KR20220007149A - 혈액 가스 또는 대사 파라미터를 결정하기 위한 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈액 샘플을 항응고제 및 항혈소판제와 조합하고, 상기 혈액 가스 파라미터 및/또는 샘플의 파라미터를 결정하는 것을 포함하는 혈액 샘플에서 혈액 가스 파라미터 및/또는 기본 대사 패널 파라미터를 결정하기 위한 방법에 관한 것이다. 일부 양태에서, 본 발명은 분석 전 스트레스에 적용된 샘플에서 상기 파라미터를 결정하는 것에 관한 것이다.
Description
기술 분야
본 발명은 진단 혈액 샘플 분석 분야에 관한 것이다.
발명의 배경
혈액 검사에 대한 신속한 접근은 급성 질병의 진단 및 치료에 있어 근간이 된다. 산소화 상태 및 산-염기 균형은 동맥혈 가스(BG) 분석에 의해 결정되며, 중환자 치료에서 현대 증거-기반 치료 알고리즘의 핵심 부분을 구성한다. 또한, 중환자 치료 시험을 위해 의도된 장치는, 예를 들어, 전해질, 신장 기능(크레아티닌), 염증(C-반응성 단백질) 및 심장 바이오마커의 평가를 가능하게 한다.
기본 대사 패널(BMP)은 사람의 신장 상태 및 이들의 전해질 및 산/염기 균형뿐만 아니라 이들의 혈당 수준을 확인하는 데 사용되며, 이들 모두는 사람의 대사와 관련이 있다. 이는 또한 입원 환자, 및 고혈압 및 저칼륨혈증과 같은 특정한 공지된 질환을 갖는 사람들을 모니터링하는 데 사용될 수 있다.
또한, 백혈구(WBC) 수는 여러 질병에 대한 중요한 바이오마커이며, 차등 WBC 수는 호중구, 림프구, 단핵구, 호산구 및 호염기구와 같은 다양한 유형의 혈액 세포를 구별할 수 있다. 각각은, 예를 들어, 백분율로 보고될 수 있다. 백분율의 변화는 병리학적 상태를 나타낼 수 있다.
또한, 혈소판(트롬보사이트로도 공지됨)은 또 다른 파라미터로서 계수될 수 있다. 혈소판은 정상적인 혈액 응고에 필수적인 작은 세포 단편이다. 혈소판 수는 응괴(clot) 형성에 문제를 일으킬 수 있는 다양한 질병 및 질환을 스크리닝하거나 진단하는 데 사용될 수 있다. 이는 몇 가지만 언급하자면 출혈 장애, 골수 질병 또는 과도한 응고 장애의 정밀 검사의 일부로 사용될 수 있다. 상기 검사는 기저 질환이 있거나 혈소판에 영향을 미치는 것으로 공지된 약물 치료를 받고 있는 사람들을 위한 모니터링 도구로 사용될 수 있다. 이는 또한 요법이 효과적인지 결정하기 위해 혈소판 장애에 대해 치료되는 사람들을 모니터링하는 데 사용될 수 있다.
그러나, 혈액 샘플은 일반적으로 상기 언급된 파라미터의 진단 측정을 위해 상이하게 준비되어야 한다. 예를 들어, BG 및 BMP 파라미터 분석의 경우, 표준 항응고제는 헤파린이다. 헤파린은 혈액 응고를 방지하지만, 혈소판(트롬보사이트) 활성화 및 응집을 방지하지 못하여 혈소판 응집체 형성을 유발한다. 따라서, 헤파린은 오늘날 WBC 수, 혈소판, 3-diff 또는 5-diff, 적혈구(RBC) 농도, 적혈구용적률, 헤모글로빈 농도 및 RBC 설명 파라미터를 포함하는 완전한 혈구 수(CBC) 분석에 사용되지 않는다. 헤파린화된 혈액에서 측정된 혈소판 수는, 특히 응집된 혈소판 응괴로부터 단일 혈소판을 구별할 수 없는 최첨단 자동 혈액학적 분석기를 사용하는 경우에 과소평가될 것이다. 대신, 혈소판 응집체는 혈액학적 분석기에 의해 백혈구로 잘못 분류될 수 있으며, 따라서 잘못된 높은 WBC 수가 획득되어 잠재적으로 잘못된 진단 또는 플래그 및 오류 메세지를 발생시키며, 이는 결과를 사용할 수 없게 만든다.
디-소듐, 디-포타슘 또는 트리-포타슘 염으로서의 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)은 혈액학에서 일반적으로 사용되는 또 다른 표준 항응고제이다. EDTA의 사용은 일반적으로 완전한 혈구 수를 획득하기 위해 안전하고 신뢰할 수 있는 것으로 인정된다. 또한, EDTA 염은 혈액 도말표본을 위한 표준 염색 프로토콜과 양립하며, 즉, 간섭하지 않는다. EDTA-의존성 가성혈소판감소증에 문제가 발생하면, 시트레이트가 대안적 항응고제로 사용된다. 그러나, EDTA 또는 시트레이트는 이들 항응고제가 전해질 측정을 강하게 방해하므로 BG 및 BMP 파라미터 분석에 사용될 수 없다. 예를 들어, EDTA 및 시트레이트는 Ca2+와 복합체를 형성하여 Ca2+ 측정을 방해하며, 이들 항응고제는 자동 분석기의 칼슘-센서를 파괴할 수도 있다.
현재, 혈액학적 분석, 특히 CBC는 헤파린화된 혈액 샘플이 아닌 EDTA 또는 시트레이트 항응고된 혈액 샘플에 대해 수행된다.
결과적으로, 지금까지 CBC, BG 및 BMP 파라미터의 포괄적인 분석은 별도의 기기에서 서로 다른 항응고된 혈액 샘플을 사용하여 수행되어야 한다.
문헌[Schnuff-Wernet et al. (Br. J. Haematol. 162, 684, 2013)]에는 MgSO4가 EDTA 또는 시트레이트에 대한 대안으로서 가성혈소판감소증을 갖는 환자의 혈액 샘플에 대한 항응고제로 사용될 수 있다고 기재되어 있다.
US 2010/0280412호에는 혈액 응고 인자 Xa 억제제 및 혈액 칼슘 농도가 동일하게 유지되고 트롬빈이 형성되지 않고 트롬보사이트 기능에 영향을 미치지 않는 인간 혈액의 항응고 방법이 개시되어 있다.
US 6,880,384 B2호에는 혈액 가스 파라미터, 대사 파라미터 및 전해질을 측정하기 위한 자동 혈액 분석기뿐만 아니라 혈액 샘플 및 교반 요소를 함유하는 혈액 샘플러가 기재되어 있다.
WO2019096598호에는 혈액 샘플을 제조하기 위한 시험관 내 방법이 기재되어 있으며, 여기서 혈액은 다음과 조합된다:
a) 혈액 가스 및 기본 대사 패널 파라미터를 결정하기 위한 적어도 하나의 항응고제; 및
b) 적어도 하나의 항혈소판제.
상기 방법에 따라 제조된 혈액 샘플은 혈소판 수뿐만 아니라 BG 및 BMP 파라미터 분석에 적합하다. 따라서, 모든 파라미터는 동일한 혈액 샘플 및 동일한 자동 혈액 분석기를 사용하여 결정될 수 있다. WO2019096598호에는 또한 상기 샘플 제조 방법에 따라 제조된 혈액 샘플에서 혈액 가스 및 BMP 파라미터 및 혈소판 수를 결정하기 위한 시험관 내 방법이 기재되어 있다.
개요
제1 양태에서, 본 발명은,
i) 혈액 샘플을 항응고제 및 항혈소판제와 조합하는 단계, 및
ii) 샘플에서 혈액 가스 파라미터 및/또는 기본 대사 패널(BMP) 파라미터를 결정하는 단계를 포함하는, 혈액 샘플에서 상기 혈액 가스 파라미터 및/또는 BMP 파라미터를 결정하기 위한 시험관 내 방법에 관한 것으로,
상기 혈액 샘플은 단계 ii)에서의 결정 전에 20℃ 미만의 온도에 대한 노출, 공기와의 접촉 및/또는 전단력에 의해 유발되는 스트레스와 같은 분석 전 스트레스에 적용되었다.
유사하게, 제2 양태에서, 본 발명은,
i) 혈액 샘플을 항응고제 및 항혈소판제와 조합하는 단계,
ii) 상기 혈액 샘플을 20℃ 미만의 온도에 노출시키는 단계, 및
iii) 샘플에서 혈액 가스 파라미터 및/또는 BMP 파라미터를 결정하는 단계를 포함하는, 혈액 샘플에서 상기 혈액 가스 파라미터 및/또는 BMP 파라미터를 결정하기 위한 시험관 내 방법에 관한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은,
i) 혈액 샘플을 항응고제 및 항혈소판제와 조합하는 단계, 및
ii) 샘플에서 pO2 및 pCO2로 구성된 군으로부터 선택되는 혈액 가스 파라미터를 결정하는 단계를 포함하는, 혈액 샘플에서 상기 혈액 가스 파라미터를 결정하기 위한 시험관 내 방법에 관한 것으로,
상기 단계 ii)는 2개 이상의 분석물 센서를 포함하는 센서 어셈블리에서 수행되며, 상기 2개 이상의 분석물 센서는 모두 동일한 평면에 위치하는 것은 아니고, 상기 분석물 센서 중 하나는 상기 혈액 가스 파라미터를 분석하고, 동일한 평면에 위치하지 않은 다른 분석물 센서는 상이한 혈액 가스 파라미터 또는 BMP 파라미터를 분석한다.
상세한 설명
제1 양태에서, 본 발명은,
i) 혈액 샘플을 항응고제 및 항혈소판제와 조합하는 단계, 및
ii) 샘플에서 혈액 가스 파라미터 및/또는 기본 대사 패널(BMP) 파라미터를 결정하는 단계를 포함하는, 혈액 샘플에서 상기 혈액 가스 파라미터 및/또는 BMP 파라미터를 결정하기 위한 시험관 내 방법에 관한 것으로,
상기 혈액 샘플은 단계 ii)에서의 결정 전에 20℃ 미만의 온도에 대한 노출, 공기와의 접촉 및/또는 전단력에 의해 유발되는 스트레스와 같은 분석 전 스트레스에 적용되었다. 본원에서 사용되는 경우 분석 전 스트레스는 분석 전, 즉, 단계 ii)에서의 파라미터의 결정 전 샘플에 적용된 스트레스를 나타낸다.
유사하게, 제2 양태에서, 본 발명은,
i) 혈액 샘플을 항응고제 및 항혈소판제와 조합하는 단계,
ii) 상기 혈액 샘플을 20℃ 미만의 온도에 노출시키는 단계, 및
iii) 샘플에서 혈액 가스 파라미터 및/또는 BMP 파라미터를 결정하는 단계를 포함하는, 혈액 샘플에서 상기 혈액 가스 파라미터 및/또는 BMP 파라미터를 결정하기 위한 시험관 내 방법에 관한 것이다.
놀랍게도, 혈액 샘플에서 항응고제 및 항혈소판제 둘 모두의 존재는 BG 및 BMP 파라미터의 결정의 정확성 및 견고성을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 예를 들어, 저온, 공기와의 접촉 또는 고 전단력으로 인해 스트레스에 적용된 샘플조차도 이들 파라미터의 결정에 신뢰할 수 있게 사용될 수 있다. 본 발명자는 상기 스트레스 조건하에서 샘플에 항응고제 및 항혈소판제 둘 모두가 존재하는 것이 단지 항응고제가 첨가된 경우보다 응괴로 인한 측정 오차가 더 적은 것을 관찰하였다. 임의의 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 항혈소판제의 존재는 혈소판의 활성화 및 이에 따른 혈소판 응집체의 형성을 방지하는 것으로 생각된다. 혈소판 응집체는 이전에 BG 및 BMP 파라미터의 결정에서 오류의 원인으로 공지되지 않았다. 결론적으로, 본 발명의 방법은 스트레스에 적용된 샘플에서 BG 및 BMP 파라미터의 보다 정확한 결정을 가능하게 한다. 또한, 상기 방법의 단계 i)에 따라 제조된 혈액 샘플은 혈소판 수뿐만 아니라 BG 및 BMP 파라미터 분석에 적합하며, 따라서 모든 파라미터는 동일한 혈액 샘플 및 동일한 자동 혈액 분석기를 사용하여 결정될 수 있다. 따라서, 하나의 혈액 샘플로 "3-in-1" 분석이 가능하다는 것이 본 발명의 방법의 추가 이점이다.
