CN113817058A - 一种抗人il-17rc的单克隆抗体及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抗人IL‑17RC的单克隆抗体及其应用。所述抗人IL‑17RC的单克隆抗体包括重链和轻链，所述重链的CDR3包括如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.3任意一项所示的氨基酸序列。本发明中所述的抗人IL‑17RC的单克隆抗体特异性识别并结合人和食蟹猴的IL‑17RC。本发明中提供的抗人IL‑17RC的单克隆抗体能够特异性与人和食蟹猴的IL‑17RC抗原结合，有效阻断IL‑17A和IL‑17F与IL‑17RC的结合，抑制和/或阻断由IL‑17RC介导的IL‑17A和IL‑17F的信号传导，能用于治疗IL‑17通路相关的疾病和病症。

Description

一种抗人IL-17RC的单克隆抗体及其应用
技术领域
本发明属于抗体工程技术领域，尤其涉及一种抗人IL-17RC的单克隆抗体及其应用。
背景技术
白介素-17(IL-17)细胞因子家族由6种同源物组成，分别为IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。其中IL-17A和IL-17F的同源性最高，执行的功能也较为类似。IL-17A和IL-17F的过量表达和不正常的表达与多种疾病相关。包括风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、气管超敏感性(包括哮喘)、皮肤超敏感性(包括特应性皮炎)以及肠炎性肠病(包括溃疡性肠炎及克罗恩病)。现有文献表明，IL-17在结直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌及皮肤癌等的发病和治疗过程中具有重要影响。
IL-17A和IL-17F可分别形成同二聚体，也可互相结合而形成异二聚体。IL-17A和IL-17F结合由IL-17RA和IL-17RC组成的异二聚体受体，进行信号传导。动物实验表明，阻断由IL-17RC介导的IL-17A和IL-17F的信号，能有效的减轻IL-17A、IL-17F导致的炎性反应。
研究表明，在小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中，IL-17RC的敲除显著减轻了炎症症状；在小鼠模拟的银屑病模型中，敲除IL-17RC可以消除大部分炎症症状；IL-17RC敲除小鼠在前列腺癌的发病过程中也表现出较轻的症状。综合而言，IL-17RC是主要的IL-17A和IL-17F的受体，IL-17RC的阻断能有效减轻由IL-17A和IL-17F导致的炎性反应。
CN102276727A公开了一种人白细胞介素受体C(IL-17RC)的融合蛋白(IL-17RC-hFc融合蛋白)，其包含人IL-17RC与白细胞介素17A(IL-17A)和白细胞介素17F(IL-17F)结合的关键区域和人IgG1-Fc段，IL-17RC-hFc融合蛋白能够抑制IL-17A或IL-17F对炎性细胞因子的刺激，减少IL-6的释放和抑制RANKL分子的表达，用于治疗与IL-17相关的类风湿关节炎等自身免疫性疾病，发挥抑制炎症和拮抗骨破坏作用。
CN111100211A公开了一种同时阻断TNF和IL-17的Fc融合蛋白，所述Fc融合蛋白的第一抗原结合功能区包含TNFαR2和IL-17RA，第二抗原结合功能区包含TNFαR2和IL-17RC。所述TNFαR2能够与TNFα分子结合，IL-17RA和IL-17RC能够与IL-17结合，其主要作用是阻断自身免疫性疾病的部分炎性反应，达到改善症状的作用。
现有的针对IL-17通路的拮抗剂主要是以IL-17A和IL-17RA为靶标的单克隆抗体。一是通过制备单克隆抗体与IL-17A结合，与IL-17的受体竞争底物，来抑制炎症反应；二是通过制备单克隆抗体与IL-17RA结合，减少IL-17A与IL-17RA的结合，从而达到抑制炎症反应的作用。现有的单克隆抗体药物在银屑病、强直性脊柱炎以及银屑病关节炎等适应症上取得了较好的疗效。
迄今为止，尚无以IL-17RC为靶点研发的单克隆抗体拮抗剂用于治疗IL-17通路相关的疾病和病症。其中IL-17RA主要在造血细胞中表达，IL-17RC在非造血组织中表达，并与IL-17A和IL-17F都可以结合，炎症细胞因子IL-17A和IL-17F与炎症和自身免疫性疾病的进展密切相关。因此，开发一种以IL-17RC为靶点的单克隆抗体拮抗剂对治疗IL-17家族细胞因子导致的疾病具有重要作用。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种抗人IL-17RC的单克隆抗体及其应用。所述抗人IL-17RC的单克隆抗体适用于IL-17家族细胞因子导致的疾病和病症的治疗。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种抗人IL-17RC的单克隆抗体，所述抗人IL-17RC的单克隆抗体包括重链和轻链，其中，所述重链的CDR3包括如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2或SEQ IDNO.3任意一项所示的氨基酸序列。
优选地，所述重链的CDR1包括如SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5或SEQ ID NO.6任意一项所示的氨基酸序列。
优选地，所述重链的CDR2包括如SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.8或SEQ ID NO.9任意一项所示的氨基酸序列。
优选地，所述轻链的CDR1包括如SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11或SEQ ID NO.12任意一项所示的氨基酸序列。
优选地，所述轻链的CDR2包括如SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.14或SEQ ID NO.15任意一项所示的氨基酸序列。
优选地，所述轻链的CDR3包括如SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17或SEQ ID NO.18任意一项所示的氨基酸序列。
本发明中所述抗人IL-17RC的单克隆抗体包括重链和轻链的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列见表1。
表1
Figure BDA0003291281600000031
Figure BDA0003291281600000041
本发明中提供的抗人IL-17RC的单克隆抗体为全人源的单克隆抗体，能够特异性与IL-17RC抗原结合，有效阻断IL-17A和IL-17F与IL-17RC的结合，抑制和/或阻断由IL-17RC介导的IL-17A和IL-17F的信号传导。
优选地，所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的重链可变区包括如SEQ ID NO.19所示的氨基酸序列。
优选地，所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的轻链可变区包括如SEQ ID NO.20所示的氨基酸序列。
作为本发明的优选技术方案，所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的重链可变区包括如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.4和SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列；所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的轻链可变区包括如SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.13和SEQ ID NO.16所示的氨基酸序列，记为clone 3。
其中，clone 3的重链可变区的序列(SEQ ID NO.19)为：
MNFGFSLIFLVLVLKGVQCEVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSSYAMSWVRQSPEKRLEWVASITSGGIPYYVDNMKGRFTVSRDNARNILYLQMSSLRSEDTAMYYCASLHYYGGPSYAMDYWGQGTSVTVSS。
其中，clone 3的轻链可变区的序列(SEQ ID NO.20)为：
MRTPAQFLGILLLWFPGIKCDIKMTQSPSSMYASLGERVTITCKASRDLNRYLSWLQQKPGKSPKTLIYRASNLVDGVPSRFSGSGSGQDYSLTISSLEYEDVGIYFCLQYDEFPFTLGSGTKLEIK。
优选地，所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的重链可变区包括如SEQ ID NO.21所示的氨基酸序列。
优选地，所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的轻链可变区包括如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列。
作为本发明的优选技术方案，所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的重链可变区包括如SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.5和SEQ ID NO.8所示的氨基酸序列；所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的轻链可变区包括如SEQ ID NO.11、SEQ ID NO.14和SEQ ID NO.17所示的氨基酸序列，记为clone 7。
