CN1137522A - 吡唑化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)吡唑化合物的制备方法:使式(II)氯化亚丙烯基铵与式(III)肼反应;所述式(I)、(II)和(III)如下,式中R代表氢、烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的芳基烷基。
Description
本发明涉及制备吡唑化合物的新方法。
人们知道,若将式(A)肼与式(B)3-二甲氨基丙烯醛按下面的反应图解反应能获得吡唑化合物:(关于此,可参见德国公开说明书1670692或Coll.Czechoslov.Chem.Commun.23,452(1958))。
但该方法的缺点在于:式(B)原料仅能以不能令人满意的收率获得,尤其是对于工业方法来说(参见例如上述参考文献和Zh.Org.Khim8,1394(1972)和US 5118853)并且其必需的蒸馏分离又需要相当大的花费。
人们知道吡唑化合物还可以如下获得:将例如二甲基甲酰胺与光气混合,将得到的式(C)甲酰化剂与式(D)烯胺反应,最后,将如此获得的式(E)类盐的中间体与式(A)肼反应,反应图解如下:
(关于此,可参见德国公开说明书1234223)。
然而该方法的缺点在于:一些式(D)烯胺不易得或者具有毒性。此外,闭环释放的胺的再循环或处理需要相当高的费用。
现已发现,若将式(II)氯化亚丙烯基铵衍生物在碱存在下并在稀释剂存在下与式(III)肼反应,可获得式(I)吡唑化合物式中R代表氢,烷基,未取代的或取代的环烷基,未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的芳基烷基,
令人惊讶的是,用按照本发明的方法能以非常好的收率和高纯度获得式(I)吡唑化合物,而按照在先技术,只能期望此反应在反应前将式(II)氯化亚丙烯基铵化合物水解成相应的式(IIa)游离碱才会成功地进行;所述式(IIa)如下:式中R1和R2的定义同上。
因此,本发明的反应的优点在于:操作过程更有利并同时能提高收率,特别是对于整个过程即包括前体的制备。
本发明方法优选用于制备取代基如下定义的式(I)吡唑化合物:R代表氢;直链或支链的C1-C4烷基或C3-C6环烷基,它们可任选地被相同或不同的取代基单取代至三取代,所用取代基为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基,它们是直链的或是支链的;或者苯基或苄基,它们各自均可任选地被相同的或不同的取代基单取代至三取代,在所有情况下所用的取代基均为卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷硫基(在所有情况下均具有1至9个相同的或不同的卤原子,特别是氟原子和氯原子),它们均可任选地为直链的或支链的,和可任选地被卤素和/或直链的或支链的C1-C4烷基单取代或双取代的苯基。
本发明方法特别优选用于制备取代基如下定义的式(I)吡唑化合物:R代表氢,甲基,乙基,正或异丙基,正、异、仲或叔丁基或者环戊基或环己基,它们各自均可任选地被相同的或不同的取代基单取代或双取代,所用的取代基为氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基和三氟甲氧基,或者苯基或苄基,它们各自均可任选地被相同的或不同的取代基单取代至三取代,在所有情况下所用的取代基均为氟,氯,氰基,硝基,甲基,乙基,正或异丙基,正、异、仲或叔丁基,三氟甲基,三氟甲氧基,三氟甲硫基,和可任选地被氟、氯和/或甲基单取代或双取代的苯基。
在本发明方法中用作原料的氯化亚丙烯基铵衍生物一般用式(II)来代表。在式(II)中,R1和R2相同或不同,最好代表直链的或支链的C1-C4烷基,特别是甲基,乙基,正或异丙基,正或异丁基。R3最好代表直链的或支链的C1-C4烷基,特别是甲基、乙基、正或异丙基、正或异丁基。
式(II)氯化亚丙烯基铵衍生物基本上是已知的(参见例如US-5118953)。
它们这样来获得:使式(IV)二烷基甲酰胺在稀释剂例如二氯甲烷存在下在0-50℃之间的温度与酰氯例如草酰氯、光气、磷酰氯或亚硫酰氯反应,并将所生成的式(V)中间体不经分离直接与通式(VI)乙烯基醚反应;所述式(IV)、(V)和(VI)如下:式中R1和R2的定义同上,式中R1和R2的定义同上,和
CH2=CH-OR3 (VI)式中R3的定义同上。