제3 양태에서, 본 발명은,
i) 혈액 샘플을 항응고제 및 항혈소판제와 조합하는 단계, 및
ii) 샘플에서 pO2 및 pCO2로 구성된 군으로부터 선택되는 혈액 가스 파라미터를 결정하는 단계를 포함하는, 혈액 샘플에서 상기 혈액 가스 파라미터를 결정하기 위한 시험관 내 방법에 관한 것으로,
상기 단계 ii)는 2개 이상의 분석물 센서를 포함하는 센서 어셈블리에서 수행되고, 상기 2개 이상의 분석물 센서는 모두 동일한 평면에 위치하는 것은 아니고, 상기 분석물 센서 중 하나는 상기 혈액 가스 파라미터를 분석하고, 동일한 평면에 위치하지 않은 다른 분석물 센서는 상이한 혈액 가스 파라미터 또는 BMP 파라미터를 분석한다. 예를 들어, 샌드위치 구성 또는 튜브에서 센서가 모두 동일 평면에 있지 않은 다중감각 어셈블리는 더 작은 부피의 샘플의 분석을 가능하게 한다. 다시, 본 발명의 방법의 한 가지 이점은 하나의 샘플로부터 다수의 파라미터가 측정될 수 있다는 것이다.
분석 전 스트레스
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 방법에서, 혈액 샘플은 상기 샘플에서 BG 및/또는 BMP 파라미터의 결정 전에 항응고제 및 항혈소판제와 조합된다. 혈액 샘플을 항응고제 및 항혈소판제와 조합하는 것은 샘플이 분석 전 스트레스, 예를 들어, 20℃ 미만의 온도에 대한 노출, 공기와의 접촉 및/또는 전단력에 의해 유발되는 스트레스에 대해 더 견고하게 만든다.
20℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스는, 예를 들어, 샘플을 얼음에 보관하거나 얼음 상에서 인큐베이션하는 경우에 발생할 수 있다. 분석 전에 샘플을 취급하거나 운반하는 동안에도 온도 강하가 발생할 수 있다. 노출은 혈액 샘플 자체의 온도를 유의하게 낮추기에 충분한 최소 시간이어야 하므로, 이것이 실제로 스트레스를 유발하는 것으로 이해된다. 일 구현예에서, 혈액 샘플은 -5℃ 내지 20℃의 온도, 예를 들어, -5℃ 내지 15℃의 온도, 예를 들어, 0℃ 내지 10℃의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스, 예를 들어, 0℃ 내지 5℃의 온도에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 추가 구현예에서, 혈액 샘플은 -5℃, -4℃, -3℃, -2℃, -1℃, 0℃, 1℃, 2℃, 3℃, 4℃, 5℃, 6℃, 7℃, 8℃, 9℃, 10℃, 11℃, 12℃, 13℃, 14℃, 15℃, 16℃, 17℃, 18℃ 또는 19℃ 내지 -4℃, -3℃, -2℃, -1℃, 0℃, 1℃, 2℃, 3℃, 4℃, 5℃, 6℃, 7℃, 8℃, 9℃, 10℃, 11℃, 12℃, 13℃, 14℃, 15℃, 16℃, 17℃, 18℃, 19℃ 또는 20℃의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 일 구현예에서, 노출 시간은 적어도 5초, 예를 들어, 적어도 10초, 적어도 30초, 적어도 1분, 적어도 2분, 적어도 5분, 적어도 10분 또는 적어도 30분이었다.
혈액 샘플을 저온, 예를 들어, 10℃ 미만에서, 예를 들어, 얼음에서 인큐베이션하거나 보관하는 능력은 특정 목적, 특히 BMP 파라미터의 결정에 바람직할 수 있으며, 여기서 저온에서의 인큐베이션은 분석 전 취급 동안 샘플에서의 추가 대사를 방지한다.
공기와의 접촉에 의해 유발되는 스트레스는, 예를 들어, 샘플이 분석 전에 최적이하로 취급되는 경우, 예를 들어, 혈액 샘플을 주사기로 채취하고 공기가 주사기에 들어가고 분석 절차의 후속 단계 전에 제거되지 않는 경우에 발생할 수 있다. 특히, 공기의 존재하에서의 혈액 샘플의 혼합은 상기 스트레스를 증가시킬 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, 공기와의 접촉에 의해 유발되는 스트레스는 샘플의 혼합 동안 공기와의 접촉에 의해 유발되는 스트레스이다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명의 방법은 결정 전에 혼합 단계를 포함하며, 여기서 샘플은 혼합 단계 동안 공기와 접촉한다.
예를 들어, 샘플이 0.1 초 초과, 0.2초 초과, 0.5초 초과, 1초 초과, 2초 초과 또는 5초 초과의 기간과 같은 일정 기간 동안 10000 s-1 초과의 평균 전단율에 적용되는 경우 전단력에 의해 유발되는 스트레스가 여러 방식으로 발생할 수 있다. 10000 s-1 초과의 전단율은 큰 롤링 응집체의 형성을 초래할 수 있기 때문에 "병리학적"으로 기재되었다(Nesbitt et al. (2009) Nature Medicine 15: 665; Ruggeri et al. (2006) Blood 108:1903). 평균 전단율은, 예를 들어, 시뮬레이션 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, COMSOL Multiphysics(v. 5.2. www.comsol.com. COMSOL AB, Stockholm, Sweden)는 물리학 기반 문제를 해결하는 능력으로 공지된 상업적으로 이용 가능한 소프트웨어이다. 또 다른 구현예에서, 샘플은 0.1초 초과, 0.2초 초과, 0,5초 초과, 1초 초과, 2초 초과 또는 5초 초과의 기간과 같은 일정 기간 동안 12000 s-1 초과, 15000 s-1 초과 또는 20000 s-1 초과의 평균 전단율에 적용되었다. 샘플이 분석 전에 최적이하로 취급되는 경우, 예를 들어, 샘플이 강한 진탕 또는 볼텍싱(스트레스를 유발하지 않는 가벼운 절차인 혼합과 반대됨)에 적용되는 경우에 전단력에 의해 유발되는 스트레스가 또한 발생할 수 있다. 또한, 전단력에 의해 유발된 스트레스는 또한 절차 동안 샘플의 자동화된 취급 또는 운반 동안 발생할 수 있다. 자동화된 샘플 관리 시스템은, 예를 들어, 샘플이 표면 상 또는 샘플 수용 장치에 충돌하게 할 수 있다. 본 발명의 방법의 일 구현예에서, 혈액 샘플은 혈액 채취 이후의 모든 단계 또는 방법의 단계 i) 이후의 모든 단계에서 자동화 시스템(즉, 인간에 의한 수동 처리 없이)에서 처리된다.
파라미터
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 BG 파라미터 및/또는 BMP 파라미터를 결정하기 위한 시험관 내 방법에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 상기 방법은 BG 파라미터를 결정하기 위한 것이다. 추가 구현예에서, 혈액 가스 파라미터는 pH, pCO2, pO2, 산소 포화도(sO2), 총 헤모글로빈 농도(ctHb), 옥시헤모글로빈 분획(FO2Hb), 카르복시헤모글로빈 분획(FCOHb), 메트헤모글로빈 분획(FMetHb), 데옥시헤모글로빈 분획(FHHb) 및 태아헤모글로빈 분획(FHbF)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 혈액 가스 파라미터는 pO2 또는 pCO2이다.
또 다른 구현예에서, 상기 방법은 pH를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 pCO2를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 pO2를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 sO2를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 ctHb를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 FO2Hb를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 FCOHb를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 FMetHb를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 FHHb를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 FHbF를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다.
또 다른 구현예에서, 상기 방법은 BMP 파라미터를 결정하기 위한 것이다. 추가 구현예에서, BMP 파라미터는 Na+, K+, Mg2+, Cl-, HCO3 -, 우레아, 크레아티닌, 글루코스, Ca2+, 락테이트 및 총 빌리루빈으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 상기 방법은 Na+를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 K+를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 Mg2+를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 Cl-를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 HCO3 -를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 우레아를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 크레아티닌을 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 글루코스를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 Ca2+를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 락테이트를 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 총 빌리루빈을 결정하기 위한 것이며, 혈액 샘플은 20℃ 미만 또는 19℃ 미만, 또는 18℃ 미만, 또는 17℃ 미만, 또는 16℃ 미만, 또는 15℃ 미만, 또는 14℃ 미만, 또는 13℃ 미만, 또는 12℃ 미만, 또는 11℃ 미만, 또는 10℃ 미만, 또는 9℃ 미만, 또는 8℃ 미만, 또는 7℃ 미만, 또는 6℃ 미만, 또는 5℃ 미만, 또는 4℃ 미만, 또는 3℃ 미만, 또는 2℃ 미만, 또는 1℃ 미만의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스에 적용되었다.
상기 방법은 단계 i)에서 획득된 샘플에서 혈소판 수 및/또는 백혈구 수를 결정하는 것을 추가로 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다. 일 구현예에서, 백혈구 수는 총 백혈구 수이다. 또 다른 구현예에서, 백혈구 수는 5개의 상이한 유형의 혈액 세포("5-diff" 또는 "5-파트 diff"), 즉, 호중구, 림프구, 단핵구, 호산구 및 호염기구의 수, 또는 이들 유형 중 1개, 2개 또는 그 초과의 수이다. 일부 구현예에서, 호중구, 호염기구 및 호산구는 과립구로서 그룹으로 보고된다. 각각은, 예를 들어, 백분율로 보고될 수 있다. 백분율의 변화는 병리학적 상태를 나타낼 수 있다.
일 구현예에서, 상기 방법은 동일 샘플에서 상기 언급된 파라미터 중 2개 이상, 예를 들어, 동일 샘플에서 상기 언급된 파라미터 중 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 8개 이상, 10개 이상, 12개 이상, 14개 이상, 16개 이상, 18개 이상 또는 19개 이상을 결정하고, 예를 들어, 동일 샘플에서 이들 파라미터를 결정하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 상기 방법은 동일한 샘플에서 상기 언급된 파라미터 중 2개 이상을 결정하기 위한 것이며, 여기서 상기 2개 이상의 파라미터는 다음을 포함한다:
pH 및 K+, 또는
pO2 및 K+, 또는
pCO2 및 K+, 또는
pH 및 글루코스, 또는
pO2 및 글루코스, 또는
pCO2 및 글루코스.
센서 어셈블리
원칙적으로, 샘플에서 상기 혈액 가스 파라미터 및/또는 BMP 파라미터를 결정하는 단계에 임의의 적합한 방법이 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 결정은 하나 이상의 분석물 센서를 사용하여 센서 어셈블리에서 수행된다. 바람직하게는, 결정은 2개 이상의 분석물 센서를 포함하는 센서 어셈블리에서 수행되며, 따라서 2개 이상의 파라미터의 동시 결정을 용이하게 한다.
유리하게는, 상기 2개 이상의 분석물 센서는 모두 동일한 평면에 위치하는 것은 아니고, 상기 분석물 센서 중 하나는 상기 혈액 가스 파라미터 또는 상기 BMP 파라미터를 분석하고, 동일한 평면에 위치하지 않은 다른 분석물 센서는 상이한 혈액 가스 파라미터 또는 BMP 파라미터를 분석한다. 예를 들어, 샌드위치 구성 또는 튜브에서 센서가 모두 동일 평면에 있지 않은 다중감각 어셈블리는 더 작은 부피의 샘플의 분석을 가능하게 한다. 본원에서 사용되는 경우 용어 "평면"은 편평한 2차원 표면을 의미한다. 하나의 바람직한 구현예에서, 상기 2개 이상의 분석물 센서는 서로에 대해 180°의 각도로 위치하지 않는 2개 이상의 평면 상에 위치한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 2개 이상의 분석물 센서는 모두 서로에 대해 180°의 각도로 위치하지 않는다.