其中，clone 7的重链可变区的序列(SEQ ID NO.21)为：
MGRLTSSFLLLIVPAYVLSQVTLKESGPGLLQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGLGVGWIRQPSGKGLEWLAHIWWDDDKRYNPGLKSRLTISKDTSSNQVFLKIARVDTADTATYYCARIANRYFDVWGAGTTVTVSS。
其中，clone 7的轻链可变区的序列(SEQ ID NO.22)为：
MDSQAQVLMLLLLWVSGTCGDIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMRCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGRGSGTDFTLTISGVKTEDLAVYYCQQYYNFPYTFGGGTKLEIK。
优选地，所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的重链可变区包括如SEQ ID NO.23所示的氨基酸序列。
优选地，所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的轻链可变区包括如SEQ ID NO.24所示的氨基酸序列。
作为本发明的优选技术方案，所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的重链可变区包括如SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.6和SEQ ID NO.9所示的氨基酸序列；所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的轻链可变区包括如SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.15和SEQ ID NO.18所示的氨基酸序列，记为clone 8。
其中，clone 8的重链可变区的序列(SEQ ID NO.23)为：
MGWSCIIFFLVATATGVHSQVQLQQSGPELVRPGVSVKISCKGFDYALTDYGVHWVKQSHAKSLEWIGVISTYSGNTNYNQKFKGKATMTVDRSSSTAFMELARLTSEDSAIYYCAKVRRGYYVMDYWGQGTSVTVSS。
其中，clone 8的轻链可变区的序列(SEQ ID NO.24)为：
MKFPSQPLLLLLFGIPGMICDIQMTQSSSSSSVSLGDGVTITCKASEDIYNHLAWYQQKPGNAPRLIISGATSLEAGVPSRFSGSGSGKDYTLSVTSLQTEDVATYYCQQYWRTPRTFGGGSRLEIK。
本发明所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的药理学活性：
在所述抗人IL-17RC的单克隆抗体存在下，分别采用重组IL-17A刺激HDF细胞或者HT-29细胞。在刺激48小时之后取上清，并通过ELISA方法检测IL-6或者GRO-α的分泌。结果表明，抗人IL-17RC的单克隆抗体clone 7抑制GRO-α分泌的IC50值为0.188μg/mL；抗人IL-17RC的单克隆抗体clone 7抑制IL-6分泌的IC50值为0.625μg/mL。
本发明中所述抗人IL-17RC的单克隆抗体可同时结合人IL-17RC和食蟹猴IL-17RC，不结合小鼠IL-17RC。其中抗体重链恒定区为IgG4亚型，轻链恒定区包括kappa亚型。
本发明中所述抗人IL-17RC的单克隆抗体能够：
(1)特异性识别并结合IL-17RC(包括人IL-17RC和食蟹猴IL-17RC)。
(2)与过表达IL-17RC抗原的HEK-Blμe IL-17细胞表面的IL-17RC结合。
(3)抑制IL-17A刺激的HT-29细胞分泌GRO-α。
(4)抑制IL-17A刺激的HDF细胞分泌IL-6。
第二方面，本发明还提供一种核酸片段，所述核酸片段包含编码如第一方面中所述的抗人IL-17RC的单克隆抗体的核苷酸序列。
第三方面，本发明还提供一种表达载体，所述表达载体含有至少一个拷贝的如第二方面所述的核酸片段。
第四方面，本发明还提供一种重组的宿主细胞，所述重组的宿主细胞含有如第二方面所述的核酸片段或如第三方面所述的表达载体。
第五方面，本发明还提供一种如第一方面所述的抗人IL-17RC的单克隆抗体、第二方面所述的核酸片段、第三方面所述的表达载体或第四方面所述的重组的宿主细胞中的任意一种或至少两种的组合在制备治疗或预防自身免疫性疾病和/或肿瘤的药物中的应用。
优选地，所述自身免疫性疾病和/或肿瘤为IL-17介导的自身免疫性疾病和/或肿瘤。
优选地，所述自身免疫性疾病包括银屑病、类风湿性关节炎或强制性脊柱炎中任意一种。
优选地，所述肿瘤包括结肠癌、肺癌或乳腺癌中任意一种。
需要说明的是，本发明中所使用的科学和技术术语及其缩略语具有本领域技术人员通常理解的含义。以下列举了本发明中使用的部分术语和缩略语：
重链：heavy chain，HC；轻链：light chain，LC。
重链可变区：variable region of heavy chain，VH。
轻链可变区：variable region of kappa chain，VK。
互补决定区：complementarity determining region，CDR，是指抗体的抗原互补结合区。
白介素-17细胞因子家族：interleukin 17，IL-17，包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。
白细胞介素-17受体：interleukin 17Receptor A，IL-17RA。
白细胞介素-17受体：interleukin 17receptor C，IL-17RC，IL-17RC是与IL-17RA相似的Ⅰ型膜蛋白。
白细胞介素-6：interleukin-6，IL-6。
核因子κ-B配体受体致活剂：receptor activator ofnuclear factor kappa-Bligand，RANKL。
肿瘤坏死因子：tumor necrosis factor，TNF。
TNFαⅡ型受体：TNFαR2。
人生长调节致癌基因-α：growth-related oncogene-α，GRO-α。
辣根过氧化物酶：horseradish peroxidase，HRP。
3,3',5,5'-四甲基联苯胺：3,3',5,5'-Tetramethylbenzidine，TMB。
酶联免疫吸附测定：enzyme linked immunosorbent assay，ELISA。
表面等离子共振：surface plasmon resonance，SPR。
本发明中所述“EC50”即半最大效应浓度(concentration for 50％of maximaleffect)，是指引起50％最大效应所对应的抗体浓度。
本发明中所述“IC50”即半抑制浓度(the half maximal inhibitoryconcentration)。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明通过单B细胞抗体筛选技术对B细胞进行单细胞水平的分离、分析与筛选，并从阳性单B细胞中获得抗体核苷酸信息，筛选获得了可同时结合人IL-17RC和食蟹猴IL-17RC的抗体序列，构建所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的表达载体，通过哺乳动物细胞表达系统，表达纯化所述抗人IL-17RC的单克隆抗体，哺乳动物细胞表达系统能够为单克隆抗体提供最接近于天然状态的翻译后修饰，得到的蛋白更接近天然蛋白，具有更好的生物学活性。
(2)本发明所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的药理学活性：所述抗人IL-17RC的单克隆抗体能抑制HT-29细胞分泌GRO-α、抑制HDF细胞分泌IL-6。结果表明，抗人IL-17RC的单克隆抗体clone 7抑制GRO-α分泌的IC50值为0.188μg/mL；抗人IL-17RC的单克隆抗体clone7抑制IL-6分泌的IC50值为0.625μg/mL。
(3)本发明所述的抗人IL-17RC的单克隆抗体能特异性识别并特异性结合人IL-17RC和食蟹猴的IL-17RC；有效阻断IL-17A和IL-17F与IL-17RC的结合，抑制和/或阻断由IL-17RC介导的IL-17A和IL-17F的信号传导；所述抗人IL-17RC的单克隆抗体能够与过表达IL-17RC抗原的HEK-Blue IL-17细胞表面IL-17RC结合；本发明中以IL-17RC为靶点研发的抗人IL-17RC的单克隆抗体，能用于治疗IL-17通路相关的疾病。
附图说明
图1为实施例4中抗人IL-17RC的单克隆抗体和人IL-17RC结合能力检测曲线图。
图2为实施例5中抗人IL-17RC的单克隆抗体和食蟹猴IL-17RC和小鼠IL-17RC结合能力检测曲线图。
图3为实施例6中抗人IL-17RC的单克隆抗体与HEK Blue IL-17细胞表面IL-17RC的结合情况检测图。
图4为实施例8中抗人IL-17RC的单克隆抗体中clone 7处理IL-17A刺激的HT-29细胞后GRO-α分泌量检测图。
图5为实施例8中抗人IL-17RC的单克隆抗体中clone 7处理IL-17A刺激的HDF细胞后IL-6分泌量检测图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
实施例1单B细胞抗体筛选
单B细胞抗体筛选技术是以微流控技术为基础，直接对B细胞进行单细胞水平的分离、分析与筛选，从而精准、高效地筛选出分泌目标抗体分子的B细胞，再结合单细胞测序技术，即可得到目标抗体序列。该技术是目前最成熟的抗体库技术之一，已经成功地应用于人单克隆抗体药物的制备。
