CN113750248B - 病理识别分子-药物偶合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及靶向药物递送技术领域，提供一种病理识别分子‑药物偶合物及其应用，所述偶合物包含病理识别分子、与所述病理识别分子偶合的连接键、以及至少两个与所述连接键偶合的药物分子；其中，所述连接键为包含多个氨基酸的肽序列，具有如下所示结构：其中，A1为酸性氨基酸或由至少两个酸性氨基酸构成的肽；A2为碱性氨基酸或由至少两个碱性氨基酸构成的肽；B、C、D和E为含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸，或者为含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸。该偶合物在循环系统中稳性定好、治疗效果好、靶向性优异。

Description

病理识别分子-药物偶合物及其应用
技术领域
本发明涉及靶向药物递送技术领域，具体地涉及一种病理识别分子-药物偶合物及其制备方法。
背景技术
药物治疗是一种非常重要的疾病治疗方法。但由于药物缺乏特异性，在杀伤病理细胞的同时，也易损伤机体正常细胞，导致严重的毒副作用。因此，赋予药物靶向性成为药物发展的主要方向。
药物靶向递送通常采用病理识别分子和小分子药物物理复合或化学偶联的方式来实现。由于物理复合的不稳定性，化学偶联是一种更理想的靶向药物递送形式。为实现有效的靶向药物递送，第一步是选择有效的病理识别分子来区别病理细胞和正常细胞，常见的病理识别分子有抗体，短肽适配体、多糖适配体、核酸适配体和小分子病理识别分子。
由于病理细胞表面的受体是一定的，如果一个病理识别分子只能输送一个药物，会导致到达病理部位的药物数量较少，治疗潜能较低，且由于用药量不足使得病理细胞容易产生耐药性。
使得病理识别分子能够输送多个药物的修饰主要有两种方法，一种是对病理识别分子进行修饰，然而，病理识别分子本身不易修饰，而且，修饰之后对病理部位选择性下降。另一种是开发一种单个病理识别分子可以带多个药物的连接键。Tan等报道了一种单个病理分子带多个药物的连接键(Angew.Chem.Int.Edit.2021,60,15459)。然而，该连接键采用的是腙键连接药物，这种连接方式容易在循环系统中非特异性断裂，从而使得被偶联药物提前释放从而失去靶向性。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的稳定性差、治疗潜能低、靶向性差和毒副作用大的问题，提供一种病理识别分子-药物偶合物，该病理识别分子-药物偶合物具有稳定性好、治疗潜能大、靶向性优异和毒副作用小的特点。
为了实现上述目的，本发明提供一种病理识别分子-药物偶合物，所述偶合物包含病理识别分子、与所述病理识别分子偶合的连接键、以及至少两个与所述连接键偶合的药物分子；其中，所述连接键为包含多个氨基酸的肽序列，具有如下所示结构：
或者
或者
其中，
A1为酸性氨基酸或由至少两个酸性氨基酸构成的肽；
A2为碱性氨基酸或由至少两个碱性氨基酸构成的肽；
B、C、D和E分别各自选自含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸、含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种；
且所述B和C不同时为含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸，或者不同时选自含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种或多种；
且所述D和E不同时为含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸，或者不同时选自含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种或多种。
本发明提供一种所述的偶合物在制备靶向药物中的应用；优选所述靶向药物为治疗肿瘤的药物。
本发明具有以下优势：
1)本发明的偶合物实现一个疾病识别分子带多个药物分子；
2)本发明的偶合物在循环系统中稳定，进入病理细胞之后，在细胞内部可以释放出被偶联的药物；
3)本发明偶合物的连接键生物相容性好，在体内断裂之后的毒副作用较小。
附图说明
图1为由本发明制备例1得到的连接键1的MS图谱；
图2为由本发明制备例2得到的连接键2的MS图谱；
图3为由本发明制备例3得到的连接键3的MS图谱；
图4为由本发明实施例1得到的偶合物1的MS图谱；
图5为由本发明实施例2得到的偶合物2的MS图谱；
