血液样品(不具有金球的采样器)轻轻地用手或在SAM混合器(Radiometer Medical ApS)上混合15分钟。立即将混合的样品用10％福尔马林溶液(血液在福尔马林中1:1稀释)固定至少10分钟并且进一步在血小板稀释溶液中以1:10稀释以使红血胞(RBC)溶血，从而使用血细胞计数器来手动评估血小板计数。单血小板(未凝集的)的手动血小板计数、血小板凝集体数量以及如有可能的血小板凝集体的尺寸(凝集体中的血小板数量)对各样品通过在使用具有10x和20x相衬空气物镜的Leica 750显微镜的血细胞计数器中对血小板计数而量化。单血小板计数对于用液体肝素和或溶解的药物溶液的稀释而调节以计算单血小板浓度。
与“LiHep”和“PicoSAM”参照物相比，依替巴肽、替罗非斑和伊洛前列素减少血小板凝集体的形成(见图1)。
MgSO4也减少血小板凝集体的形成(见图2)。
噻氯匹定LiHep表现与EDTA参照物相比类似的单血小板计数和与LiHep和PicoSAM对照物相比略少的凝集体数量(见图3)。L-精氨酸表现与EDTA对照物相比减少的血小板数量和更高的血小板凝集体数量，但仍比LiHep和PicoSAM对照物略高的血小板计数(见图4)。
与LiHep和PicoSAM对照物相比，双嘧达莫、磷酸二酯酶抑制剂和血栓素抑制剂表现出略高的血小板数量(见图5)。
实施例2用肝素化的血液和经EDTA处理的血液进行的血小板凝集研究
使用如前面在实施例1中所描述地抽取、混合且用10％福尔马林溶液固定的静脉血样品来制备在载玻片上的湿封片(固定物，mount)并且用载玻片覆盖。随后将固定血细胞的湿封片样品通过使用40x相衬空气物镜的Leica 750显微镜成像。相对于EDTA抗凝的血液和用例如依替巴肽肝素化的血液中非凝集的单血小板，在肝素化的血液中在大量RBC间观察到凝集的血小板。
结果示于图6中。肝素化的血液显示血小板凝集体，其在用EDTA制备的血液样品中或用肝素和抗血小板药物(比如依替巴肽)制备的血液样品中无法看到。
实施例3染色的血液样品的湿封片图像
将静脉血样品如前面在实施例1中所描述地抽取和混合，并且用于准备染色的湿封片图像。将血液样品与染色和溶血用试剂(分别为亚甲蓝和脱氧胆酸)混合且在水浴中在47℃培育30秒。随后，将经染色和溶血的血液样品在载玻片上制备成湿封片样品并且用载玻片覆盖。随后，通过使用40x空气物镜的Leica 750显微镜以明场模式获取经染色的样品的图像。使用图像处理软件(FIJI，ImageJ)从图像中选择代表性染色WBC的目标区域(ROI)。
PicoSAM样品(不含抗血小板药物的肝素化的血液)显示出许多凝集的血小板(小的圆形细胞)。
具有1μM替罗非斑或20μM依替巴肽的PicoSAM样品不仅显现单血小板而且显现血小板卫星现象(satellinism)，即血小板结合至WBC。例如，这示于图7A中。进一步地，还如图7B所示，观察到WBC凝集体。
具有100nM伊洛前列素的PicoSAM样品(或具有平衡LiHep和100nM伊洛前列素的样品)显现单血小板，而没有显现血小板卫星现象或WBC凝集体。使用EDTA抗凝的血液获得相同结果。
实施例4伊洛前列素肝素样品的与EDTA参照样品相比的单血小板浓度
手动血小板计数
如实施例1中描述地准备样品。
ABX血小板计数
将如上所述地抽取和混合15分钟后的血液样品用自动化血液学分析仪(Horiba，ABX Pentra 60C+)(ABX)评估，以获得具有5-diff的全血细胞计数(CBC)，包括WBC浓度、血小板浓度，平均血小板体积(MPV)，中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸细胞和嗜碱细胞的分数的浓度和分数，RBC浓度、血细胞比容、血红蛋白浓度、RBC表征参数(MCV，MCH，MCHC，RDW)。从数个捐献者准备样品。使用测量的血小板浓度与手动评估的伊洛前列素肝素样品(在PICO70采样器中)和EDTA抗凝的样品的血小板浓度进行比较。对于对照物，不具有血小板凝集体的EDTA样品用作用于所测量的自动化ABX血小板浓度的参照测量物。
对于一名捐献者，，PicoSAM的100nM伊洛前列素样品与作为参照物的EDTA样品相比的血小板计数的平均性能为就手动计数而言97％。
对于八名捐献者，PicoSAM的1μM伊洛前列素样品与作为参照物的EDTA样品相比的血小板计数的平均性能为就手动计数而言93％。
相比之下，各PicoSAM样品，即不具有伊洛前列素但具有肝素，与EDTA参照物相比表现小于40％的性能。
对于七名捐献者，PicoSAM的1μM伊洛前列素样品与作为参照物的EDTA样品相比的血小板计数的平均性能为就ABX血小板计数而言97％。
表1显示捐献者样品的血小板计数的结果，其中实施两种类型的血小板计数(手动的和ABX的血小板计数)。
表1.血小板计数比较
实施例5抗血小板药物对ABL90参数的干扰测试