具体方法如下：
(1)单B细胞分离和Beacon筛选：用人IL-17RC重组蛋白免疫小鼠的脾细胞，对于达到效价要求的动物分离脾细胞，当天采用CD138 B细胞分离试剂盒富集B细胞，细胞密度控制在1.5×107cells/mL，CD138 B细胞分离试剂盒购自德国美天旎生物技术有限公司，按说明书步骤分离。将B细胞上样到Beacon芯片上，每一轮实验预计上样20000个B细胞。针对人/食蟹猴靶点蛋白对所有B细胞进行基于抗体亲和能力的筛选。导出符合筛选要求的阳性单B细胞至96孔板，并存放于专门的裂解液中，-80℃冻存，以备测序。
(2)单B细胞测序：提取阳性单B细胞的RNA，将阳性单B细胞的RNA纯化，进行RNA反转录和cDNA扩增。然后进行抗体重链可变区(VH)和轻链可变区(VK)扩增，将扩增产物进行VH和VK测序和分析。
通过本实施例描述利用成熟的单B细胞筛选方法筛选抗人IL-17RC的单克隆抗体的策略和方法，获得了可同时结合人IL-17RC和食蟹猴IL-17RC的抗体序列。抗体重链可变区(VH)和轻链可变区(VK)的核苷酸序列见表2。
表2
抗体编号 重链可变区核苷酸序列(VH) 轻链可变区核苷酸序列(VK)
clone 1-1 SEQ ID NO.25 SEQ ID NO.26
clone 1-2 SEQ ID NO.25 SEQ ID NO.27
clone 2-1 SEQ ID NO.28 SEQ ID NO.29
clone 2-2 SEQ ID NO.28 SEQ ID NO.30
clone 2-3 SEQ ID NO.28 SEQ ID NO.31
clone 3 SEQ ID NO.32 SEQ ID NO.33
clone 4-1 - SEQ ID NO.34
clone 4-2 - SEQ ID NO.35
clone 5-1 SEQ ID NO.36 SEQ ID NO.37
clone 5-2 SEQ ID NO.36 SEQ ID NO.38
clone 6 SEQ ID NO.39 SEQ ID NO.40
clone 7 SEQ ID NO.41 SEQ ID NO.42
clone 8 SEQ ID NO.43 SEQ ID NO.44
clone 9-1 SEQ ID NO.45 SEQ ID NO.46
clone 9-2 SEQ ID NO.47 SEQ ID NO.46
实施例2抗人IL-17RC的单克隆抗体的表达与纯化
将抗人IL-17RC的单克隆抗体的重链和轻链基因分别克隆至真核表达载体pcDNA3.1上，其中抗体重链恒定区为IgG4亚型，轻链恒定区为kappa亚型。
转染前24h，用Expi293表达培养基正常培养Expi293F细胞，Expi293F细胞由南京金斯瑞生物科技有限公司构建，按说明书步骤培养，然后培养在37℃，8％CO2的摇床中。取细胞悬液用于观察是否污染并用于计数。在两支离心管中分别加入预热的Opti-MEM培养基。向其中一支离心管中加入重链质粒和轻链质粒，再向另一支离心管中加入转染试剂，在室温下孵育5min。然后将质粒和转染试剂混合得到复合物，复合物在室温下孵育20min。
将复合物加入到Expi293F细胞中，将摇瓶放回37℃，8％CO2的摇床中继续培养16h。向摇瓶中加入enhancer1&enhancer2，然后将摇瓶放回摇床继续培养。收取细胞，离心后收集上清并纯化。使用AmMagTM Protein A Magnetic Beads(金斯瑞生物，L00695)纯化细胞上清。
细胞上清用0.22μm滤膜过滤。从冰箱中取出Protein A/G Resin亲和柱，并用Binding buffer平衡12个柱体积。4℃条件下，将过滤后的上清加入到Protein A/G Resin亲和柱上样，流速3mL/min。将Protein A/G Resin亲和柱用Binding buffer平衡12个柱体积，平衡至A280达到基线。将Protein A/G Resin亲和柱用洗脱用Elution buffer洗脱并根据核酸蛋白检测器的A280进行收集，得到所述抗人IL-17RC的单克隆抗体。将Protein A/GResin亲和柱用Binding buffer平衡12个柱体积，储存在4℃以备将来使用。
将洗脱并中和的所述抗人IL-17RC的单克隆抗体装入0.01μm透析袋中，在室温下用Dialysis bμffer透析2h，置换新鲜缓冲液在4℃透析12h。将所述抗人IL-17RC的单克隆抗体从透析袋转移到50mL管中，记录体积。由Nanodrop2000测定浓度，消光系数为1.43(IgG)。
实施例3抗人IL-17RC的单克隆抗体的初步功能分析
用pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)分别包被人IL-17RC和食蟹猴的IL-17RC重组蛋白，每孔加入100μL浓度为1.0μg/mL的重组蛋白，4℃包被12h。PBST(0.05％Tween20的中性PBS)洗涤三次，PBST-4％milk 37℃封闭1h。稀释所述抗人IL-17RC的单克隆抗体，分别检测原液、1:100和1:1000稀释液，在ELISA板中每孔加入100μL，37℃孵育1h。PBST洗涤ELISA板，分别加入HRP-Anti-Hμman IgG和HRP-Anti-Monkey IgG二抗1:5000稀释，每孔加入100μL，37℃放置1h。TMB显色液显色15min，1M H2SO4 50μL/well终止显色，酶标仪OD450 nm波长下测定光密度值，检测结果见表3。
表3
Figure BDA0003291281600000131
实施例4抗人IL-17RC的单克隆抗体和人IL-17RC的结合实验
利用ELISA方法对抗人IL-17RC的单克隆抗体与人IL-17RC-His结合的能力进行了分析。包被人IL-17RC-his(1μg/mL，100μL/孔，4℃包被12h)，各单克隆抗体的起始浓度为1000ng/mL，并分别进行3倍梯度稀释，每个单克隆抗体样品设置11个稀释度。利用HRP-goat-anti-human IgG检测各个稀释度的单克隆抗体结合人IL-17RC的能力，检测结果见图1。
从图1中可以看出clone 3、clone 7和clone 8这三种单克隆抗体能够与人IL-17RC特异性结合。
实施例5抗人IL-17RC的单克隆抗体与不同种属IL-17RC的结合
将IL-17RC重组蛋白(食蟹猴IL-17RC、小鼠IL-17RC)分别包被于96孔ELISA板(1μg/mL，100μL/well，4℃包被12h)。分别加入不同的抗IL-17RC的单克隆抗，37℃结合1h，然后用PBST洗涤4次，加入HRP标记的不同IgG(二抗)，37℃结合1h，然后用PBST洗涤4次，加入TMB底物显色液，10min后用1M H2SO4终止显色，于OD450检测吸光度值。
结果如图2所示，本发明提供的抗人IL-17RC的单克隆抗体中的clone 3、clone 7和clone 8这三种能够与食蟹猴IL-17RC特异性结合，但是本发明的抗人IL-17RC的单克隆抗体不结合小鼠IL-17RC。
实施例6抗人IL-17RC的单克隆抗体与细胞表面IL-17RC的结合能力
功能性的抗人IL-17RC的单克隆抗体应该在蛋白水平上阻断IL-17RC和IL-17细胞因子之间的结合，本实施例分析了三种不同抗人IL-17RC的单克隆抗体(包括clone 3、clone 7和clone 8)与细胞表面IL-17RC的结合能力。
HEK-Blue IL-17细胞购自Invivogen公司，按照细胞的产品说明书进行培养。利用流式细胞术进行活性检测，收集HEK-Blue IL-17细胞与待测抗体孵育，每管1×105个细胞(50μL)，待测抗人IL-17RC的单克隆抗体起始浓度为45μg/mL，3倍稀释，11个浓度。4℃孵育1h后，用PBS洗涤2次。每管加入1μg/mL的Alexa
Figure BDA0003291281600000141
647AffiniPure Goat Anti-HumanIgG二抗，4℃孵育20min用PBS洗涤2次后，于流式细胞仪进行检测。抗人IL-17RC的单克隆抗体与细胞表面IL-17RC的结合能力见图3，其中clone 7的EC50为0.008628μg/mL(5.752E-11M)。
实施例7抗人IL-17RC的单克隆抗体中clone 7与不同种属IL-17RC蛋白的亲和力
在确定不同抗人IL-17RC的单克隆抗体与细胞表面IL-17RC结合能力的基础上，进一步利用SPR方法检测了候选clone 7与不同种属IL-17RC蛋白的亲和力。
在25℃条件下，利用Biacore仪器检测clone 7的亲和能力。通过Fc捕获方法在芯片上偶联不同浓度的clone 7，将不同种属的IL-17RC(人、食蟹猴和小鼠)重组蛋白作为流动相进行检测。clone 7与不同种属IL-17RC重组蛋白的亲和力见表4。
表4
配体 分析物 ka(1/Ms) kd(1/s) KD(M) Rmax(RU) Chi<sup>2</sup>(RU<sup>2</sup>)
clone 7 人IL-17RC 9.91E+04 1.14E-03 1.15E-08 49.45 0.101
clone 7 小鼠IL-17RC 5.25E+04 3.19E-03 6.08E-08 4.969 0.017
clone 7 食蟹猴IL-17RC 4.25E+05 4.52E-02 2.39E-08 98.89 0.061
实施例8抗人IL-17RC的单克隆抗体中clone 7体外药效评价
(1)IL-17A刺激HT-29细胞分泌GRO-α
利用IL-17A刺激HT-29细胞分泌GRO-α，检测clone 7抑制GRO-α分泌的能力。HT-29细胞购自中国医学科学院基础医学研究所细胞资源中心，按照细胞的产品说明书进行培养。
实验方法如下：
HT-29细胞消化接种96孔板，3×104/孔，100μL/孔，培养12h，次日，弃旧培养基，每孔分别加入150μL含抗体+IL-17A(200ng/mL)的完全培养基，孵育48h，后取100μL上清用作ELISA检测。如图4所示，在该条件下，抗人IL-17RC(Anti-IL-17RC)的单克隆抗体clone 7抑制GRO-α分泌的IC50值为0.188μg/mL。