图6为由本发明实施例3得到的偶合物3的MS图谱；
图7为偶合物1在人血浆中的浓度随时间变化的曲线；
图8为偶合物2在人血浆中的浓度随时间变化的曲线；
图9为偶合物3在人血浆中的浓度随时间变化的曲线；
图10为偶合物1在细胞质提取物中的浓度随时间变化的曲线；
图11为偶合物2在细胞质提取物中的浓度随时间变化的曲线；
图12为偶合物3在渐变pH条件下的浓度随时间变化的曲线。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供一种病理识别分子-药物偶合物，所述偶合物包含病理识别分子、与所述病理识别分子偶合的连接键、以及至少两个与所述连接键偶合的药物分子，其中，所述连接键为包含多个氨基酸的肽序列，具有如下所示结构：
或者
或者
其中，
A1为酸性氨基酸或由至少两个酸性氨基酸构成的肽；
A2为碱性氨基酸或由至少两个碱性氨基酸构成的肽；
B、C、D和E分别各自选自含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸、含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种；
且所述B和C不同时为含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸，或者不同时选自含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种或多种；
且所述D和E不同时为含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸，或者不同时选自含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种或多种。
本发明的偶合物能够实现一个疾病识别分子带多个药物分子；能够在循环系统中稳定，在细胞内部释放出被偶联的药物；本发明偶合物的连接键生物相容性好，在体内断裂之后毒副作用较小。
根据本发明一种优选的实施方式，所述碳八以下的芳烃基包括2-苯基乙基；所述碳八以下的烃基包括异丙基、2-甲基丙基和1-甲基丙基。通过采用前述技术方案，能够进一步提高偶合物在循环系统中的稳定性。
根据本发明一种优选的实施方式，所述式1或式2中，m1≥1，m2≥1；所述式3中，n≥1。
根据本发明一种优选的实施方式，所述式1中，A1选自天冬氨酸和谷氨酸中的一种或由天冬氨酸和谷氨酸构成的多肽中的一种；B选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸中的一种，C选自瓜氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸和精氨酸中的一种。通过采用前述技术方案，能够进一步提高偶合物在循环系统中的稳定性。
根据本发明一种优选的实施方式，B选自瓜氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸和精氨酸中的一种，C选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸中的一种。通过采用前述技术方案，能够进一步提高偶合物在循环系统中的稳定性。
根据本发明一种优选的实施方式，所述式2中，A2选自于赖氨酸、精氨酸和组氨酸中的一种或由赖氨酸、精氨酸和组氨酸构成的多肽中的一种；B选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸中的一种，C选自瓜氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸和精氨酸中的一种。通过采用前述技术方案，能够进一步提高偶合物在循环系统中的稳定性。
根据本发明一种优选的实施方式，B选自瓜氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸和精氨酸中的一种，C选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸中的一种。通过采用前述技术方案，能够进一步提高偶合物在循环系统中的稳定性。
根据本发明一种优选的实施方式，所述式1或式2中，B选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种，C选自瓜氨酸和赖氨酸中的一种。通过采用前述技术方案，能够进一步提高偶合物在循环系统中的稳定性。