各实验用来自一名志愿捐献者的血液每隔一天进行。对于各实验，准备三个PICO70注射器采样器(Radiometer Medical ApS)(未改造的，含有金球和肝素砖状物)。一个PICO70在未改造的情况下使用(对照)，向一个PICO70填充15μl溶解的抗血小板药物以血液样品中达到指定的最终浓度。向第三个PICO70采样器填充15μl溶剂(特定溶剂，用于溶解被测试的抗血小板药物：参照样品)。将静脉血样品经由蝴蝶针和密封的通气针头盖(VTC)抽取到PICO70注射器采样器中以将自动抽吸式PICO70采样器用1.5ml全血填充。在抽取之后立即将采样器翻转八次以确保适当的样品肝素化。将血液样品在SAM混合器(RadiometerMedical ApS)上混合，为确保均匀的和可再现的混合在抽取血液之后将涂覆金的钢球以15分钟移动通过血液样品，并且在ABL90血气分析仪(Radiometer Medical ApS)上分析。样品以交替次序(对照，参照样品，药物样品)测量五次，每次(5次重复测量)均轻轻地手动翻转样品以保持血液样品在整个测量中均匀地混合。全部计算值记载于表3中。之后，将血液样品离心以分离血浆级分。所有样品的血浆以交替次序在ABL90仪器上重复测量三次以评估血浆中的游离血红蛋白浓度，其表征全血样品中可能的有问题的红细胞(RBC)溶血。溶血的样品对例如测量的K+浓度产生干扰。
测量的参数记载于表2中。
表2.用ABL90血气分析仪测量的参数
计算结果一直如何命名记载于表3中，并且所测样品的命名记载于表4中。
表3.计算值
表4.样品名称
成年人的参照范围和实施例中允许的最大干扰示于表5中。
测量的结果(作为最大干扰的分数)汇总在表6中。
表5.用于测定允许最大干扰的参照值。
表6.对于抗血小板药物参数的最大干扰分数
| 依替巴肽 | 替罗非斑 | 伊洛前列素 | MgSO<sub>4</sub> | |
| pH | 0.18 | 0.18 | 0.32 | 5.56 |
| tHb(g/dL) | 0.04 | 0.12 | 0.12 | 0.08 |
| COHb(％) | 0.02 | 0.06 | 0.08 | 0.04 |
| MetHb(％) | 0.08 | 0.04 | 0.04 | 0.04 |
| K<sup>+</sup>(mmol/L) | 0 | 0 | 0.18 | 2.0 |
| Na<sup>+</sup>(mmol/L) | 0.4 | 0 | 0.14 | 5.6 |
| Ca<sup>2+</sup>(mmol/L) | 0.2 | 0.1 | 0.1 | 2.7 |
| Cl<sup>-</sup>(mmol/L) | 0 | 0 | 0.06 | 8.6 |
| Glu(mmol/L) | 0 | 0.8 | 0.86 | 0.2 |
| Lac(mmol/L) | 0.6 | 0 | 0.62 | 4.6 |
| tBil(μmol/L) | 0.013 | 0.000 | 0.013 | 0.140 |
依替巴肽、替罗非斑和伊洛前列素对评估的ABL参数没有表现出干扰，而MgSO4对多种参数(pH、N+、K+、Ca2+、Cl-、和Lac)表现出干扰(最大干扰分数差值>2)。
因此，将依替巴肽、替罗非斑和伊洛前列素以所测试浓度添加至用于测量血气和基础代谢组参数的肝素化的血液应当是安全的。
实施例6样品对分析前应激的稳健性
进行了样品对应激条件的稳健性的测试，比较仅具有肝素(肝素锂18IU/ml)的血液样品和具有肝素(肝素锂18IU/ml)+伊洛前列素(1μM)的血液样品。
在抽血后不久，将来自真空采血管的血液抽吸到标记的SafePicoAsp注射器(1.5ml)中，置于塑料袋中，并且完全浸在冰块中30分钟。在30分钟后，将注射器移出并且通过快速的长度方向的往复运动(大约4次/秒)摇动30秒。在抽吸到分析仪上之前，将每个注射器温和地混合(通过扭转手腕而缓慢翻转，大约1次/秒)。将所得样品在九个ABL90分析仪上抽吸，每个约400次，并且记录凝块情况。全部样品从picosafe采样器抽吸。结果示于表7中。
表7.暴露于低温和摇动样品中检测的凝块。
| 抽吸总数 | 凝块(误差#1271) | 频率 | |
| 肝素 | 452 | 5 | 1.11％ |
| 肝素+伊洛前列素 | 416 | 1 | 0.24％ |
不具有伊洛前列素的样品中的凝块频率为4-5倍高。
进一步实验是使用9ml Greiner Bio-one Vaceutte真空管以较大的血液体积进行的。在抽血后不久将真空采血管置于冰上30分钟。随后，将真空采血管调和到环境温度并且温和地混合，随后以1500G离心3分钟以模拟沉降。在离心后，将血液汇集并分配到2x3个标记的20ml注射器中并且经由机器人在10个ABL90分析仪上测试。使用大型20ml样品(机器人)抽吸样品。结果示于表8中。
表8.暴露于低温和摇动的样品中检测的凝块。
| 抽吸总数 | 凝块(误差#1271) | 频率 | |
| 肝素 | 707 | 7 | 0.99％ |
| 肝素+伊洛前列素 | 659 | 0 | 0％ |
再次，不具有伊洛前列素的样品中的凝块频率更高。
Claims (17)
1.测定血液样品中的血气参数和/或基础代谢组(BMP)参数的体外方法，包括以下步骤：