바람직한 구현예에서, 결정은,
a) 제1 및 제2 표면 및 제1 표면 상에 형성된 적어도 하나의 분석물 센서를 갖는 제1 전자 배선 기판으로서, 상기 적어도 하나의 분석물 센서가 하나 이상의 전기 접촉점과 연결된, 제1 전자 배선 기판,
b) 제1 및 제2 표면 및 제1 표면 일부 상에 형성된 적어도 하나의 분석물 센서를 갖는 제2 전자 배선 기판으로서, 상기 적어도 하나의 분석물 센서가 하나 이상의 전기 접촉점과 연결된, 제2 전자 배선 기판, 및
c) 제1 및 제2 개구를 갖는 관통형(through-going) 리세스를 갖는 스페이서를 포함하는 센서 어셈블리에서 수행되며,
상기 제1 기판, 제2 기판 및 스페이서는 층상 구조로 배열되고, 상기 제1 기판의 제1 표면은 스페이서의 제1 개구를 폐쇄하고, 상기 제2 기판의 제1 표면은 스페이서의 제2 개구를 폐쇄하고, 이에 의해 각각의 기판으로부터 적어도 하나의 분석물 센서에 대면하는 측정 셀을 형성한다. 상기 센서 어셈블리는 WO2008/131767호(Radiometer Medical ApS)에 기재되어 있다. 이의 추가 구현예에서, 측정 셀의 부피는 1 ml 미만, 예를 들어, 0.5 ml 미만, 예를 들어, 200 마이크로리터 미만, 예를 들어, 100 마이크로리터 미만, 예를 들어, 50 마이크로리터 미만, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49 마이크로리터 미만이다. 추가 구현예에서, 측정 셀의 부피는 2 내지 50 마이크로리터, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49 마이크로리터 내지 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 마이크로리터이다. 따라서, 일 구현예에서, 결정에 사용되는 부피, 즉, 측정 셀 내에 함유되는 부피는 1 ml 미만, 예를 들어, 0.5 ml 미만, 예를 들어, 200 마이크로리터 미만, 예를 들어, 100 마이크로리터 미만, 예를 들어, 50 마이크로리터 미만, 예를 들어, 2 내지 50 마이크로리터, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49 마이크로리터 내지 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 마이크로리터이다. 스페이서 내의 리세스 및 제1 기판 및 제2 기판의 제1 표면에 의해 제공되는 측정 셀은 바람직하게는 약 25-45 마이크로리터의 부피, 더욱 바람직하게는 약 30-40 마이크로리터의 부피를 제공한다. 상기 부피로, 측정 셀 내의 분석물 센서에 의한 측정을 위해 매우 작은 샘플이 필요하다. 바람직하게는, 스페이서의 치수는 길이 20-60 mm, 폭 5-20 mm 및 두께 0.2-0.6 mm의 범위 내에 있다. 스페이서 내의 리세스는 길이 10-50 mm, 폭 1-5 mm 및 깊이 0.2-0.6 mm의 범위 내의 치수를 가질 수 있다. 제1 기판 및 제2 기판 및 스페이서의 치수, 및 이에 따른 센서 어셈블리의 치수는 의도된 용도에 따라 적합화될 수 있다. 그러나, 바람직한 구현예에서, 제1 기판은 길이 약 20-60 mm, 폭 약 5-20 mm 및 두께 약 0.3-0.8 mm의 범위 내의 치수를 갖는다. 제2 기판의 폭 및/또는 길이는 제1 기판의 폭 및/또는 길이보다 다소 클 수 있다. 이는 일부 바람직한 구현예에서 제2 기판의 제1 표면이 센서 어셈블리에서 스페이서 및 제1 기판의 엣지 위로 돌출하는 것이 바람직하다는 사실에 기인한다. 제2 기판은 바람직하게는 길이 약 20-60 mm, 폭 약 5-40 mm 및 두께 0.3-0.8 mm의 범위 내의 치수를 갖는다. 제2 기판의 길이 및 폭은 약 4-20 mm 범위의 제1 기판 및 스페이서의 엣지를 넘어서 연장을 제공할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 결정은 기부, 기부 위에 이격된 상부, 및 기부로부터 상부까지 연장되는 외벽을 갖는 하우징; 유체 샘플을 수용할 수 있는 크기의 하우징 내의 입구; 유체 입구 주위에 배열되고 서로 실질적으로 분리된 복수의 파티션으로서, 각각의 파티션이 유체 입구에 의해 수용된 유체 샘플의 일부를 수용하기 위해 유체 입구에 포트를 갖는, 복수의 파티션; 및 각각의 파티션 내의 적어도 하나의 센서를 포함하는 센서 어레이에서 수행되며, 상기 적어도 하나의 센서는 유체가 적어도 하나의 센서와 접촉하는 경우 유체에 반응성이고, 상기 센서 어레이는 유체 입구로부터의 복수의 파티션 중 하나 이상에 의해 수용된 유체 샘플이 적어도 하나의 센서와 접촉하도록 선택적으로 지시하도록 구성된다. 상기 센서 어레이는 WO 2018/112017호에 기재되어 있다. 이의 추가 구현예에서, 각각의 파티션에서 결정에 사용되는 부피, 즉, 파티션 내에 함유되는 부피는 1 ml 미만, 예를 들어, 0.5 ml 미만, 예를 들어, 200 마이크로리터 미만, 예를 들어, 100 마이크로리터 미만, 예를 들어, 50 마이크로리터 미만, 예를 들어, 2 내지 50 마이크로리터, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49 마이크로리터 내지 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 마이크로리터이다.
또 다른 구현예에서, 결정은 제1 외부 시스(sheath), 제1 외부 시스 내의 제1 막 코어, 및 제1 막 코어에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸여 있고 제1 막 코어와 접촉하는 제1 전도성 요소를 갖는 제1 마이크로센서로서, 상기 제1 전도성 요소가 제1 막 코어가 유체와 접촉하는 경우 제1 전기 응답 신호를 검출하는, 제1 마이크로센서; 및 제1 마이크로센서의 외부 표면에 인접하고, 제2 외부 시스, 제2 외부 시스 내의 제2 막 코어, 및 제2 막 코어에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸여 있고 제2 막 코어와 접촉하는 제2 전도성 요소를 갖는 제2 마이크로센서로서, 상기 제2 전도성 요소가 제2 막 코어가 유체와 접촉하는 경우 제2 전기 응답 신호를 검출하는, 제2 마이크로센서를 포함하는 센서 어셈블리에서 수행된다. 상기 센서 어셈블리는 WO 2018/112012호에 기재되어 있다. 이의 추가 구현예에서, 결정에 사용되는 부피, 즉, 측정 셀 내에 함유되는 부피는 1 ml 미만, 예를 들어, 0.5 ml 미만, 예를 들어, 200 마이크로리터 미만, 예를 들어, 100 마이크로리터 미만, 예를 들어, 50 마이크로리터 미만, 예를 들어, 2 내지 50 마이크로리터, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49 마이크로리터 내지 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 마이크로리터이다.
또 다른 구현예에서, 결정은 제1 단부, 세로 축을 따라 제1 단부로부터 이격된 제2 단부, 외부 표면, 및 내부 표면을 갖는 세로 축을 따라 연장된 센서 본체로서, 상기 내부 표면이 세로 축을 따라 제1 단부로부터 제2 단부를 향해 연장된 중공 모세관을 정의하는, 센서 본체; 센서 본체를 통해 외부 표면에서 중공 모세관까지 연장되는 감지 요소; 및 감지 요소와 접촉되는 전도성 요소를 포함하는 미세모세관 센서 어레이에서 수행되며, 상기 전도성 요소는 유체가 감지 요소와 접촉하는 중공 모세관을 통해 흐름에 따라 감지 요소와 유체 사이의 반응에 의해 생성된 응답 신호를 검출한다. 상기 센서 어레이는 WO 2018/112008호에 기재되어 있다. 이의 추가 구현예에서, 결정에 사용되는 부피, 즉, 측정 셀 내에 함유되는 부피는 1 ml 미만, 예를 들어, 0.5 ml 미만, 예를 들어, 200 마이크로리터 미만, 예를 들어, 100 마이크로리터 미만, 예를 들어, 50 마이크로리터 미만, 예를 들어, 2 내지 50 마이크로리터, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49 마이크로리터 내지 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 마이크로리터이다.
또 다른 구현예에서, 결정은 제1 평면 표면을 갖는 제1 평면 기판; 제2 평면 표면을 갖는 제2 평면 기판; 제1 감지 영역 및 제2 감지 영역으로서, 제1 감지 영역 및 제2 감지 영역이 제1 평면 표면과 제2 평면 표면 사이에 배치되고, 제1 감지 영역 및 제2 감지 영역 둘 모두가 제1 전극 및 제2 전극과 각각 전기적으로 연결된 화학물질 및/또는 시약을 포함하는, 제1 감지 영역 및 제2 감지 영역; 유동 채널을 갖는 제1 평면 중간 분리 층으로서, 제1 감지 영역이 제2 감지 영역과 대향하며, 유동 채널이 제1 감지 영역과 제2 감지 영역 사이에 배치되는, 제1 평면 중간 분리 층; 및 제1 평면 표면과 제2 평면 표면 사이에 배치되는 제1 가열 요소를 포함하는 시험 장치에서 수행된다. 상기 시험 장치는 WO 2017/120464호에 기재되어 있다. 이의 추가 구현예에서, 결정에 사용되는 부피, 즉, 측정 셀 내에 함유되는 부피는 1 ml 미만, 예를 들어, 0.5 ml 미만, 예를 들어, 200 마이크로리터 미만, 예를 들어, 100 마이크로리터 미만, 예를 들어, 50 마이크로리터 미만, 예를 들어, 2 내지 50 마이크로리터, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49 마이크로리터 내지 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 마이크로리터이다.
또 다른 구현예에서, 결정은 적어도 제1 감지 영역을 갖는 제1 평면 중간 분리 층; 적어도 제2 감지 영역을 갖는 제2 평면 중간 분리 층; 유동 채널(14)을 갖는 제3 평면 중간 분리 층으로서, 제1 감지 영역이 제2 감지 영역과 대향하고, 유동 채널이 제1 감지 영역과 제2 감지 영역 사이에 배치되는, 제3 평면 중간 분리 층; 제3 평면 중간 분리 층과 대향하는 제1 중간 분리 층에 인접하게 배치되는 제1 평면 전도층; 제1 중간 분리 층에 대향하는 제1 평면 전도층에 인접하게 배치되는 제1 평면 기판; 제3 평면 중간 분리 층에 대향하는 제2 평면 중간 분리 층에 인접하게 배치되는 제2 평면 기판으로서, 제2 감지 영역과 전기적으로 접촉하는 적어도 제1 전도성 비아(via)를 갖는, 제2 평면 기판; 및 제2 평면 중간 분리 층에 대향하는 제2 평면 기판에 인접하게 배치되는 제2 평면 전도층으로서, 제1 전도성 비아와 전기적으로 접촉하는, 제2 평면 전도층을 포함하는 시험 장치에서 수행되며, 상기 제1 평면 중간 분리 층, 제2 평면 중간 분리 층, 제3 평면 중간 분리 층, 제1 평면 전도층, 제1 평면 기판, 제2 평면 기판 및 제2 평면 전도층 각각은 두께에 의해 분리된 2개의 평면 표면을 갖고, 각각의 2개의 평면 표면 각각은 대략 동일한 평면 영역을 갖고, 제1 전도층의 평면 영역은 제1 평면 중간 분리 층, 제2 평면 중간 분리 층, 제3 평면 중간 분리 층, 제2 평면 기판 및 제2 평면 전도층의 각각의 평면 영역보다 크다. 상기 시험 장치는 WO 2017/019609호에 기재되어 있다. 이의 추가 구현예에서, 결정에 사용되는 부피, 즉, 측정 셀 내에 함유되는 부피는 1 ml 미만, 예를 들어, 0.5 ml 미만, 예를 들어, 200 마이크로리터 미만, 예를 들어, 100 마이크로리터 미만, 예를 들어, 50 마이크로리터 미만, 예를 들어, 2 내지 50 마이크로리터, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49 마이크로리터 내지 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 마이크로리터이다.