(2)IL-17A刺激HDF细胞分泌IL-6实验
利用IL-17A刺激HDF细胞分泌IL-6，检测clone 7抑制IL-6分泌的能力。HDF细胞购自ScienCell公司，按照细胞的产品说明书进行培养。
实验方法如下：
HDF细胞消化接种96孔板，2×104/孔，100μL/孔，培养12h，次日，弃旧培养基，每孔分别加入150μL含抗体+IL-17A(200ng/mL)+TNF-α(10ng/mL)的完全培养基，孵育48h，后取100μL上清用作ELISA检测。如图5所示，在该条件下，抗人IL-17RC的单克隆抗体clone 7抑制IL-6分泌的IC50值为0.625μg/mL。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
SEQUENCE LISTING
<110> 港科鹏禾生物（苏州）有限公司
<120> 一种抗人IL-17RC的单克隆抗体及其应用
<130> 2021
<160> 47
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工合成序列
<400> 1
Leu His Tyr Tyr Gly Gly Pro Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
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<212> PRT
<213> 人工合成序列
<400> 2
Val Arg Arg Gly Tyr Tyr Val Met Asp Tyr
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<212> PRT
<213> 人工合成序列
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Ile Ala Asn Arg Tyr Phe Asp Val
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<212> PRT
<213> 人工合成序列
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Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
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<212> PRT
<213> 人工合成序列
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Asp Tyr Gly Val His
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<212> PRT
<213> 人工合成序列
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Thr Ser Gly Leu Gly Val Gly
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<212> PRT
<213> 人工合成序列
<400> 7
Ser Ile Thr Ser Gly Gly Ile Pro Tyr Tyr Val Asp Asn Met Lys Gly
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<212> PRT
<213> 人工合成序列
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Val Ile Ser Thr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> 人工合成序列
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His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Gly Leu Lys Ser
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<212> PRT
<213> 人工合成序列
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Lys Ala Ser Arg Asp Leu Asn Arg Tyr Leu Ser
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<213> 人工合成序列
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Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn His Leu Ala
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<212> PRT
<213> 人工合成序列
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Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
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Ala
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<212> PRT
<213> 人工合成序列
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Arg Ala Ser Asn Leu Val Asp
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<212> PRT
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Gly Ala Thr Ser Leu Glu Ala
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<213> 人工合成序列
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<213> 人工合成序列
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Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe Thr
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<213> 人工合成序列
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Gln Gln Tyr Trp Arg Thr Pro Arg Thr
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<212> PRT
<213> 人工合成序列
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Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro Tyr Thr
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<212> PRT
<213> 人工合成序列
<400> 19
Met Asn Phe Gly Phe Ser Leu Ile Phe Leu Val Leu Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Arg Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Ser Ile Thr Ser Gly Gly Ile Pro Tyr Tyr Val Asp
65 70 75 80
Asn Met Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile
85 90 95
Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Ser Leu His Tyr Tyr Gly Gly Pro Ser Tyr Ala Met Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
<210> 20
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工合成序列
<400> 20
Met Arg Thr Pro Ala Gln Phe Leu Gly Ile Leu Leu Leu Trp Phe Pro
1 5 10 15
Gly Ile Lys Cys Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr
20 25 30
Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asp
35 40 45
Leu Asn Arg Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro
50 55 60
Lys Thr Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Val Asp Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Glu Tyr Glu Asp Val Gly Ile Tyr Phe Cys Leu Gln Tyr Asp