i)将血液样品与抗凝剂和抗血小板剂组合，和
ii)测定样品中的所述血气参数和/或BMP参数，
其中所述血液样品，在步骤ii)中的测定之前，已经经历分析前应激，比如通过暴露于20℃以下的温度、通过与空气接触和/或通过剪切力而引起的应激。
2.根据权利要求1所述的体外方法，其中步骤ii)在包含两个或更多个分析物传感器的传感器组件中进行。
3.根据权利要求2所述的体外方法，其中所述两个或更多个分析物传感器不全部定位于相同平面内，并且其中所述分析物传感器之一分析所述血气参数或所述BMP参数，并且其中不位于相同平面内的另外分析物传感器分析不同的血气参数或BMP参数。
4.测定血液样品中的选自pO2和pCO2的血气参数的体外方法，包括以下步骤
i)将血液样品与抗凝剂和抗血小板剂组合，和
ii)测定样品中的所述血气参数，
其中步骤ii)在包含两个或更多个分析物传感器的传感器组件中进行，其中所述两个或更多个分析物传感器不全部定位于相同平面内，并且其中所述分析物传感器之一分析所述血气参数，并且其中不位于相同平面内的另外分析物传感器分析不同的血气参数或BMP参数。
5.根据权利要求4所述的体外方法，其中所述血液样品，在步骤ii)中的测定之前，已经经历分析前应激，比如通过20℃以下的温度、通过与空气接触和/或通过剪切力引起的应激。
6.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法，其中所述血液样品已经经历由暴露于-5℃和20℃之间的温度、比如-5℃和15℃之间的温度、例如0℃和10℃之间的温度引起的应激，比如由0℃和5℃之间的温度引起的应激。
7.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法，其中步骤ii)在传感器组件中进行，该传感器组件包含：
a)具有第一和第二表面的第一电子布线衬底以及在其第一表面上形成的至少一个分析物传感器，所述至少一个分析物传感器与一个或多个电接触点连接，
b)具有第一和第二表面的第二电子布线衬底以及在其第一表面部分上形成的至少一个分析物传感器，所述至少一个分析物传感器与一个或多个电接触点连接，和
c)具有贯穿凹槽的隔板，该贯穿凹槽具有第一和第二开口，
其中第一衬底、第二衬底和隔板以层叠结构排列，其中第一衬底的第一表面封闭隔板的第一开口并且第二衬底的第一表面封闭隔板的第二开口，由此形成来自各衬底的至少一个分析物传感器面对的测量室。
8.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法，其中用于步骤ii)中的测定的体积小于1ml，比如小于0.5ml、例如小于200微升、比如小于100微升、例如小于50微升、比如在2和50微升之间。
9.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法，其中抗凝剂为肝素。
10.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法，其中抗血小板剂选自：糖蛋白IIb/IIIa抑制剂、ADP受体/P2Y12抑制剂、前列腺素类似物、COX抑制剂、血栓素抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、氯克罗孟、地他唑、沃拉帕沙及其组合。
11.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法，其中抗血小板剂为伊洛前列素。
12.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法，其中步骤i)包括混合血液样品。
13.根据权利要求1至3或6至12中任一项的体外方法，其中该方法用于测定血气参数并且其中血气参数选自：pH、pCO2、pO2、氧饱和度(sO2)、总血红蛋白浓度(ctHb)、氧血红蛋白分数(FO2Hb)、碳氧血红蛋白分数(FCOHb)、高铁血红蛋白分数(FMetHb)、脱氧血红蛋白分数(FHHb)和胎儿血红蛋白分数(FHbF)。
14.根据权利要求1至3或6至12中任一项的体外方法，其中该方法用于测定BMP参数并且其中BMP参数选自：Na+、K+、Mg2+、Cl-、HCO3 -、尿素、肌酐、葡萄糖、Ca2+、乳酸根和总胆红素。
15.根据前述权利要求中任一项所述的体外方法，其中该方法进一步包括测定在步骤i)中获得的样品中的血小板计数和/或白细胞计数。
16.测定血液样品中的血气参数和/或BMP参数的体外方法，包括以下步骤：
i)将血液样品与抗凝剂和抗血小板剂组合，
ii)将所述血液样品暴露于20℃以下的温度，和
iii)测定样品中的所述血气参数和/或BMP参数。
17.根据权利要求16的体外方法，其包括如权利要求2、3或6至15中任一项所述的特征。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000146956A (ja) * | 1998-09-03 | 2000-05-26 | Sysmex Corp | 抗凝血剤及び血液検査方法 |