또 다른 구현예에서, 결정은 제1 표면을 갖는 단일 기판으로서, 상기 제1 표면이 라인에 의해 분리된 제1 영역 및 제2 영역을 갖고, 상기 제1 영역이 단일 기판의 제1 표면의 제2 영역과 대향하는, 단일 기판; 단일 기판 상에 배치되는 전도체 층으로서, 제1 영역에 인쇄된 제1 전극 그룹 및 제2 영역에 인쇄된 제2 전극 그룹을 포함하는, 전도체 층; 전도체 층 상에 배치되는 유전층으로서, 제1 전극 그룹 상에 배치되는 제1 유전 물질 영역 및 제2 전극 그룹 상에 배치되는 제2 유전 물질 영역을 포함하고, 상기 제1 유전 물질 영역 및 제2 유전 물질 영역이 각각 유전층에 형성된 각각의 제1 반응 웰 그룹 및 제2 반응 웰 그룹을 포함하고, 적어도 하나의 반응 웰이 각각의 전극에 전기적으로 결합되고 화학물질을 함유하는, 유전 층; 및 제1 유전 물질 영역 및 제2 유전 물질 영역에 인접한 스페이서 층으로서, 반응 웰의 제1 그룹과 제2 그룹 사이에 유동 경로를 형성하는, 스페이서 층을 포함하는 시험 장치에서 수행된다. 상기 시험 장치는 WO 2016/106320호에 기재되어 있다. 이의 추가 구현예에서, 결정에 사용되는 부피, 즉, 측정 셀 내에 함유되는 부피는 1 ml 미만, 예를 들어, 0.5 ml 미만, 예를 들어, 200 마이크로리터 미만, 예를 들어, 100 마이크로리터 미만, 예를 들어, 50 마이크로리터 미만, 예를 들어, 2 내지 50 마이크로리터, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49 마이크로리터 내지 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 마이크로리터이다.
또 다른 구현예에서, 결정은 제1 평면 표면 상에 공면 전극을 갖는 제1 평면 기판 및 제2 평면 표면 상에 공면 전극을 갖는 제2 평면 기판으로서, 제1 평면 기판 및 제2 평면 기판이 제1 평면 기판의 제1 표면이 제2 평면 기판의 제2 평면 표면에 대향하도록 배열되는, 제1 평면 기판 및 제2 평면 기판; 제1 평면 기판의 대향하는 제1 표면과 제2 평면 기판의 제2 평면 표면 사이에 배치되는 중간 층; 제1 전기 접촉부에 전기적으로 연결된 제1 감지 영역을 갖는 제1 평면 기판의 제1 평면 표면; 및 전도성 요소를 통해 제1 전기 접촉부에 전기적으로 연결된 제2 전기 접촉부를 갖는 제2 평면 기판의 제2 평면 표면으로서, 상기 전도성 요소가 제1 평면 기판 또는 제2 평면 기판을 통과하지 않고 제1 평면 기판의 제1 표면과 제2 평면 기판의 제2 표면 사이에 연장되는, 제2 평면 기판의 제2 평면 표면을 포함하는 시험 스트립에서 수행된다. 상기 시험 스트립은 WO 2016/011308호에 기재되어 있다. 이의 추가 구현예에서, 결정에 사용되는 부피, 즉, 측정 셀 내에 함유되는 부피는 1 ml 미만, 예를 들어, 0.5 ml 미만, 예를 들어, 200 마이크로리터 미만, 예를 들어, 100 마이크로리터 미만, 예를 들어, 50 마이크로리터 미만, 예를 들어, 2 내지 50 마이크로리터, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49 마이크로리터 내지 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 마이크로리터이다.
또 다른 구현예에서, 결정은 기부 층, 기부 층의 제1 평면 표면 상에 형성된 전도층, 및 전도층의 제1 평면 표면 또는 기부 층의 제1 평면 표면 중 적어도 하나 상에 형성된 유전층을 갖는 제1 평면 기판으로서, 상기 유전층이 전도층의 제1 평면 표면으로부터 거리를 두고 위치된 제1 평면 표면을 갖고, 상기 전도층이 적어도 제1 전기 접촉부 및 제1 전기 접촉부로부터 전기적으로 분리된 제2 전기 접촉부를 포함하고, 상기 유전층이 유전층을 통한 액체 유동 경로를 정의하고, 상기 유동 경로가 2개의 측벽 및 2개의 측벽 사이에 연장되는 바닥 표면을 갖고, 상기 2개의 측벽이 기부 층의 제1 평면 표면 및 유전층의 제1 평면 표면 사이에 연장되고, 상기 유전층이 전도층의 각각의 제1 전기 접촉부 및 제2 전기 접촉부 상에 제1 감지 영역 및 제2 감지 영역을 추가로 정의하고, 상기 제1 감지 영역 및 제2 감지 영역이 유동 경로 내의 액체가 제1 전기 접촉부 및 제2 전기 접촉부 각각과 접촉하도록 하는, 제1 평면 기판; 및 제1 기판에 결합되는 제2 평면 기판으로서, 제1 기판에 결합되는 경우 제2 기판이 액체 유동 경로의 상부 표면을 정의하고, 액체 유동 경로의 상부 표면이 2개의 측벽 사이에 연장되고, 유동 경로의 바닥 표면으로부터 거리를 두고 위치하는, 제2 평면 기판을 포함하는 센서 어셈블리에서 수행된다. 상기 센서 어셈블리는 WO 2016/007716호에 기재되어 있다. 이의 추가 구현예에서, 결정에 사용되는 부피, 즉, 측정 셀 내에 함유되는 부피는 1 ml 미만, 예를 들어, 0.5 ml 미만, 예를 들어, 200 마이크로리터 미만, 예를 들어, 100 마이크로리터 미만, 예를 들어, 50 마이크로리터 미만, 예를 들어, 2 내지 50 마이크로리터, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49 마이크로리터 내지 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 마이크로리터이다.
또 다른 구현예에서, 결정은 제1 표면 및 제1 표면에 대향하는 제2 표면을 갖는 기판; 기판의 제1 표면 및 제2 표면 중 적어도 하나 상에 위치된 적어도 하나의 분석물 센서; 및 적어도 하나의 분석물 센서 중 대응하는 것과 전기적으로 소통하는 기판 상에 위치된 적어도 하나의 전기 접촉부를 포함하는 센서 어셈블리에서 수행되며, 상기 기판은 내부 표면, 및 튜브의 내부 표면을 정의하는 기판의 제1 표면의 적어도 일부를 갖는 외부 표면을 갖는 튜브 및 튜브의 내부 표면 및 외부 표면 중 적어도 하나 상에 배치된 적어도 하나의 분석물 센서를 정의하도록 구성된다. 상기 센서 어셈블리는 WO 2013/163120호에 기재되어 있다. 이의 추가 구현예에서, 결정에 사용되는 부피, 즉, 측정 셀 내에 함유되는 부피는 1 ml 미만, 예를 들어, 0.5 ml 미만, 예를 들어, 200 마이크로리터 미만, 예를 들어, 100 마이크로리터 미만, 예를 들어, 50 마이크로리터 미만, 예를 들어, 2 내지 50 마이크로리터, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49 마이크로리터 내지 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 마이크로리터이다.
바람직한 구현예에서, BG 및 BMP 파라미터뿐만 아니라 혈소판 수의 결정은 자동 혈액 분석기로 수행된다. 적합한 혈액 분석기는, 예를 들어, US 5,564,419호 또는 US 6,880,384호에 기재되어 있다.
샘플
혈액 샘플은 전형적으로 전혈이다. 바람직한 구현예에서, 혈액 샘플의 혈액은 특정 유형의 혈액 세포의 정제된 분획이 아니며, 예를 들어, 세척된 혈소판의 집단과 같은 혈소판의 제조물 또는 집단이 아니다.
일부 구현예에서, 방법의 모든 단계는 전혈에서 수행되며, 즉, 단계 i)(항응고제 및 항혈소판제와의 조합)는 전혈에서 수행되고, 분석 전 스트레스에 적용된 혈액 샘플은 전혈 샘플이며, 단계 ii)(파라미터(들) 결정)는 전혈에서 수행된다.
다른 구현예에서, 단계 i)는 전혈에서 수행되고, 분석 전 스트레스에 적용된 혈액 샘플은 전혈 샘플이고, 단계 ii)는 혈청 또는 혈장과 같은 혈액 분획에서 수행된다.
또한 추가의 구현예에서, 단계 i)는 전혈에서 수행되고, 이후 혈액은, 예를 들어, 혈청 또는 혈장 샘플로 분획화되고, 분획화된 샘플, 예를 들어, 혈청 또는 혈장 샘플은 단계 ii)에서의 결정 전에 분석 전 스트레스에 적용된다.
혈액은 정맥혈 또는 동맥혈일 수 있다. 혈액은 동맥혈인 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명의 방법이 응급실의 환경에서 혈액 샘플을 준비하기 위해 사용되는 경우 정맥혈의 사용이 바람직할 수 있다. 일 구현예에서, 혈액은 모세혈관 혈액일 수 있다. 본 구현예는 혈액 샘플이 신생아로부터 획득되는 경우에 특히 바람직하다.
항응고제 및 항혈소판제
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 방법은 혈액 샘플을 항응고제 및 항혈소판제와 조합하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 단수 용어는 달리 명시되지 않는 한 "적어도 하나"를 의미한다. 따라서, 혈액 샘플은 하나 초과의 항응고제 및/또는 하나 초과의 항혈소판제와 조합될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 항응고제는 BG 및 BMP 파라미터의 결정에 적합한 항응고제, 즉, 혈액 샘플이 BG 및 BMP 파라미터의 분석에 사용될 수 있도록 하는 혈액 샘플에서 항응고제로서 적합한 물질인 것이 이해된다.
바람직한 구현예에서, 간접 인자 Xa 억제제 또는 직접 인자 Xa 억제제 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 항응고제는 헤파리네이트 또는 헤파리노이드 또는 이들의 조합의 군으로부터 선택된다. 헤파리네이트의 바람직한 구현예는 헤파린, 예를 들어, 비분획화, 고분자량 헤파린(HMWH), 저분자량 헤파린(LMWH), 예를 들어, 베미파린(bemiparin), 세르토파린(certoparin), 달테파린(dalteparin), 에녹사파린(enoxaparin), 나드로파린(nadroparin), 파르나파린(parnaparin), 레비파린(reviparin), 틴자파린(tinzaparin); 및 올리고당류, 예를 들어, 폰다파리눅스(fondaparinux), 이드라파리눅스(idraparinux)이다. 헤파리노이드의 바람직한 구현예는 다나파로이드(danaparoid), 더마탄 설페이트(dermatan sulfate) 및 술로덱시드(sulodexide)를 포함한다.
직접 인자 Xa 억제제의 바람직한 구현예는 아픽사반(apixaban), 베트릭사반(betrixaban), 다렉사반(darexaban), 에독사반(edoxaban), 오타믹사반(otamixaban) 및 리바록사반(rivaroxaban)을 포함한다.
바람직한 구현예에서, BG 및 BMP 파라미터 분석에 적합한 항응고제는 헤파린을 포함한다. 상기 기재된 바와 같이, 헤파린은 BG 및 BMP 파라미터 분석을 위한 표준 항응고제이다. 헤파린은 혈전증을 유발하는 과정인 응고를 억제하는 천연 발생 다당류이다. 천연 헤파린은 다양한 길이 또는 분자량의 분자 사슬로 구성된다. 이는 또한 항응고제 약물(혈액 희석제)로 사용된다. 이는 효소 억제제인 항트롬빈 III (AT)에 결합하여 이의 반응성 부위 루프의 유연성 증가를 통해 활성화되는 입체형태적 변화를 일으킨다. 이후, 활성화된 AT는 트롬빈, 인자 Xa 및 다른 프로테아제를 비활성화시킨다.
바람직한 구현예에서, 항응고제는 전해질 균형 헤파린("균형 헤파린"으로도 언급됨)이다. 헤파린은 양전하 전해질에 결합하는 것으로 공지되어 있으며, 이는 전해질 측정을 방해할 수 있다. 전해질 균형 헤파린의 제형은 헤파린의 리튬, 아연, 소듐, 포타슘 또는 암모늄 염을 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 구현예에서, 전해질 균형 헤파린의 제형은 리튬 헤파린 및 소듐 헤파린을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항응고제 헤파린은 인간 헤파린, 돼지 헤파린 또는 합성 헤파린이다. 바람직한 구현예에서, 항응고제는 돼지 헤파린이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 항응고제는 비분획화 헤파린이다.