式(II)氯化亚丙烯基铵衍生物最好以具有0.5-1.0当量的另外结合的氯化氢的形式来制备(可参见制备实施例)。
式(IV)二甲基甲酰胺化合物和式(VI)乙烯基醚一般是有机化学的已知化合物。
在本发明方法中也用作原料的肼通常用式(III)来代表。在式(III)中,R优选或特别优选上面在关于按照本发明制备的式(I)吡唑化合物的描述中作为优选的或特别优选的R所给出的意义。
式(III)肼一般是有机化学的已知化合物。未取代的肼(R=H)最好以水合物形式来使用。
本发明方法在碱存在下进行。所有常规无机或有机碱均可用作所述碱。可优选使用的碱是碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物,碱金属氨化物和碱土金属氨化物,碱金属醇盐和碱土金属醇盐,碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐,和碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐,例如氢氧化钠,氢氧化钾,氨基钠,甲醇钠,乙醇钠,叔丁醇钾,碳酸钠,碳酸钾,碳酸钙,碳酸氢钾和碳酸氢钠;此外还有三烷基胺,例如三甲基胺、三乙基胺和三丁基胺;和二烷基胺,例如二丁基胺,或特别是与所用式(IV)二烷基甲酰胺相应的二烷基胺。
本发明方法在稀释剂存在下实施。
适宜的稀释剂是常规有机溶剂例如水。所述稀释剂最好包括醇类,例如乙醇;醚类,例如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃;和可任选地卤代的烃类,例如二氯甲烷、氯仿和四氯甲烷。
在实施本发明方法时,反应温度可在相当宽的范围内变动。一般采用0-150℃之间的温度,优选20-80℃之间的温度。
为实施本发明方法,每摩尔式(II)氯化亚丙烯基铵衍生物一般使用1-3mol、优选1-1.5mol式(III)肼和1-3mol、优选1-1.5mol碱。
在实施本发明方法时,反应成分可以任何等级形式使用。
在本发明的特定实施方案中,还可以使式(II)起始产物在其制备后不经分离直接反应(参见制备实施例)。
产物可按常规方法后处理(参见制备实施例)。
将27.2g(0.54mol)水合肼溶于300ml乙醇中,加入75.2g(0.54mol)碳酸钾后,于25-35℃滴加104.5g(0.54mol)盐酸氯化3-乙氧基亚丙烯基二甲基铵(实施例II-1)的乙醇(50ml)溶液。加完后将混合物于室温搅拌过夜。然后过滤,用甲基叔丁基醚洗涤并将滤液通过蒸发浓缩。为除去盐,将残余物与甲基叔丁基醚一起搅拌,滤除不溶性盐,并将滤液蒸发浓缩。
将如此获得的粗产物在0.5毫巴的真空度和100-120℃的浴温下蒸馏。
得31.0g(收率为84.4%)纯度为98.5%的吡唑。1H-NMR(ppm in d6-DMSO):6.261(tr,1H);7.610(s,2H);12.843(宽单峰,1H)。(不分离式(II)起始产物)
将36.5g(0.5mol)二甲基甲酰胺加至250ml二氯乙烷中并于0℃通入22g(0.22mol)光气。然后于0℃滴加20g(0.2mol)丁基乙烯基醚,让混合物升至室温,然后于70℃加热15分钟。然后将混合物放冷,加入80g冰,并滴加70ml饱和碳酸钾溶液。在100℃的浴温下蒸出二氯乙烷,然后于70℃滴加10g(0.2mol)水合肼。加完后,将混合物于95℃加热10分钟,然后放冷。将反应溶液进行后处理后,得到10.9g(收率为80.3%)吡唑。
按照实施例1和通法说明,制得下列式(I)吡唑化合物:表1
式(II)起始产物的制备实施例(II-1)
在保护气体气氛下将109.5g(1.5mol)二甲基甲酰胺与800ml二氯甲烷混合,并于5-10℃用3小时时间滴加215g(1.7mol)草酰氯。让混合物升至室温,并用45分钟时间于25-28℃将121g(1.68mol)乙基乙烯基醚加至该白色混悬液中(高度放热)。然后将红棕色反应混合物于37-40℃搅拌30分钟,随后在30mmHg和45℃浴温下蒸除二氯甲烷。
得到285.6g(收率为95.2%)盐酸氯化3-乙氧基亚丙烯基二甲基铵粗品,将其直接进一步反应。
1H-NMR(ppm in d6-DMSO):1.336(tr,3H);3.391(s,3H);3.529(s,3H);
4.360(g,2H);6.380(tr,1H);8.218(d,1H);8.778(d,1H);14.234(s,8H)。
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