根据本发明一种优选的实施方式，B选自瓜氨酸和赖氨酸中的一种，C选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种。通过采用前述技术方案，能够进一步提高偶合物在循环系统中的稳定性。
根据本发明一种优选的实施方式，所述式3中，D选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸中的一种，E选自天冬氨酸、谷氨酸和赖氨酸中的一种。通过采用前述技术方案，能够进一步提高偶合物在循环系统中的稳定性。
根据本发明一种优选的实施方式，D选自天冬氨酸、谷氨酸和赖氨酸中的一种，E选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸中的一种。通过采用前述技术方案，能够进一步提高偶合物在循环系统中的稳定性。
根据本发明一种优选的实施方式，所述式3中，D选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种，E选自谷氨酸和赖氨酸中的一种。通过采用前述技术方案，能够进一步提高偶合物在循环系统中的稳定性。
根据本发明一种优选的实施方式，D选自谷氨酸和赖氨酸中的一种，E选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种。通过采用前述技术方案，能够进一步提高偶合物在循环系统中的稳定性。
本发明中，所述病理识别分子可以是本领域的常规选择，根据本发明一种优选的实施方式，所述病理识别分子为抗体、短肽适配体、多糖适配体、核酸适配体或小分子疾病识别分子。通过采用前述技术方案，能够进一步提高偶合物在循环系统中的稳定性。
根据本发明一种优选的实施方式，所述病理识别分子选自Fu-AS1411、AS1411、单克隆抗体Herceptin、透明质酸、成骨细胞靶向肽【(DSS)6】或叶酸中的一种。通过采用前述技术方案，能够进一步提高偶合物在循环系统中的稳定性。
本发明中，所述连接键可以根据本领域常规的合成方法制得，根据本发明一种优选的实施方式，所述连接键的制备方法包括：
(1)采用固相合成仪按照肽的序列合成得到粗肽；
(2)将步骤(1)得到的粗肽采用高效液相色谱分离纯化，得到连接键。
本发明提供一种所述的偶合物在制备靶向药物中的应用，尤其适用于制备治疗肿瘤的药物。
将本发明的偶合物应用于制备治疗肿瘤的药物，该偶合物在循环系统中稳定，在病理部位可以释放出化疗药物。同时，一个病理识别分子可以携带多个化疗药物，治疗潜能高。
以下将通过实施例和应用例对本发明进行详细描述。
以下实施例中，所用的试剂均为市售产品；CSBio II研发级多肽合成仪。
制备例1
连接键1的制备：
(1)将原料谷氨酸，两个缬氨酸和两个瓜氨酸采用固相合成仪按照多肽的序列合成得到粗肽；
(2)将步骤(1)得到的粗肽采用高效液相色谱分离纯化，得到五肽连接键1。
其中，高效液相色谱在WatersACQUITY UPLC I-Class上进行，分离条件如下：
色谱柱：Kromasil 100-5C18,4.6mmX250mm；
柱温：25℃；
流动相A：0.1％TFA in Acetonitrile；
流动性B：0.1％TFA in water；
洗脱方式：Gradient(linear)：
流速：1.0mL/min
检测波长：254nm。
在连接键1的羧基端连接对氨基苯甲醇，其结构如式1所示：
MALDI-TOFMS检测，MS图谱(C41H63N11O10，计算869.48，发现870.73[M+H]+，892.72[M+Na]+)如图1所示。
制备例2
采用跟制备例1相同的方法制备四肽连接键2，不同的是，原料为两个缬氨酸和两个谷氨酸，高效液相色谱在WatersACQUITY UPLC I-Class上进行，分离条件如下：
色谱柱：4.6×250mm,Sinochrom ODS-BP 5μm；
柱温：25℃；
流动相A：0.1％TFA in Acetonitrile；
流动性B：0.1％TFA in water
洗脱方式：Gradient：
流速：1.0mL/min；
检测波长：214nm。
在连接键2的氨基端连接Cbz，其结构如式2所示：
MALDI-TOFMS检测，MS图谱(C28H40N4O11，计算608.27，发现607.30[M-H]-)如图2所示。
制备例3
采用跟制备例1相同的方法制备四肽连接键3，不同的是，原料为两个苯丙氨酸和两个赖氨酸，高效液相色谱在WatersACQUITY UPLC I-Class上进行，分离条件如下：
色谱柱：4.6×250mm，COSMOSIL Packed Column，5μm；
柱温：25℃；
流动相A：0.1％TFA in Acetonitrile；
流动性B：0.1％TFA in water；