100 105 110
Glu Phe Pro Phe Thr Leu Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
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<212> PRT
<213> 人工合成序列
<400> 21
Met Gly Arg Leu Thr Ser Ser Phe Leu Leu Leu Ile Val Pro Ala Tyr
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Gln
20 25 30
Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu
35 40 45
Ser Thr Ser Gly Leu Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr
65 70 75 80
Asn Pro Gly Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser
85 90 95
Asn Gln Val Phe Leu Lys Ile Ala Arg Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ile Ala Asn Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly
115 120 125
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
130 135
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<211> 133
<212> PRT
<213> 人工合成序列
<400> 22
Met Asp Ser Gln Ala Gln Val Leu Met Leu Leu Leu Leu Trp Val Ser
1 5 10 15
Gly Thr Cys Gly Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Val Gly Glu Lys Val Thr Met Arg Cys Lys Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg
65 70 75 80
Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Arg Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Lys Thr Glu Asp Leu Ala Val Tyr
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Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr
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Lys Leu Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> 人工合成序列
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Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Phe Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
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Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg
20 25 30
Pro Gly Val Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Phe Asp Tyr Ala Leu
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Thr Asp Tyr Gly Val His Trp Val Lys Gln Ser His Ala Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Val Ile Ser Thr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Arg Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Phe Met Glu Leu Ala Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Lys Val Arg Arg Gly Tyr Tyr Val Met Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
130 135
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<211> 127
<212> PRT
<213> 人工合成序列
<400> 24
Met Lys Phe Pro Ser Gln Pro Leu Leu Leu Leu Leu Phe Gly Ile Pro
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Gly Met Ile Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Ser Ser
20 25 30
Val Ser Leu Gly Asp Gly Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp
35 40 45
Ile Tyr Asn His Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Ile Ile Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Ala Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Val Thr
85 90 95
Ser Leu Gln Thr Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp
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Arg Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Ser Arg Leu Glu Ile Lys
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<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 25
atggcttggg tgtggacctt gctattcctg atggcagctg cccaaagtat ccaagcacag 60
atccagttgg tgcagtctgg acctgagctg aagaagcctg gagagacagt caagatctcc 120
tgcaaggctt ctggttatac cttcacagac tattcaatgc actgggtgaa gcagactcca 180
ggaaagggtt taaagtggat gggctggata aacactgaga ctggtgagcc aatatttgca 240
gatgacttca agggacggtt tgccttctct ttggaaacct ctgccagcac tgcctatttg 300
cagatcaaca acctcgaaaa tgaggacacg gctacatatt tctgcgccag actgagccac 360
tatggtaatt acaacccctt tggttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 420
<210> 26
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<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 26
atgaggaccc ctgctcagtt tcttggaatc ttgttgctct ggtttccagg tatcaaatgt 60
gacatcaaga tgacccagtc tccatcttcc acgtatgcat ctctaggaga gagagtcact 120
atcatttgca aggcgagtca ggacattaat agctatttaa gttggttcca gcagaaacca 180
gggaaatctc ctaagaccct gatctatcgt gcaaacagat tggtagatgg ggtcccatca 240
aggttcagtg gcagtggatc tgggcaagat tattctctca ccatcagcag cctggagtat 300
gaagatatgg gaatttatta ttgtctacag tatgatgagt ttccgtacac gttcggaggg 360
gggaccaagc tggaaataaa a 381
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<211> 381