| US20030126914A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-07-10 | Hvidtfeldt Kristian Jacob | Blood analyzer, blood sample handler, and method for handling a blood sample |
| US20090263781A1 (en) * | 2005-01-12 | 2009-10-22 | Biovec, Llc. | Composition for Preserving Platelets and Method of Using the Same |
| CN101715556A (zh) * | 2007-04-27 | 2010-05-26 | 雷迪奥米特医学公司 | 用于体液的传感器组件 |
| CN104244902A (zh) * | 2012-02-02 | 2014-12-24 | Bd公司 | 具有血液稳定剂的样品采集装置 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3963440A (en) * | 1974-06-27 | 1976-06-15 | Instrumentation Laboratory, Inc. | Analysis system |
| US5564419A (en) | 1987-11-25 | 1996-10-15 | Radiometer A/S | Method of photometric in vitro determination of the content of oxygen in a blood sample |
| JP3002903B2 (ja) * | 1991-04-09 | 2000-01-24 | 第一化学薬品株式会社 | 血管外血液の抗凝固・抗血小板剤組成物及びこれを用いる血小板活性化の分子マーカーの測定法 |
| US5342498A (en) * | 1991-06-26 | 1994-08-30 | Graves Jeffrey A | Electronic wiring substrate |
| ES2099182T3 (es) * | 1991-06-26 | 1997-05-16 | Ppg Industries Inc | Conjunto sensor electroquimico. |
| JP2000074911A (ja) * | 1998-09-03 | 2000-03-14 | Sysmex Corp | 抗凝固剤 |
| US7896818B2 (en) | 2002-06-25 | 2011-03-01 | Radiometer Medical Aps | Sampler cap |
| DE102006048300A1 (de) | 2006-01-26 | 2007-08-02 | Hellstern, Peter, Prof. Dr.med. | Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa zur Verwendung als Antikoagulans |
| FR2945126B1 (fr) * | 2009-04-29 | 2019-11-01 | Commissariat A L'energie Atomique | Procede et appareil de comptage des thrombocytes |
| DK2844333T3 (en) | 2012-04-23 | 2018-03-26 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc | SENSOR ARRAY |
| US20170000414A1 (en) * | 2014-02-04 | 2017-01-05 | Rheovector, Llc | Use of Blood Flow Parameters to Monitor or Control the Dosing of Anti-Platelet Agents |
| JP6442858B2 (ja) * | 2014-04-17 | 2018-12-26 | ソニー株式会社 | 血液状態解析装置、血液状態解析システム、血液状態解析方法、および該方法をコンピューターに実現させるための血液状態解析プログラム |
| WO2015159583A1 (ja) * | 2014-04-17 | 2015-10-22 | ソニー株式会社 | 血液状態解析装置、血液状態解析システム、血液状態解析方法、及び該方法をコンピューターに実現させるための血液状態解析プログラム |