洗脱方式：Gradient:
流速：1.0mL/min；
检测波长：220nm。
在连接键3的氨基端连接Cbz，其结构如式3所示：
MALDI-TOFMS检测，MS图谱(C38H50N6O7，计算702.4，发现701.4[M-H]-)如图3所示。
制备例4
采用跟制备例1相同的方法制备五肽连接键4，不同的是，原料为赖氨酸，两个谷氨酸和两个苯丙氨酸，高效液相色谱在WatersACQUITY UPLC I-Class上进行，分离条件如下：
色谱柱：4.6×250mm，COSMOSIL Packed Column，5μm；
柱温：25℃；
流动相A：0.1％TFA in Acetonitrile；
流动性B：0.1％TFA in water；
洗脱方式：Gradient:
流速：1.0mL/min；
检测波长：220nm。
连接键4的结构如式4所示：
制备例5
采用跟制备例1相同的方法制备五肽连接键5，不同的是，原料为天冬氨酸，两个亮氨酸和两个谷氨酰胺，高效液相色谱在WatersACQUITY UPLC I-Class上进行，分离条件如下：
色谱柱：4.6×250mm，COSMOSIL Packed Column，5μm；
柱温：25℃；
流动相A：0.1％TFA in Acetonitrile；
流动性B：0.1％TFA in water；
洗脱方式：Gradient:
流速：1.0mL/min；
检测波长：220nm。
在连接键5的氨基端连接Cbz，其结构如式5所示：
制备例6
采用跟制备例1相同的方法制备五肽连接键6，不同的是，原料为赖氨酸，两个谷氨酸和两个缬氨酸，高效液相色谱在WatersACQUITY UPLC I-Class上进行，分离条件如下：
色谱柱：4.6×250mm，COSMOSIL Packed Column，5μm；
柱温：25℃；
流动相A：0.1％TFA in Acetonitrile；
流动性B：0.1％TFA in water；
洗脱方式：Gradient:
流速：1.0mL/min；
检测波长：220nm。
在连接键6的氨基端连接Cbz，其结构如式6所示：
制备例7
采用跟制备例1相同的方法制备六肽连接键7，不同的是，原料为三个缬氨酸和三个谷氨酸，高效液相色谱在WatersACQUITY UPLC I-Class上进行，分离条件如下：
色谱柱：4.6×250mm，COSMOSIL Packed Column，5μm；
柱温：25℃；
流动相A：0.1％TFA in Acetonitrile；
流动性B：0.1％TFA in water；
洗脱方式：Gradient:
流速：1.0mL/min；
检测波长：220nm。
在连接键7的氨基端连接Cbz，其结构如式7所示：
制备例8
制备例8为随意氨基酸制备的多肽，采用跟制备例1相同的方法制备多肽连接键8，不同的是，原料为三个谷氨酸，高效液相色谱在WatersACQUITY UPLC I-Class上进行，分离条件如下：
色谱柱：4.6×250mm，COSMOSIL Packed Column，5μm；
柱温：25℃；
流动相A：0.1％TFA in Acetonitrile；
流动性B：0.1％TFA in water；
洗脱方式：Gradient:
流速：1.0mL/min；
检测波长：220nm。
在连接键8的氨基端连接Cbz，其结构如式8所示：
实施例1
将制备例1制备得到的连接键1，以CN201911102695.3报道的制备方法，得到氟尿嘧啶修饰的AS1411[Fu-AS1411，序列为：5-GG(Fu)GG(Fu)GG(Fu)GG(Fu)(Fu)G(Fu)GG(Fu)GG(Fu)GG(Fu)GG-3]，再以该专利报道的方法偶联药物，经高效液相色谱分离纯化得到单个Fu-AS411带两个紫杉醇的偶合物1。该偶合物可用于治疗核仁素过表达的肿瘤。
高效液相色谱在WatersACQUITY UPLC I-Class上进行，分离条件如下：
色谱柱：XBridge Shield RP18，3.5μm，4.6*150mm；
柱温：40℃；
流动相：乙腈/乙酸的氨水溶液，梯度洗脱；
流速：1.5mL/min。
偶合物1的结构如式9所示：
MALDI-TOFMS检测，MS图谱(calculated 11229.9,found 11229.4)如图4所示。
实施例2：
按照实施例1的方法，由制备例2制备得到的连接键2得到单个Fu-AS1411带三个紫杉醇的偶合物2。该偶合物可用于治疗核仁素过表达的肿瘤。
偶合物2的结构如式10所示：
MALDI-TOFMS检测，MS图谱(calculated 12029.1,found 12029.3)如图5所示。