<212> DNA
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atgagtgtgc tcactcaggt cctggcgttg ctgctgctgt ggcttacagg tgccagatgt 60
gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc 120
atcacatgtc gagcaagtgg aaatgttctc aattatttag catggtatca gcagaaacag 180
ggaaaatctc ctcagctcct ggtctataat gcaaaaacct tagcagatgg tgtgccatca 240
aggttcagtg gcgatggatc aggaacacaa ttttctctca agatcaacag cctgcagcct 300
gaagattttg ggaattatta ctgtcaacat ttttggagta ctcctcggac gttcggtggc 360
ggcaccaagc tggaaatcaa a 381
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<212> DNA
<213> 人工合成序列
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tgcaaggcta ctggctacac attcagtagc tactggatag agtgggtaaa gcagaggcct 180
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gagaagttca agggcaaggc cacattcact gcagatacat cctccaacac agcctacatg 300
caactcagca gcctgacatc tgaggactct gccgtctatt actgtgcaag aaactacggt 360
agtagccctt actggtactt cgatgtctgg ggcgcaggga ccacggtcac cgtctcctca 420
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<211> 381
<212> DNA
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atgctctcac tagctcctct cctcagcctt cttctcctct gtgtctctga ttctagggca 60
gaaacaactg tgacccagtc tccagcatcc ctgtccgtgg ctacaggaga aaaagtcact 120
atcagatgca taaccagcac tgatattgat gatgatatga actggtacca gcagaagcca 180
ggggaacctc ctaagctcct tatttcagaa ggcaatactc ttcgtcctgg agtcccatcc 240
cgattctcca gcagtggcta tggcacagat tttgttttta caattgaaaa cacgctctca 300
gaagatgttg cagattacta ctgtttgcaa agtgataaca tgccgtacac gttcggaggg 360
gggaccaagc tggaaataaa a 381
<210> 30
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 30
atggagtcac agattcaggt ctttgtattc gtgtttctct ggttgtctgg tgttgacgga 60
gacattgtga tgacccagtc tcacaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 120
atcacctgca aggccagtca ggatgtgagt actgctgtag cctggtatca acagaaacca 180
ggacaatctc ctaaactact gatttactcg gcatcctacc ggtacactgg agtccctgat 240
cgcttcactg gcagtggatc tgggacggat ttcactttca ccatcagcag tgtgcaggct 300
gaagacctgg cagtttatta ctgtcagcaa cattatagta ctccgctcac gttcggtgct 360
gggaccaagc tggagctgaa a 381
<210> 31
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 31
atggaatcac agactctggt cttcatatcc atactgctct ggttatatgg tgctgatggg 60
aacattgtaa tgacccaatt tcccaaatcc atgtccatgt cagtaggaga gagggtcacc 120
ttgagctgca aggccagtga gaatgtgggt acttatgtat cctggtatca acagaaatca 180
gaccagtctc ctaaaatgat tatattcggg gcatccaacc ggaacactgg ggtccccgat 240
cgcttcacag gcagtggatt tgcaacagat ttcactctga ccatcagcag tgtgcaggct 300
gaagaccttg gagattatca ctgtggacag agtcacagct atccattcac gttcggctcg 360
gggacaaagt tggaaataaa a 381
<210> 32
<211> 420
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 32
atgaacttcg ggttcagctt gattttcctt gtccttgttt taaaaggtgt ccagtgtgaa 60
gtgaagctgg tggagtctgg gggaggctta gtgaagcctg gagggtccct gaaactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac tttcagtagc tatgccatgt cttgggttcg ccagtctcca 180
gagaagaggc tggagtgggt cgcatccatt actagtggtg gtatccccta ctatgtcgac 240
aatatgaagg gccgattcac cgtctccaga gataatgcca ggaacatcct gtacctacaa 300
atgagcagtc tgaggtctga ggacacggcc atgtattact gtgcaagtct tcattactac 360
ggtggtccct cctatgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 420
<210> 33
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 33
atgaggaccc ctgctcagtt tcttggaatc ttgttgctct ggtttccagg tatcaaatgt 60
gacatcaaga tgacccagtc tccatcttcc atgtatgcat ctctaggaga aagagtcact 120
atcacttgca aggcgagtcg tgaccttaat aggtatttaa gctggttgca gcagaaacca 180
gggaaatctc ctaagaccct gatctatcgt gcaagcaatt tggtagatgg ggtcccatca 240
aggttcagtg gcagtggatc tgggcaagat tattctctca ccatcagcag cctggagtat 300
gaagatgtgg gaatttattt ttgtctccag tatgatgagt ttccattcac gctcggctcg 360
gggacaaagt tggaaataaa a 381
<210> 34
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 34
atgagtcctg cccagttcct gtttctgtta gtgctctgga ttcgggaaac caacggtgat 60
gttgtgatga cccagactcc actcactttg tcggttacca ttggacaacc agcctccatc 120
tcttgcaagt caagtcagag cctcttagat agtgatggaa agacatattt gaattggttg 180
ttacagaggc caggccagtc tccaaagcgc ctaatctatc tggtgtctaa actggactct 240
ggagtccctg acaggttcac tggcagtgga tcagggacag atttcacact gaaaatcagc 300
agagtggagg ctgaggattt gggagtttat tattgctggc aaggtacaca ttttccgtac 360
acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaa 393
<210> 35
<211> 399
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 35
atggattcac aggcccaggt tcttatgtta ctgctgctat gggtatctgg tacctgtggg 60