바람직한 구현예에서, 항응고제, 예를 들어, 헤파린의 최종 농도는 약 10 IU/mL 내지 약 200 IU/mL, 바람직하게는 약 20 IU/mL 내지 약 100 IU/mL이다. 특히 바람직한 구현예에서, 항응고제, 예를 들어, 헤파린의 최종 농도는 약 60 IU/mL이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 항응고제는 "액체 헤파린"으로도 언급되는 액체 형태이거나, 예를 들어, 혈액과 조합되는 경우 건조 균형 헤파린과 같은 건조 형태일 수 있다. 항응고제의 건조 형태의 일 예는 동결건조된 항응고제, 예를 들어, 동결건조된 헤파린 또는 동결건조된 균형 헤파린이다.
일 구현예에서, 항응고제는 혈액과 조합되는 경우 동결건조된 형태이다.
바람직한 구현예에서, 항혈소판제는 당단백질 IIb/IIIa 억제제, ADP 수용체/P2Y12 억제제, 프로스타글란딘 유사체, COX 억제제, 트롬복산 억제제, 포스포디에스테라제 억제제, 클로리크로멘(cloricromen), 디타졸(ditazole), 보라프락사르(vorapraxar) 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
인테그린 αIIbβ3로도 공지된 당단백질 IIb/IIIa는 혈소판에서 발견되는 인테그린 복합체이다. 이는 피브리노겐 및 폰 빌레브란트 인자에 대한 수용체이며, 혈소판 활성화를 돕는다. 당단백질 IIb/IIIa 억제제는 심장 마비 또는 뇌졸중의 위험을 감소시키기 위한 노력으로 혈괴를 예방하는 데 사용될 수 있다. 당단백질 IIb/IIIa의 예는 압식시맙(abciximab), 엡티피바티드(eptifibatide)(인테그릴린(integrillin)으로도 언급됨), 오르보피반(orbofiban), 로트라피반(lotrafiban), 록시피반(roxifiban), 시브라피반(sibrafiban) 및 티로피반(tirofiban)(아그라스타트(aggrastat)로도 언급됨) 또는 이들의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 당단백질 IIb/IIIa 억제제는 엡티피바티드 및 티로피반 또는 이들의 염이다.
아데노신 디포스페이트(ADP) 수용체/P2Y12 억제제는 급성 관상동맥 증후군의 치료에 사용되거나 혈전색전증, 심근 경색 또는 뇌졸중의 위험이 있는 환자의 예방으로 사용되는 항혈소판제의 약물 부류이다. 작용 메커니즘은 P2Y12 단백질을 길항하는 것으로 구성되어 ADP가 P2Y12 수용체에 결합하는 것을 방지한다. 이는 혈소판의 응집을 감소시켜 혈전 형성을 방해한다. P2Y12 수용체는 혈소판에서 발견되는 표면 결합 단백질이다. 이들은 G 단백질 결합 퓨린성 수용체(GPCR)에 속하며, ADP에 대한 화학수용체이다. ADP 수용체/P2Y12 억제제의 예는 티에노피리딘(thienopyridine), 예를 들어, 클로피도그렐(clopidogrel), 프라수그렐(prasugrel) 및 티클로피딘(ticlopidine) 또는 이들의 염; 및 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체/수용체 길항제, 예를 들어, 칸그렐로르(cangrelor), 엘리노그렐(elinogrel), 티카그렐로르(ticagrelor), 수라민 소듐(suramin sodium) 및 2-MeSAMP를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 티에노피리딘은 이들이 시험관 내에서 ADP 수용체/P2Y12 억제 활성을 나타내지 않는 프로드러그이기 때문에 본 발명에 따른 덜 바람직한 ADP 수용체/P2Y12 억제제이다. 결과적으로, 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체/수용체 길항제, 예를 들어, 칸그렐로르, 엘리노그렐, 티카그렐로르 또는 이들의 염, 수라민 소듐 및 2-MeSAMP는 본 발명에 따른 바람직한 ADP 수용체/P2Y12 억제제이다.
프로스타글란딘은 혈소판 응집을 유도하거나 억제하고, 수축하여 혈관을 확장시킬 수 있다. 프로스타글란딘 유사체는 프로스타글란딘 수용체에 결합하는 약물의 부류이다. 예는 베라프로스트(beraprost), 일로프로스트(iloprost)(ZK36374로도 공지됨), 프로스타사이클린(prostacyclin), 에포프로스테놀(epoprostenol) 및 트레프로스티닐(treprostinil)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
공식적으로 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 신타제(PTGS)로 공지된 사이클로옥시게나제(COX)는 트롬복산 및 프로스타글란딘을 포함하는 프로스타노이드의 형성을 담당하는 효소이다. COX 억제제의 예는 아세틸살리실산, 알록시프린(aloxiprin), 카르바살레이트 칼슘(carbasalate calcium), 이부프로펜(ibuprofen), 트리푸살(trifusal), 설핀피라존(sulfinpyrazone) 및 니트로아스피린(nitroaspirin)(NCX-4016)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
트롬복산은 에이코사노이드(eicosanoid)로 공지된 지질 계열의 일원이다. 2개의 주요 트롬복산은 트롬복산 A2 및 트롬복산 B2이다. 트롬복산의 구별되는 특징은 6원 에테르 함유 고리이다. 트롬복산은 응괴 형성에서의 이의 역할로 명명되었다. 혈소판에서 발견되는 효소인 트롬복산-A 신타제는 아라키돈산 유도체 프로스타글란딘 H2를 트롬복산으로 전환시킨다. 트롬복산 억제제는 트롬복산 신타제 억제제, 예를 들어, 드트리트리이피리다몰(dtritriipyridamole), 피코타미드(picotamide), 테르보그렐(terbogrel), 달트로반(daltroban), 세라트로다스트(seratrodast), SQ-29548 및 라마트로반(ramatroban); 및 트롬복산 수용체 길항제, 예를 들어, 테르보그렐(terbogrel) 및 테루트로반(terutroban)을 포함한다.
포스포디에스테라제는 포스포디에스테르 결합을 파괴하는 효소이다. 포스포디에스테라제 효소(PDE)는 이들의 고유한 조직 분포, 구조적 특성 및 기능적 특성으로 인해 종종 약리학적 억제제에 대한 표적이다. 포스포디에스테라제의 억제제는 cAMP 또는 cGMP의 포스포디에스테라제에 의한 분해를 억제함으로써 cAMP 또는 cGMP에 의해 매개되는 생리학적 과정의 효과를 연장시키거나 향상시킬 수 있다. PDE 억제제는 폐동맥 고혈압, 관상동맥 심장병, 치매, 우울증, 천식, COPD, 원생동물 감염, 예를 들어, 말라리아, 및 정신분열병과 같은 영역에서 새로운 잠재적 치료제로 확인되었다. 또한, 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트(cAMP) 및 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트(cGMP)는 기본적인 혈소판 기능에 대한 강력한 억제 활성이 제공된 2개의 중요한 세포 내 이차 메신저이다. cAMP 및 cGMP의 가수분해를 촉매함으로써 PDE는 사이클릭 뉴클레오티드의 세포 내 수준을 제한하여 혈소판 기능을 조절한다. 따라서, PDE의 억제는 강한 혈소판 억제 효과를 발휘할 수 있다(Gresele et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 2011 Oct;72(4):634-46). PDE의 예는 실로스타졸(Cilostazol), 디피리다몰(Dipyridamole), 트리푸살(Trifusal), 밀리논(Milrinone), 아나그렐리드(Anagrelide) 및 테오필린(Theophylline)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 그룹 중 하나에 속하는 것으로 공지되지 않은 항혈소판 약물은 클로리크로멘, 디타졸, 보라프락사르 및 L-아르기닌 또는 이들의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
클로리크로멘은 혈전색전성 장애의 치료에 사용되는 혈관확장 활성을 갖는 항혈소판 약물이다.
디타졸은 페닐부타존과 유사한 진통 및 해열 활성을 갖는 비스테로이드성 항염증제이다. 추가로, 디타졸은 스페인 및 포르투갈에서 상품명 Ageroplas®로 시판되는 혈소판 응집 억제제이다.
이전에 SCH 530348로 공지된 보라프락사르는 천연 생성물인 힘바신(himbacine)에 기초한 트롬빈 수용체(프로테아제 활성화 수용체, PAR-1) 길항제이다.
경구용 L-아르기닌은 산화질소 경로를 통해 혈소판 응집을 억제하는 것으로 나타났다(Adams et al., J. Am. Coll. Cardiol. 1995 Oct;26(4):1054-61).
항혈소판제는 당단백질 IIb/IIIa 억제제, ADP 수용체/P2Y12 억제제, 프로스타글란딘 유사체, 클로리크로멘, 디타졸, 보라프락사르 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 항혈소판제는 당단백질 IIb/IIIa 억제제, 프로스타글란딘 유사체, 클로리크로멘, 디타졸, 보라프락사르 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 항혈소판제는 당단백질 IIb/IIIa 억제제 및 프로스타글란딘 유사체로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 항혈소판제는 프로스타글란딘 유사체를 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 항혈소판제는 압식시맙, 엡티피바티드, 오르보피반, 로트라피반, 록시피반, 시브라피반 및 티로피반 또는 이들의 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 당단백질 IIb/IIIa 억제제이다. 바람직한 구현예에서, 항혈소판제는 엡티피바티드 및/또는 티로피반 또는 이들의 염을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 엡티피바티드는 엡티피바티드 아세테이트 염으로 사용된다. 티로피반은 티로피반 하이드로클로라이드 염 및 더욱 바람직하게는 티로피반 하이드로클로라이드 모노하이드레이트 염으로 사용되는 것이 또한 바람직하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 항혈소판제는 베라프로스트, 일로프로스트, 프로스타사이클린, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐 또는 이들의 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 프로스타글란딘 유사체이다.
특히 바람직한 구현예에서, 항혈소판제는 엡티피바티드, 티로피반, 일로프로스트, 이들의 염 또는 이들의 조합을 포함한다.
항혈소판제가 일로프로스트를 포함하는 것이 특히 바람직하다. 일로프로스트는 BG, BMP 및 혈소판 수를 위한 혈액 샘플의 제조에 적합할 뿐만 아니라 놀랍게도 이것이 백혈구 활성화를 억제하여 혈액 샘플에서 매우 낮은 WBC 응집을 발생시키는 것으로 밝혀졌으므로 항혈소판제로서 특히 바람직하다.
또 다른 구현예에서, 항혈소판제는 ADP 수용체/P2Y12 억제제를 포함하며, 여기서 ADP 수용체/P2Y12 억제제는 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체/수용체 길항제이다. ADP 수용체/P2Y12 억제제는 칸그렐로르, 엘리노그렐, 티카그렐로르 또는 이들의 염, 수라민 소듐, 2-MeSAMP로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 MgSO4, EDTA 또는 시트레이트를 혈액 샘플의 혈액과 조합하는 단계를 포함하지 않는다. 이들 항응고제는 BG 및 BMP 파라미터 분석을 위한 혈액 샘플을 제조하는 데 적합하지 않다.
본 발명의 방법의 일 구현예에서, 샘플은 단계 i) 후, 즉, 샘플이 항응고제 및 항혈소판제와 조합된 후 분석 전 스트레스에 적용되었다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 혈액 샘플을 혼합하는 단계를 추가로 포함한다. 혈액 샘플의 혼합은 혈액 샘플이 그렇지 않으면 응고되거나 침강될 수 있거나, 샘플이 분석 전에 혈액 샘플 내의 공기와 반응할 수 있기 때문에 유리하다. 혼합은, 예를 들어, 교반에 의해 발생할 수 있다. 혼합은 혈액 샘플을 반복적으로 뒤집거나 수평으로 굴림으로써 수동으로 수행될 수 있다. 교반 요소는 또한 혈액 샘플에 포함될 수 있다. 이후, 샘플은, 예를 들어, US 6,880,384 B2호에 기재된 바와 같이 이동 수단을 사용하여 교반될 수 있다. 혈액 샘플의 혼합은 항응고제, 예를 들어, 헤파린의 용해를 용이하게 하고 침강을 방지한다. 항응고제가 적절하게 용해되지 않으면, 이는 미세응괴를 발생시켜 결과를 편향시키고/시키거나 분석기를 손상시킬 수 있다. 침강은 샘플 불균일성 및 잘못된 분석 결과를 초래할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 다음을 함유하는 혈액 샘플러의 사용을 포함한다:
a) 상기 기재된 바와 같은 항응고제; 및
b) 상기 기재된 바와 같은 항혈소판제.