| IL285831B (en) | 2014-07-09 | 2022-07-01 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc | Low sample volume sensing device |
| JP6445131B2 (ja) | 2014-07-17 | 2018-12-26 | シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレーテッドＳｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ． | センサアレイ |
| WO2016106320A2 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Foldable opposing sensor array |
| EP3329265B1 (en) | 2015-07-30 | 2023-03-29 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Sensor array |
| WO2017120464A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Heating element for sensor array |
| US11260388B2 (en) | 2016-12-16 | 2022-03-01 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | System including a sensor array with selective partitioning |
| WO2018112008A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Microcapillary sensor array |
| US11067527B2 (en) | 2016-12-16 | 2021-07-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Sensor assembly having microsensors |
| JP7011725B2 (ja) * | 2017-11-15 | 2022-02-10 | ラジオメーター・メディカル・アー・ペー・エス | 血小板活性化を伴わないヘパリンベースの血液サンプラー |
| US20210088502A1 (en) * | 2017-12-20 | 2021-03-25 | Radiometer Medical Aps | In-vitro hemolysis detection and correction of at least one blood parameter in a whole blood sample |
| JP7334468B2 (ja) * | 2018-05-29 | 2023-08-29 | 東ソー株式会社 | 血液試料保存剤 |
| JP7036670B2 (ja) * | 2018-05-31 | 2022-03-15 | アークレイ株式会社 | 血液中の稀少細胞検査、該検査ための血液処理方法及び採血管 |
-
2020
- 2020-05-14 CA CA3140235A patent/CA3140235A1/en active Pending
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000146956A (ja) * | 1998-09-03 | 2000-05-26 | Sysmex Corp | 抗凝血剤及び血液検査方法 |
| US20030126914A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-07-10 | Hvidtfeldt Kristian Jacob | Blood analyzer, blood sample handler, and method for handling a blood sample |
| US20090263781A1 (en) * | 2005-01-12 | 2009-10-22 | Biovec, Llc. | Composition for Preserving Platelets and Method of Using the Same |
| CN101715556A (zh) * | 2007-04-27 | 2010-05-26 | 雷迪奥米特医学公司 | 用于体液的传感器组件 |
| CN104244902A (zh) * | 2012-02-02 | 2014-12-24 | Bd公司 | 具有血液稳定剂的样品采集装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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