gacatcgtga tgtcacagtc tccatcctcc ctagctgtgt cagttggaga gaaggttact 120
atgagttgca agtccagtca gagccttttt tatagtagca atcaaaagaa cttcttggcc 180
tggtaccagc agaaactagg gcagtcccct aaattgttga tttactgggc atctactagg 240
gagtctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt cattctcacc 300
atcaatagtg tgaaggctga agacctggca gtttattact gtcagcaata ttatacctat 360
ccattcacgt tcggctcggg gacaaagttg gaaataaaa 399
<210> 36
<211> 408
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 36
atggctgtcc tggtgctgtt cctctgcctg gttgcatttc caagctgtgt cctgtcccag 60
gtgcagctga aggagtcagg acctggcctg gtggcgccct cacagagcct gtccatcact 120
tgcactgtct ctgggttttc attaaccagc tatggtgtac actgggttcg ccagcctcca 180
ggaaagggtc tggagtggct gggagtaata tgggctggtg gaagcacaaa ttataattcg 240
gctctcatgt ccagactgag catcagcaaa gacaactcca agagccaagt tttcttaaaa 300
atgaacagtc tgcaaactga tgacacagcc atgtactact gtgccagagg ggggggtaac 360
tggtacttcg atgtctgggg cgcagggacc acggtcaccg tctcctca 408
<210> 37
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 37
atggagtcac agactcaggt ctttgtatac atgttgctgt ggttgtctgg tgttgatgga 60
gacgttgtga tgaccccgtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 120
gtcacctgca aggccagtca gagtgtgggt actaatgtag cctggtatca acagaaacca 180
gggcaatctc ctagagcact gatttactcg gcatcctacc ggtacagtgg agtccctgat 240
cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcatcaa tgtgcactct 300
gaagacttgg cagagtattt ctgtcagcaa tataacagct atcctctcac gttcggtgct 360
gggaccaagc tggagctgaa a 381
<210> 38
<211> 399
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 38
atggaatcac agacccaggt cctcatgttt cttctgctct gggtatctgg tgcctgtgca 60
gacattgtga tgacacagtc tccatcctcc ctggctatgt cagtaggaca gaaggtcact 120
atgagctgca agtccagtca gagcctttta aatagtagca atcaaaagaa ctatttggcc 180
tggtaccagc agaaaccagg acagtctcct aaacttctgg tatactttgc atccactagg 240
gaatctgggg tccctgattg cttcataggc agtggatctg ggacagattt cactcttacc 300
atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gattacttct gtcagcaaca ttatagcact 360
ccgtggacgt tcggtggagg caccaagctg gaaatcaaa 399
<210> 39
<211> 411
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 39
atgggcaggc ttacttcttc attcttgcta ctgattgtcc ctgcatatgt cctgtcccag 60
gttactctga aagagtctgg ccctgggata ttgcagccct cccagaccct caatctgact 120
tgttctttct ctgggttttc actgagcact tctggtatgg gcgtaggctg gattcgtcag 180
ccttcaggga agggtctgga gtggctggca cacatttggt gggatgatga caagcgctat 240
aatccagtcc tgaagagccg attgacaagc tccaaggata cctccagcag ccaggtattc 300
ctcaagatcg ccagtgtgga cactacagat actgccacat actactgtgt tcgaatagtt 360
aatcggtact tcgatgtctg gggcgcaggg accacggtca ccgtctcctc a 411
<210> 40
<211> 396
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 40
atgaggttct ctgctcagct tctggggctg cttgtgctct ggatccctgg atccactgca 60
gatattgtga tgacgcaagc tgcattctcc aatccagtca ctcttggaac atcagcttcc 120
atctcctgca ggtctagtaa gagtctccta catagtaatg gcatcactta tttgtattgg 180
tatctgcaga agccaggcca gtctcctcag ctcctgattt atcagatgtc caaccttgcc 240
tcaggagtcc cagacaggtt cagtagcagt gggtcaggaa ctgatttcac actgagaatc 300
agcaaagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgtg ctcaaaatct agaacttccg 360
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaa 396
<210> 41
<211> 411
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 41
atgggcaggc ttacttcttc attcttgcta ctgattgtcc ctgcatatgt cctgtcccag 60
gttactctga aagagtctgg ccctgggcta ttgcagccct cccagaccct cagtctgact 120
tgttctttct ctgggttttc actgagcact tctggtctgg gtgtaggctg gattcgtcag 180
ccttcaggga agggtctgga gtggctggca cacatttggt gggatgatga caagcgctat 240
aacccaggcc tgaagagtcg actgacaatc tccaaggata cctccagcaa ccaggtattc 300
ctcaagatcg ccagagtgga cactgcagat actgccacat actactgtgc tcgaatagct 360
aatcggtact tcgatgtctg gggcgcaggg accacggtca ccgtctcctc a 411
<210> 42
<211> 399
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 42
atggattcac aggcccaggt tcttatgtta ctgctgctat gggtatctgg tacctgtggg 60
gacattgtga tgtcacagtc tccatcctcc ctagctgtgt cagttggaga gaaggttact 120
atgcgctgca agtccagtca gagcctttta tatagtagca atcaaaagaa ctacttggcc 180
tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctga tttactgggc atccactagg 240
gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc aggggatctg ggacagattt tactctcacc 300
atcagcggtg tgaagactga agacctggca gtttattact gtcagcaata ttataacttt 360
ccgtacacgt tcggaggggg gaccaagctg gaaataaaa 399
<210> 43
<211> 414
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 43