혈액 샘플러는 상기 기재된 본 발명의 방법을 수행하는 데 사용될 수 있다. BG 및 BMP 파라미터 분석을 위한 항응고제는 혈액 샘플러 내에 액체 형태로 존재할 수 있거나, 이는 건조 제형으로 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 혈액 샘플러는 항응고제 및/또는 항혈소판제를 포함하는 추가 요소를 함유한다. 예를 들어, 추가 요소는 "헤파린 브릭"으로 공지된 바와 같은 "브릭(brick)"일 수 있다. 이러한 맥락에서 "브릭"은 항응고제가 비활성 충전제 물질의 "퍼프(puff)"로 제조된 것을 의미하며, 여기서 퍼프가 용해되고 헤파린이 적절한 혼합으로 샘플 전체에 걸쳐 분산되고, 여기서 퍼프가 생성 동안 분배되어 각각의 샘플러에서 재현가능한 양의 헤파린을 전달할 수 있다. 상기 브릭의 일 예는, 예를 들어, 항응고제 및/또는 항혈소판제로 적셔진 셀룰로스 조각이다. 그러나, 혈액과 접촉시 항응고제 및/또는 항혈소판제를 방출할 수 있는 다른 추가 요소, 예를 들어, 내부 샘플러 표면에 분무된 혈액 샘플러 벽 코팅 매트릭스가 또한 가능하다.
일 구현예에서, 혈액 샘플러는 플라스틱 또는 유리로 구성된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 혈액 샘플러는 샘플러 캡을 포함한다. 샘플러 캡은 혈액 샘플러의 개방 단부, 예를 들어, 주사기의 팁 또는 모세관 또는 시험관의 개방 단부에 연결되는 캡이다. BG 분석 결과를 편향시킬 수 있는 주변 환경과의 가스 교환은 샘플러 캡을 사용하여 회피될 수 있다. 적합한 샘플러 캡은, 예를 들어, WO 2004/000412호에 기재되어 있다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 혈액 샘플러는 교반 요소를 함유한다. 교반 요소는 둥근 단부를 갖는 구형 요소 또는 원통형 요소인 것이 바람직하다. 교반 요소는 볼(ball)의 형태를 갖는 것이 특히 바람직하다. 볼은, 예를 들어, 강철 또는 플라스틱으로 제조될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 교반 요소는 비활성 물질을 갖는 코팅을 포함한다. 비활성 물질은 바람직하게는 혈액 분석을 방해하지 않거나 실질적으로 방해하지 않는다. 예를 들어, 비활성 물질은 금, 백금, 팔라듐 또는 로듐으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 비활성 물질은 금이다.
교반 요소가 금 코팅된 볼, 바람직하게는 금 코팅된 강철 볼인 것이 특히 바람직한 구현예이다.
일 구현예에서, 교반 요소는 US 6,880,384 B2호에 기재된 바와 같은 교반 요소이다. 교반 요소의 이동은 또한 US 6,880,384 B2호에 기재되어 있다. 따라서, 교반 요소는 이동 수단, 예를 들어, 기계적 수단에 의해 이동되는 것이 바람직하다. 이동 수단은 샘플 핸들러 및/또는 샘플러 베드를 이동시키고, 예를 들어, 기울이거나 회전시키기 위한 로봇 아암(arm) 또는 지지체일 수 있으며, 이에 의해 중력에 의해 그 안에 있는 임의의 샘플러에 고정된 교반 요소를 이동시킨다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "파라미터"는 혈액 샘플에 대한 임상 정보의 임의의 부분을 의미한다.
"혈액 가스 파라미터"에서와 같이 본원에서 사용되는 용어 "혈액 가스"는 혈액의 가스 파라미터를 지칭하고, 혈액, 전형적으로 동맥혈에 용해된 특정 가스(예를 들어, 산소 및 이산화탄소)의 양을 포함한다. 혈액 가스 파라미터는 pH, pCO2, pO2, 산소 포화도(sO2), 총 헤모글로빈 농도(ctHb 또는 tHb), 옥시헤모글로빈 분획(FO2Hb 또는 O2Hb), 카르복시헤모글로빈 분획(FCOHb 또는 COHb), 메트헤모글로빈 분획(FMetHb 또는 MetHb), 데옥시헤모글로빈 분획(FHHb 또는 RHb) 및 태아헤모글로빈 분획(FHbF)을 포함한다. "혈액 가스 분석에 적합한 혈액 샘플"은 혈액 샘플이 적어도 하나의 혈액 가스 파라미터를 측정하는 데 사용될 수 있지만, 바람직하게는 pH, pCO2, pO2, ctHb, FO2Hb, FCOHb, FMetHb, FHHb 및 FHbF의 모든 혈액 가스 파라미터를 측정하는 데 적합함을 의미한다. 적어도 pH, tHb, FCOHb 및 FMetHb가 측정될 수 있는 것이 바람직할 수 있다.
"기본 대사 패널 파라미터 분석"에서와 같이 본원에서 사용되는 용어 "기본 대사 패널"은 생화학적 혈액 파라미터, 특히 전해질, 즉, Na+, K+, Mg2+, Cl-, HCO3 -, 우레아, 크레아티닌, 글루코스(glu), Ca2+, 락테이트(lac) 및 총 빌리루빈(tBil)의 농도를 지칭한다. 따라서, "BMP 파라미터 분석에 적합한 혈액 샘플"은 상기 BMP 파라미터 중 적어도 하나, 그러나 바람직하게는 모두를 결정하는 데 사용될 수 있는 혈액 샘플이다. 적어도 Na+, K+, Mg2+, Cl-, Ca2+, glu, lac 및 tBil이 측정될 수 있는 것이 바람직할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "혈소판 계수" 또는 "혈소판 수 결정"은 환자의 혈액에서 혈소판 수를 결정하는 진단 검사를 의미한다. 트롬보사이트로도 언급되는 혈소판은 골수에서 생성되고 혈액 응고 과정에 관여하는 작은 디스크 모양의 혈액 세포이다. 일반적으로 혈액 1 마이크로리터 내에 150,000-450,000개의 혈소판이 있다. 낮은 혈소판 수 또는 비정상적인 형태의 혈소판은 출혈 장애와 관련이 있다. 높은 혈소판 수는 때때로 골수 장애를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "항응고제"는 혈액의 응고, 즉, 피브린 중합을 유발하여 피브린 응괴 형성을 유발하는 응고 캐스케이드를 방지하거나 감소시키는 물질을 의미한다. 이에 의해 항응고제는 초기 혈소판 응집 후에 응고 인자에 의해 응고 캐스케이드를 억제함으로써 응고 시간을 연장시킨다.
본원에서 사용되는 용어 "BG 및 BMP 파라미터의 결정에 적합한 항응고제"는 물질이 혈액 샘플에서 항응고제로 적합하여 혈액 샘플이 BG 및 BMP 파라미터의 분석에 사용될 수 있음을 의미한다. 일부 항응고제, 예를 들어, EDTA는 BG 및 BMP 파라미터의 결정에 적합하지 않은 것으로 공지되어 있는데, 이는, 예를 들어, 이들이 Ca2+와 복합체를 형성하여 혈액 샘플에서 칼슘 농도를 신뢰성 있게 결정할 수 없기 때문이다. 따라서, EDTA는 BG 및 BMP 파라미터의 결정에 적합한 항응고제가 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "항혈소판제"는 혈소판 응집을 감소시키고/시키거나 혈전 형성을 억제하는 물질, 즉, 혈액 응고의 초기 혈소판 응집을 억제하는 물질을 의미한다. 따라서, 항혈소판제는 피브린 섬유, 다른 세포외 기질 성분에 부착되거나 혈소판 응집체로 응집될 수 있는 활성화된 혈소판으로 이어지는 혈소판 활성화 캐스케이드를 방해한다. 응고 캐스케이드 및 혈소판 응집 캐스케이드는 트롬빈과 같은 일부 단백질이 둘 모두의 캐스케이드에서 역할을 할 수 있음에도 불구하고 2개의 개별 캐스케이드임이 강조된다. 항혈소판 약물은 혈소판 활성화와 관련된 과정을 가역적으로 또는 비가역적으로 억제하여 혈소판이 서로 그리고 손상된 혈관 내피 또는 외래 물질 표면, 예를 들어, 혈액 샘플러 물질에 부착하는 경향을 감소시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "혈액 샘플" 또는 "혈액 분석 샘플"은 진단 또는 분석 목적에 적합한 혈액 샘플을 지칭한다. 따라서, 혈액 샘플은 비교적 적은 부피의 혈액(20 μL 내지 10 mL의 혈액)을 포함하며, 즉, 예를 들어, 헌혈에 필요한 부피(최대 약 450 mL의 혈액)를 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "혈액 샘플러"는 혈액 수집용 장치, 예를 들어, 주사기, 모세관 또는 시험관, 예를 들어, 흡인 샘플러 또는 자가-흡인 샘플러, 예를 들어, PICO 주사기(Radiometer Medical ApS), 진공 시험관 또는 혈액 샘플링을 위해 지정된 유사한 장치를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "백혈구 수"는 환자의 혈액 샘플에서 백혈구 수를 세는 진단 검사를 의미한다. 평균 정상 범위는 μL 혈액 당 3,500 내지 10,500개의 백혈구이다.
일반적으로, 본 발명은 바람직하게는 염이 혈액 분석을 방해하지 않거나 실질적으로 방해하지 않는 한 항혈소판제 또는 항응고제와 같은 개시된 시약의 모든 염을 포함한다. 염의 예는 무기산 및 유기산 부가염 및 염기성 염을 포함한다. 염은 금속 염, 예를 들어, 세슘 염, 알칼리 염, 예를 들어, 리튬 염, 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염 또는 마그네슘 염, 유기 아민 염, 예를 들어, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'디벤질에틸렌디아민 염 등; 무기산 염, 예를 들어, 시트레이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트 등, 설포네이트, 예를 들어, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등; 및 아미노산 염, 예를 들어, 아르기네이트, 글루타메이트 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 산 부가염은 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 옥살산, 디클로로아세트산 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
도면의 간단한 설명
도 1: 액체 헤파린만을 함유하는 PICO70 샘플러(LiHep, 금 코팅된(Au) 볼 없음, 가벼운 수동 혼합), SAM 혼합기에서 혼합된 PICO70(PicoSAM), EDTA 항응고제 및 2개 농도 수준의 항혈소판 약물 엡티피바티드, 티로피반 또는 일로프로스트와 조합된 액체 헤파린 또는 완전 PicoSAM으로 수집된 혈액에서 정량화된 단일 혈소판 수 및 혈소판 응집체의 수. 3개의 항혈소판 약물은 단일 혈소판 수를 나타내며, 표준 EDTA 항응고 혈액에 필적하는 응집체가 없거나 거의 없다.
도 2: 액체 헤파린만을 함유하는 PICO70 샘플러(LiHep, Au 볼 없음, 가벼운 수동 혼합), SAM 혼합기에서 혼합된 PICO70(PicoSAM), EDTA 항응고제 및 2개 농도 수준의 항혈소판 약물 MgSO4와 조합된 액체 헤파린 또는 완전 PicoSAM으로 수집된 혈액에서 정량화된 단일 혈소판 수 및 혈소판 응집체의 수.
도 3: 액체 헤파린만을 함유하는 PICO70 샘플러(LiHep, Au 볼 없음, 가벼운 수동 혼합), SAM 혼합기에서 혼합된 PICO70(PicoSAM), EDTA 항응고제 및 2개 농도 수준의 항혈소판 약물 티클로피딘과 조합된 액체 헤파린 또는 완전 PicoSAM으로 수집된 혈액에서 정량화된 단일 혈소판 수 및 혈소판 응집체의 수.
도 4: 액체 헤파린만을 함유하는 PICO70 샘플러(LiHep, Au 볼 없음, 가벼운 수동 혼합), SAM 혼합기에서 혼합된 PICO70(PicoSAM), EDTA 항응고제 및 2개 농도 수준의 항혈소판 약물 L-아르기닌과 조합된 액체 헤파린 또는 완전 PicoSAM으로 수집된 혈액에서 정량화된 단일 혈소판 수 및 혈소판 응집체의 수.