atgggttgga gctgtatcat cttctttctg gtagcaacag ctacaggtgt gcactcccag 60
gtccagctgc agcagtctgg gcctgaactg gtgaggcctg gggtctcagt gaagatttcc 120
tgcaagggtt tcgactacgc actcactgac tatggtgtgc actgggtgaa gcagagtcat 180
gcaaagagtc tagagtggat tggagttatt agtacttact ctggtaatac aaactacaac 240
cagaaattta agggcaaggc cacaatgact gtagacagat cctccagcac agcctttatg 300
gaacttgcca gattgacatc tgaggattct gccatctatt actgtgcgaa ggtacgacgg 360
ggttactatg ttatggacta ctggggtcaa ggaacctcag tcaccgtctc ctca 414
<210> 44
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 44
atgaagtttc cttctcaacc tctgctctta ctgctgtttg gaatcccagg catgatttgt 60
gacatccaga tgacacaatc ttcatcctcc tcttctgtat ctctaggaga cggagtcacc 120
attacttgca aggcaagtga ggacatatat aatcacttag cctggtatca gcagaaacca 180
ggaaatgctc ctaggctcat aatatctggt gcaaccagct tggaagctgg ggttccttca 240
agattcagtg gcagtggatc tggaaaggat tacactctca gcgttaccag tcttcagact 300
gaagatgttg ctacttatta ctgtcaacag tattggagaa ctcctcggac gttcggtgga 360
ggctccagac tagaaatcaa a 381
<210> 45
<211> 414
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 45
atggaatgga gttggatatt tctctttctc ctgtcaggaa ctgcaggtgt ccactctgag 60
gtccagctgc agcagtctgg acctgagctg gtaaagcctg gggcttcagt gaagatgtcc 120
tgcaaggctt ctggatacac attcactagc tatgttatgc actgggtgaa gcagaagcct 180
gggcagggcc ttgagtggat tggatatatt aatccttaca atgatggtac taagtacaat 240
gagaagttca aaggcaaggc cacactgact tcagacaaat cctccagcac agcctacatg 300
gagctcagca gcctgacctc tgaggactct gcggtctatt actgtgcaag atccccctac 360
tatggtaact acggggctta ctggggccaa gggactctgg tcactgtctc tgca 414
<210> 46
<211> 378
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 46
atgtcctctg ctcagttcct tggtctcctg ttgctctgtt ttcaaggtac cagatgtgat 60
atccagatga cacagactac atcctccctg tctgcctctc tgggagacag agtcaccatc 120
agttgcaggg caagtcagga cattagcaat tatttaaact ggtatcagca gaaaccagat 180
ggaactgtta aactcctgat ctactacaca tcaagattac actcaggagt cccatcaagg 240
ttcagtggca gtgggtctgg aacagattat tctctcacca ttagcaacct ggagcaagaa 300
gatattgcca cttacttttg ccaacagggt aatacgcttc cgtacacgtt cggagggggg 360
accaagctgg aaataaaa 378
<210> 47
<211> 408
<212> DNA
<213> 人工合成序列
<400> 47
atggctgtcc tggtgctgtt cctctgcctg gttgcatttc caagctgtgt cctgtcccag 60
gtgcagctga aggagtcagg acctggcctg gtggcgccct cacagagcct gtccatcact 120
tgcactgtct ctgggttttc attaaccagc tatggtgtac actgggttcg ccagcctcca 180
ggaaagggtc tggagtggct gggagtaata tgggctggtg gaagcacaaa ttataattcg 240
gctctcatgt ccagactgag catcagcaaa gacaactcca agagccaagt tttcttaaaa 300
atgaacagtc tgcaaactga tgacacagcc atgtactact gtgccagagg ggggggtaac 360
tggtacttcg atgtctgggg cgcagggacc acggtcaccg tctcctca 408

Claims (10)

1.一种抗人IL-17RC的单克隆抗体，其特征在于，所述抗人IL-17RC的单克隆抗体包括重链和轻链，其中，所述重链的CDR3包括如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.3任意一项所示的氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的抗人IL-17RC的单克隆抗体，其特征在于，所述重链的CDR1包括如SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5或SEQ ID NO.6任意一项所示的氨基酸序列；
优选地，所述重链的CDR2包括如SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.8或SEQ ID NO.9任意一项所示的氨基酸序列。
3.根据权利要求1或2所述的抗人IL-17RC的单克隆抗体，其特征在于，所述轻链的CDR1包括如SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11或SEQ ID NO.12任意一项所示的氨基酸序列；
优选地，所述轻链的CDR2包括如SEQ ID NO.13、SEQ ID NO.14或SEQ ID NO.15任意一项所示的氨基酸序列；
优选地，所述轻链的CDR3包括如SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17或SEQ ID NO.18任意一项所示的氨基酸序列。
4.根据权利要求1～3任一项所述的抗人IL-17RC的单克隆抗体，其特征在于，所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的重链可变区包括如SEQ ID NO.19所示的氨基酸序列；
优选地，所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的轻链可变区包括如SEQ ID NO.20所示的氨基酸序列。
5.根据权利要求1～4任一项所述的抗人IL-17RC的单克隆抗体，其特征在于，所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的重链可变区包括如SEQ ID NO.21所示的氨基酸序列；
优选地，所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的轻链可变区包括如SEQ ID NO.22所示的氨基酸序列。
6.根据权利要求1～5任一项所述的抗人IL-17RC的单克隆抗体，其特征在于，所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的重链可变区包括如SEQ ID NO.23所示的氨基酸序列；
优选地，所述抗人IL-17RC的单克隆抗体的轻链可变区包括如SEQ ID NO.24所示的氨基酸序列。
7.一种核酸片段，其特征在于，所述核酸片段包含编码如权利要求1～6任一项所述的抗人IL-17RC的单克隆抗体的核苷酸序列。
8.一种表达载体，其特征在于，所述表达载体含有至少一个拷贝的如权利要求7所述的核酸片段。
9.一种重组的宿主细胞，其特征在于，所述重组的宿主细胞含有如权利要求7所述的核酸片段或如权利要求8所述的表达载体。
10.如权利要求1～6任一项所述的抗人IL-17RC的单克隆抗体、权利要求7所述的核酸片段、权利要求8所述的表达载体或权利要求9所述的重组的宿主细胞中的任意一种或至少两种的组合在制备治疗或预防自身免疫性疾病和/或肿瘤的药物中的应用；
优选地，所述自身免疫性疾病和/或肿瘤为IL-17介导的自身免疫性疾病和/或肿瘤；
优选地，所述自身免疫性疾病包括银屑病、类风湿性关节炎或强制性脊柱炎中任意一种；
优选地，所述肿瘤包括结肠癌、肺癌或乳腺癌中任意一种。
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