도 5: 액체 헤파린만을 함유하는 PICO70 샘플러(LiHep, Au 볼 없음, 가벼운 수동 혼합), SAM 혼합기에서 혼합된 PICO70(PicoSAM), EDTA 항응고제 및 2개 농도 수준의 항혈소판 약물 디피리다몰과 조합된 액체 헤파린 또는 완전 PicoSAM으로 수집된 혈액에서 정량화된 단일 혈소판 수 및 혈소판 응집체의 수.
도 6: (A) 헤파린 및 (B) EDTA로 항응고된 혈액 샘플의 현미경 이미지. EDTA는 혈소판 활성화를 방지하고 혈액 샘플에서 단일 혈소판을 유지하지만, 헤파린은 다른 효능제 또는 외래 물질에 의해 유도된 혈소판 응집을 허용하거나 심지어 강화시킨다. (C) 헤파린에 20 μM 엡티피바티드가 첨가된 경우 헤파린의 이러한 효과는 현미경 이미지에서 관찰될 수 없다.
도 7: 염색/용혈 시약과 손으로 혼합된 혈액 샘플. 유리 커버슬립 상의 습식 마운트에서 제조된 염색된 WBC(백혈구) 및 혈소판을 명시야 모드에서 40x 대물렌즈를 사용하여 Leica 현미경으로 이미지화하였다. (A) 혈소판과의 상호작용을 나타내는 백혈구의 예. (B) 백혈구 응집체의 예.
실시예
실시예 1: 헤파린 및 다양한 항혈소판제를 사용한 혈소판 응집 분석
각각의 실험을 하나의 항혈소판 약물 후보를 시험하는 1명의 자발적인 공여자의 혈액으로 별도의 날에 수행하였다. 각각의 실험에 대해, PICO70 주사기 샘플러(Radiometer Medical ApS)를 샘플 채취 직전에 준비하였다. "LiHep"(액체 헤파린) 조건의 경우, PICO70 샘플러의 금 볼 및 헤파린 브릭을 비우고, 15 μl의 헤파린 리튬(Celsus Laboratories) 및 헤파린 소듐(Celsus Laboratories)을 포함하는 수성 액체 균형 헤파린(최종 헤파린 농도 60IU/mL 혈액) 및 15 μl의 시험 약물의 용매를 첨가하였다. "PicoSAM" 조건의 경우, 변형되지 않은 PICO70 샘플러(금 볼 및 헤파린 브릭을 가짐)를 사용하였고, 15μl의 각각의 시험 약물의 용매를 첨가하였다. "LiHep xxx 약물" 조건의 경우, LiHep에 대해 기재된 바와 같이 PICO70 샘플러를 비우고, 15 μl의 액체 균형 헤파린(최종 헤파린 농도 60IU/mL 혈액) 및 15 μl의 용해된 시험 약물을 첨가하였다. "PicoSAM xxx 약물" 조건의 경우, 변형되지 않은 PICO70 샘플러(금 볼 및 헤파린 브릭을 가짐)를 사용하였고, 15μl의 용해된 시험 약물을 첨가하였다. 시험된 항혈소판 약물 후보 및 상응하는 용매는 엡티피바티드 아세테이트(Sigma, SML1042; 염수에 용해됨, 최종 농도 5 및 20μM), MgSO4(Sigma, M7506; 염수에 용해됨, 최종 농도 3 및 12mM), 티로피반 하이드로클로라이드 모노하이드레이트(Sigma, SML0246; 염수 중 1:200 DMSO에 용해됨, 최종 농도 0.5 및 1μM), 일로프로스트(Sigma, SML1651; 염수 중 1:1000 또는 1:10000 에탄올에 용해됨, 최종 농도 10 및 100nM(나중에 또한 1μM)), 티클로피딘 하이드로클로라이드(염수에 용해됨, 최종 농도 60 및 600μM), L-아르기닌(Sigma, A5006; 염수에 용해됨, 최종 농도 600μM 및 6mM) 및 디피리다몰(Sigma, D9766; 염수 중 1:10 또는 1:100 DMSO에 용해됨, 최종 농도 10 및 100μM)였다. 밀봉된 VTC(배기 팁 캡)를 사용하여 나비침(butterfly needle)을 통해 정맥혈을 채취하여 1.5 mL 정맥 전혈로 달리 자가 흡인인 PICO70 샘플러를 채움으로써 EDTA 튜브(분무 코팅된 K2EDTA가 있는 BD Vacutainer, 10ml) 및 PICO70 주사기 샘플러의 모든 조건의 중복 샘플을 채웠다. 샘플러는 샘플의 적절한 항응고를 보장하기 위해 채취 직후 8회 뒤집었다. 혈액 샘플을 채취한 후 15분 동안 손으로(금 볼이 없는 샘플러) 또는 SAM 혼합기(Radiometer Medical ApS)에서 샘플을 가볍게 혼합하였다. 혼합된 샘플을 적어도 10분 동안 10% 포르말린 용액(포르말린 중 혈액의 1:1 희석)으로 즉시 고정하고, 혈소판 희석 용액에서 1:10으로 추가로 희석하여 적혈구(RBC)를 용해시켜 혈구계를 사용하여 수동 혈소판 수를 평가하였다. 단일 혈소판(응집되지 않음)의 수동 혈소판 수, 혈소판 응집체의 수 및 가능한 경우 혈소판 응집체의 크기(응집체 내의 혈소판 수)를 10x 및 20x 위상차 에어 대물렌즈를 갖는 Leica 750 현미경을 사용하여 혈구계에서 혈소판을 계수함으로써 각각의 샘플에서 이중으로 정량화하였다. 단일 혈소판 수를 액체 헤파린 및/또는 용해된 약물 용액으로 희석하기 위해 조정하여 단일 혈소판 농도를 계산하였다.
엡티피바티드, 티로피반 및 일로프로스트는 "LiHep" 및 "PicoSAM" 기준에 비해 혈소판 응집체의 형성을 감소시켰다(도 1 참조).
MgSO4는 또한 혈소판 응집체의 형성을 감소시켰다(도 2 참조).
티클로피딘 LiHep는 EDTA 기준과 비교하여 유사한 수의 단일 혈소판을 나타내었고, LiHep 및 PicoSAM 대조군에 비해 약간 감소된 수의 응집체를 나타내었다(도 3 참조). L-아르기닌은 EDTA 대조군에 비해 혈소판의 감소된 수 및 혈소판 응집체의 더 높은 수를 나타냈지만, 또한 LiHep 및 PicoSAM 대조군보다 약간 더 높은 혈소판 수를 나타내었다(도 4 참조).
포스포디에스테라제 억제제 및 트롬복산 억제제인 디피리다몰은 LiHep 및 PicoSAM 대조군에 비해 약간 더 높은 혈소판 수를 나타내었다(도 5 참조).
실시예 2: 헤파린화된 혈액 및 EDTA-처리된 혈액을 사용한 혈소판 응집 연구
실시예 1에서 상기 기재된 바와 같이 채취되고, 혼합되고, 10% 포르말린 용액으로 고정된 정맥혈 샘플을 사용하여 유리 슬라이드 상에 습식 마운를 제조하고, 유리 커버슬립으로 덮었다. 이후, 고정된 혈액 세포의 습식 마운트 샘플을 40x 위상차 에어 대물렌즈를 사용하여 Leica 750 현미경으로 이미지화하였다. 헤파린화된 혈액 내의 응집된 혈소판 대 EDTA 항응고된 혈액 및, 예를 들어, 엡티피바티드를 갖는 헤파린화된 혈액 내의 응집되지 않은 단일 혈소판이 풍부한 RBC 사이에서 관찰된다.
결과는 도 6에 제시된다. 헤파린화된 혈액은 EDTA로 제조된 혈액 샘플 또는 헤파린 및 엡티피바티드와 같은 항혈소판 약물로 제조된 혈액 샘플에서 관찰될 수 없는 혈소판 응집체를 나타내었다.
실시예 3: 염색된 혈액 샘플의 습식 마운트 이미지
실시예 1에서 상기 기재된 바와 같이 정맥혈 샘플을 채취하고, 혼합하고, 염색된 습식 마운트 이미지를 제조하는 데 사용하였다. 혈액 샘플을 염색제 및 용혈제(각각 메틸렌 블루 및 데옥시콜산)와 혼합하고, 30초 동안 수조에서 47℃에서 인큐베이션하였다. 이후, 염색된 및 용혈된 혈액 샘플을 유리 슬라이드 상의 습식 마운트 샘플에서 제조하고, 유리 커버슬립으로 덮었다. 이후, 염색된 샘플의 이미지를 명시야 모드에서 40x 에어 대물렌즈를 사용하여 Leica 750 현미경으로 획득하였다. 이미지 처리 소프트웨어(FIJI, ImageJ)를 사용하여 이미지로부터 대표적인 염색된 WBC의 관심 영역(ROI)을 선택하였다.
PicoSAM 샘플(항혈소판 약물이 없는 헤파린화된 혈액)은 많은 응집된 혈소판(작은 둥근 세포)을 나타내었다.
1 μM 티로피반 또는 20 μM 엡티피바티드를 갖는 PicoSAM 샘플은 단일 혈소판뿐만 아니라 혈소판 위성성(satellinism), 즉, WBC에 결합하는 혈소판을 나타내었다. 이는, 예를 들어, 도 7a에 제시되어 있다. 또한, WBC 응집체가 또한 도 7b에 제시된 바와 같이 관찰되었다.
100 nM 일로프로스트를 갖는 PicoSAM 샘플(또는 균형 LiHep 및 100 nM 일로프로스트를 갖는 샘플)은 혈소판 위성성 또는 WBC 응집체가 아닌 단일 혈소판을 나타내었다. EDTA 항응고된 혈액을 사용하여 동일한 결과를 획득하였다.
실시예 4: EDTA 기준 샘플에 비한 일로프로스트 헤파린 샘플의 단일 혈소판 농도
수동 혈소판 계수
샘플을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
ABX 혈소판 계수
상기 기재된 바와 같이 채취되고 15분 후에 혼합된 혈액 샘플을 WBC 농도, 혈소판 농도, 평균 혈소판 부피(MPV), 호중구, 림프구, 단핵구, 호산구 및 호염기구의 농도 및 분획, RBC 농도, 적혈구용적율, 헤모글로빈 농도, RBC 설명 파라미터(MCV, MCH, MCHC, RDW)를 포함하는 5-diff를 이용하여 완전 혈구 수(CBC)에 대해 자동 혈액학적 분석기(Horiba, ABX Pentra 60C+)(ABX)로 평가하였다. 샘플을 여러 공여자로부터 제조하였다. 측정된 혈소판 농도를 사용하여 일로프로스트 헤파린 샘플(PICO70 샘플러에서) 및 EDTA 항응고된 샘플의 수동으로 평가된 혈소판 농도와 비교하였다. 대조군의 경우, 혈소판 응집체가 없는 EDTA 샘플을 측정된 자동 ABX 혈소판 농도에 대한 기준 측정으로 사용하였다.
한 공여자의 경우, 기준으로서 EDTA 샘플과 비교한 PicoSAM 100 nM 일로프로스트 샘플의 혈소판 계수의 평균 성능은 수동 계수의 경우 97%였다.
8명의 공여자의 경우, 기준으로서 EDTA 샘플과 비교한 PicoSAM 1 μM 일로프로스트 샘플의 혈소판 계수의 평균 성능은 수동 계수의 경우 93%였다.
대조적으로, 각각의 PicoSAM 샘플, 즉, 일로프로스트는 없지만 헤파린을 갖는 각각의 PicoSAM 샘플은 EDTA 기준에 비해 40% 미만의 성능을 나타내었다.
7명의 공여자의 경우, 기준으로서 EDTA 샘플과 비교한 PicoSAM 1 μM 일로프로스트 샘플의 혈소판 계수의 평균 성능은 ABX 혈소판 계수의 경우 97%였다.
표 1은 둘 모두의 유형의 혈소판 계수(수동 및 ABX 혈소판 계수)를 수행한 공여자 샘플에 대한 혈소판 계수의 결과를 제시한다.
표 1. 혈소판 수 비교
실시예 5: ABL90 파라미터에 대한 항혈소판 약물 간섭 시험
각각의 실험은 한 명의 자발적인 공여자의 혈액으로 별도의 날에 수행하였다. 각각의 실험을 위해, 3개의 PICO70 주사기 샘플러(Radiometer Medical ApS)(변형되지 않음, 금 볼 및 헤파린 브릭을 함유함)를 제조하였다. 하나의 PICO70을 변형되지 않은 형태로 사용하고(Ctrl), 하나의 PICO70을 15 μl의 용해된 항혈소판 약물로 채워 혈액 샘플에서 표시된 최종 농도에 도달시켰다. 세 번째 PICO70 샘플러를 15 μl의 용매(시험된 항혈소판 약물을 용해시키는 데 사용되는 특정 용매: 기준 샘플)로 채웠다. 정맥혈 샘플을 나비침 및 밀봉된 배기 팁 캡(VTC)을 통해 PICO70 주사기 샘플러로 채취하여 자가 흡인 PICO70 샘플러를 1.5 ml 전혈로 채웠다. 샘플의 적절한 헤파린화를 보장하기 위해 샘플을 채취 직후에 8회 뒤집었다. 혈액 샘플을 SAM 혼합기(Radiometer Medical ApS)에서 혼합하고, 혈액을 채취한 후 15분 동안 균일하고 재현 가능한 혼합을 보장하기 위해 금 코팅된 강철 볼을 혈액 샘플을 통해 이동시키고, ABL90 혈액 가스 분석기(Radiometer Medical ApS)에서 분석하였다. 측정을 통해 균질하게 혼합된 혈액 샘플을 유지시키기 위해 샘플의 가벼운 수동 반전과 함께 교대 순서(Ctrl, 기준 샘플, 약물 샘플)로 각각 5회(5회 반복 측정) 샘플을 측정하였다. 모든 계산된 값은 표 3에 기재되어 있다. 이 후, 혈액 샘플을 원심분리하여 혈장 분획을 분리하였다. 모든 샘플의 혈장을 ABL90 기기에서 교대 순서로 삼중으로 측정하여 전혈 샘플에서 적혈구(RBC)의 가능한 문제가 있는 용혈을 나타내는 혈장 내 유리 헤모글로빈 농도를 평가하였다. 용혈된 샘플은, 예를 들어, 측정된 K+ 농도에 대한 간섭을 나타낸다.
측정된 파라미터는 표 2에 기재되어 있다.
표 2. ABL90 혈액 가스 분석기로 측정된 파라미터
계산이 어떻게 이루어졌는지에 대한 명명법은 표 3에 기재되어 있고, 측정된 샘플의 명명법은 표 4에 기재되어 있다.
표 3. 계산된 값
표 4. 샘플명
성인에 대한 기준 범위 및 실시예에서 허용되는 최대 간섭은 표 5에 제시된다.
측정 결과(최대 간섭 분획)는 표 6에 요약되어 있다.
표 5. 최대 허용 간섭을 결정하기 위한 기준 값.
표 6. 항혈소판 약물에 대한 파라미터의 최대 간섭 분획
엡티피바티드, 티로피반 및 일로프로스트는 평가된 ABL 파라미터에 대한 간섭을 나타내지 않은 반면, MgSO4는 다수의 파라미터(pH, N+, K+, Ca2+, Cl- 및 Lac)에 대한 간섭(차등 분획 최대 간섭 >2)을 나타낸다.
따라서, 엡티피바티드, 티로피반 및 일로프로스트는 시험된 농도에서 혈액 가스 및 기본 대사 패널 파라미터의 측정에 사용되는 헤파린화 혈액에 첨가하기에 안전할 것이다.
실시예 6: 분석 전 스트레스에 대한 샘플의 견고성
스트레스 조건에 대한 샘플 견고성 시험을 수행하였고, 헤파린(리튬 헤파린 18IU/ml)만 갖는 혈액 샘플 및 헤파린(리튬 헤파린 18IU/ml) + 일로프로스트(1 마이크로M)를 갖는 혈액 샘플과 비교하였다.
채혈 직후, 진공관으로부터의 혈액을 표시된 SafePicoAsp 주사기(1.5 ml)로 흡인하고, 플라스틱 백에 넣고, 30분 동안 아이스큐브로 완전히 나왔다. 30분 후, 주사기를 제거하고, 대략 4/초의 앞뒤로 빠른 길이방향 이동에 의해 30초 동안 진탕하였다. 분석기 상에서의 흡인 전에 모든 주사기를 가볍게(손목을 비틀어 대략 1/초에 의해 느리게 반전시킴으로써) 혼합하였다. 생성된 샘플을 9개의 ABL90 분석기에서 각각 대략 400회 흡인하고, 응괴의 예를 기록하였다. 모든 샘플을 picosafe 샘플러로부터 흡인하였다. 결과는 표 7에 제시되어 있다.
표 7. 저온 및 진탕에 노출된 샘플에서 검출된 응괴.
응괴 빈도는 일로프로스트가 없는 샘플에서 4-5배 더 높았다.
9 ml Greiner Bio-one Vaceutte 진공관을 사용하여 더 큰 혈액 부피로 추가 실험을 수행하였다. 채혈 직후, 진공관을 30분 동안 얼음 위에 두었다. 이후, 진공관을 주위 온도로 완화시키고, 침강을 모방하기 위해 1500G에서 3분 동안 원심분리하기 전에 가볍게 혼합하였다. 원심분리 후, 혈액을 푸울링하고, 2x3 마킹된 20 ml 주사기에 분배하고, 로봇을 통해 10개의 ABL90 분석기에서 시험하였다. 샘플을 큰 20 ml 샘플(로봇)을 사용하여 흡인하였다. 결과는 표 8에 제시되어 있다.
표 8. 저온 및 진탕에 노출된 샘플에서 검출된 응괴.
다시, 응괴 빈도는 일로프로스트가 없는 샘플에서 더 높았다.
Claims (17)
- i) 혈액 샘플을 항응고제 및 항혈소판제와 조합하는 단계, 및
ii) 샘플에서 혈액 가스 파라미터 및/또는 기본 대사 패널(BMP) 파라미터를 결정하는 단계를 포함하는, 혈액 샘플에서 상기 혈액 가스 파라미터 및/또는 BMP 파라미터를 결정하기 위한 시험관 내 방법으로서,
상기 혈액 샘플이 단계 ii)에서의 결정 전에 20℃ 미만의 온도에 대한 노출, 공기와의 접촉 및/또는 전단력에 의해 유발되는 스트레스와 같은 분석 전 스트레스에 적용되는,
시험관 내 방법. - 제1항에 있어서, 단계 ii)가 2개 이상의 분석물 센서를 포함하는 센서 어셈블리에서 수행되는 시험관 내 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 2개 이상의 분석물 센서가 모두 동일한 평면에 위치하는 것은 아니고, 상기 분석물 센서 중 하나가 상기 혈액 가스 파라미터 또는 상기 BMP 파라미터를 분석하고, 동일한 평면에 위치하지 않은 다른 분석물 센서가 상이한 혈액 가스 파라미터 또는 BMP 파라미터를 분석하는, 시험관 내 방법.
- i) 혈액 샘플을 항응고제 및 항혈소판제와 조합하는 단계, 및
ii) 샘플에서 pO2 및 pCO2로 구성된 군으로부터 선택된 혈액 가스 파라미터를 결정하는 단계를 포함하는, 혈액 샘플에서 상기 혈액 가스 파라미터를 결정하기 위한 시험관 내 방법으로서,
상기 단계 ii)가 2개 이상의 분석물 센서를 포함하는 센서 어셈블리에서 수행되고, 상기 2개 이상의 분석물 센서가 모두 동일한 평면에 위치하는 것은 아니고, 상기 분석물 센서 중 하나가 상기 혈액 가스 파라미터를 분석하고, 동일한 평면에 위치하지 않은 다른 분석물 센서가 상이한 혈액 가스 파라미터 또는 BMP 파라미터를 분석하는,
시험관 내 방법. - 제4항에 있어서, 상기 혈액 샘플이 단계 ii)에서의 결정 전에 20℃ 미만의 온도, 공기와의 접촉 및/또는 전단력에 의해 유발되는 스트레스와 같은 분석 전 스트레스에 적용되는 시험관 내 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액 샘플이 -5℃ 내지 20℃의 온도, 예를 들어, -5℃ 내지 15℃의 온도, 예를 들어, 0℃ 내지 10℃의 온도에 대한 노출에 의해 유발되는 스트레스, 예를 들어, 0℃ 내지 5℃의 온도에 의해 유발되는 스트레스에 적용되는 시험관 내 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 ii)가,
a) 제1 및 제2 표면 및 제1 표면 상에 형성된 적어도 하나의 분석물 센서를 갖는 제1 전자 배선 기판으로서, 상기 적어도 하나의 분석물 센서가 하나 이상의 전기 접촉점과 연결된, 제1 전자 배선 기판,
b) 제1 및 제2 표면 및 제1 표면 일부 상에 형성된 적어도 하나의 분석물 센서를 갖는 제2 전자 배선 기판으로서, 상기 적어도 하나의 분석물 센서가 하나 이상의 전기 접촉점과 연결된, 제2 전자 배선 기판, 및
c) 제1 및 제2 개구를 갖는 관통형(through-going) 리세스를 갖는 스페이서를 포함하는, 센서 어셈블리에서 수행되는 시험관 내 방법으로서,
상기 제1 기판, 제2 기판 및 스페이서가 층상 구조로 배열되고, 상기 제1 기판의 제1 표면이 스페이서의 제1 개구를 폐쇄하고, 상기 제2 기판의 제1 표면이 스페이서의 제2 개구를 폐쇄하고, 이에 의해 각각의 기판으로부터 적어도 하나의 분석물 센서에 대면하는 측정 셀을 형성하는,
시험관 내 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 ii)에서 결정에 사용되는 부피가 1 ml 미만, 예를 들어, 0.5 ml 미만, 예를 들어, 200 마이크로리터 미만, 예를 들어, 100 마이크로리터 미만, 예를 들어, 50 마이크로리터 미만, 예를 들어, 2 내지 50 마이크로리터인 시험관 내 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항응고제가 헤파린인 시험관 내 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항혈소판제가 당단백질 IIb/IIIa 억제제, ADP 수용체/P2Y12 억제제, 프로스타글란딘 유사체, COX 억제제, 트롬복산 억제제, 포스포디에스테라제 억제제, 클로리크로멘(cloricromen), 디타졸(ditazole), 보라프락사르(vorapraxar) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 시험관 내 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항혈소판제가 일로프로스트(iloprost)인 시험관 내 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 i)가 혈액 샘플을 혼합하는 것을 포함하는 시험관 내 방법.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 혈액 가스 파라미터를 결정하기 위한 것이며, 상기 혈액 가스 파라미터가 pH, pCO2, pO2, 산소 포화도(sO2), 총 헤모글로빈 농도(ctHb), 옥시헤모글로빈 분획(FO2Hb), 카르복시헤모글로빈 분획(FCOHb), 메트헤모글로빈 분획(FMetHb), 데옥시헤모글로빈 분획(FHHb) 및 태아헤모글로빈 분획(FHbF)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 시험관 내 방법.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 BMP 파라미터를 결정하기 위한 것이며, 상기 BMP 파라미터가 Na+, K+, Mg2+, Cl-, HCO3 -, 우레아, 크레아티닌, 글루코스, Ca2+, 락테이트 및 총 빌리루빈으로 구성된 군으로부터 선택되는, 시험관 내 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 단계 i)에서 획득된 샘플에서 혈소판 수 및/또는 백혈구 수를 결정하는 것을 추가로 포함하는 시험관 내 방법.
- i) 혈액 샘플을 항응고제 및 항혈소판제와 조합하는 단계,
ii) 상기 혈액 샘플을 20℃ 미만의 온도에 노출시키는 단계, 및
iii) 샘플에서 혈액 가스 파라미터 및/또는 BMP 파라미터를 결정하는 단계를 포함하는,
혈액 샘플에서 상기 혈액 가스 파라미터 및/또는 BMP 파라미터를 결정하기 위한 시험관 내 방법. - 제16항에 있어서, 제2항, 제3항 또는 제6항 내지 제15항 중 어느 한 항의 특징을 포함하는 시험관 내 방법.
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