实施例3：
按照实施例1的方法，由制备例3制备得到的连接键3得到单个Fu-AS1411带三个紫杉醇的偶合物3。该偶合物可以用于治疗核仁素过表达的肿瘤。
偶合物3的结构如式11所示：
MALDI-TOFMS检测，MS图谱(calculated 11786.1,found 11785.4)如图6所示。
实施例4：
按照实施例1的方法，由制备例4制备得到的连接键4得到单个单克隆抗体Herceptin带三个紫杉醇的偶合物4。该偶合物可用于治疗HER2过表达的肿瘤。
偶合物4的结构如式12所示：
实施例5：
按照实施例1的方法，由制备例5制备得到的连接键5得到单个透明质酸带两个紫杉醇的偶合物5。该偶合物可以用于治疗CD44蛋白过表达的肿瘤。
偶合物5的结构如式13所示：
实施例6：
按照实施例1的方法，由制备例6制备得到的连接键6得到小肽适配体(DSS)6(成骨细胞靶向肽)带三个查尔酮的偶合物6。该偶合物可以用于治疗骨质疏松。
偶合物6的结构如式14所示：
实施例7：
按照实施例1的方法，由制备例7制备得到的连接键7得到单个叶酸带四个紫杉醇的偶合物7。该偶合物可以用于治疗肿瘤。
偶合物7的结构如式15所示：
对比例1：
按照实施例1的方法，由制备例8制备得到的连接键8得到单个AS1411带四个紫杉醇的偶合物8。
偶合物8的结构如式16所示：
实施例8
稳定性测试：
将8mL新鲜人血浆分成8组：(1)偶合物1组；(2)偶合物2组；(3)偶合物3组；(4)偶合物4组；(5)偶合物5组；(6)偶合物6组；(7)偶合物7组；(8)偶合物8组。分别加入相应的60nmol偶合物。37℃振荡培养箱孵育72小时，在0、4、8、12、24、48及72小时时间点取50μL样品，HPLC分析所含偶合物与紫杉醇的所占比例。
HPLC分析在WatersACQUITY UPLC I-Class上进行，分离条件如下：
色谱柱：XBridge Shield RP18，3.5μm，4.6*150mm；
柱温：40℃；
流动相：乙腈/乙酸的氨水溶液，梯度洗脱；
流速：1.5mL/min。
平行样品测三次，根据时间点检测各组所含相应的偶合物浓度见表1。从表中可以看出，偶合物1-7在循环系统中稳定，偶合物8在循环系统中易降解。其中偶合物1-3在新鲜人血浆共孵后偶合物及紫杉醇的浓度变化如图7-9所示。
表1
实施例9
在细胞质提取物作用下的释放能力测试：
为检验偶合物在细胞内部的释放能力，细胞质提取物参照文献获得[Biochemistry,2002,41,3676-3685]，用细胞质提取物pH值相同的缓冲溶液稀释至总蛋白浓度2μg/mL。将8mL细胞质提取物溶液分成8组：(1)偶合物1组；(2)偶合物2组；(3)偶合物3组；(4)偶合物4组；(5)偶合物5组；(6)偶合物6组；(7)偶合物7组；(8)偶合物8组。分别加入相应的60nmol偶合物。37℃振荡培养箱孵育12小时，在0.5、1、2、4、8及12小时时间点取50μL样品，HPLC分析所含偶合物和紫杉醇的比例(分离条件与实施例8相同)。平行样品测三次，根据时间点检测各组所含相应的偶合物浓度见表2，如表所示。从表中可以看出，随着作用时间的延长，偶合物的比例逐渐降低，偶合物在细胞质提取物的作用下可以降解。其中偶合物1-2和细胞质提取物共孵后偶合物及紫杉醇的浓度如图10-11所示。
表2
实施例10
在渐变pH条件下的释放能力测试：
配置不同pH值的缓冲溶液，分别加入60nmol偶合物3。37℃振荡培养箱孵育12小时，在0.5、1、2、4、8及12小时时间点取50μL样品，HPLC分析所含偶合物的比例(分离条件与实施例8相同)。平行样品测三次，根据时间点和所含浓度得到变化曲线，如图12。从图中可以看出，偶合物3在循环系统中稳定，随着pH值的降低，偶合物的比例下降，偶合物在肿瘤组织渐变pH条件下可以控制释放紫杉醇。
根据上述实施例可知，本发明的偶合物能够实现一个疾病识别分子带多个药物分子，在循环系统中稳定，进入病理细胞之后，在细胞内部可以释放出被偶联的药物，从而对病理部位实现靶向治疗。并且偶合物3可以通过pH来控制释放紫杉醇，非常适用于制备靶向治疗肿瘤的药物。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个具体技术特征以任何合适的方式进行组合，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。但这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种病理识别分子-药物偶合物，其特征在于，所述偶合物包含病理识别分子、与所述病理识别分子偶合的连接键、以及至少两个与所述连接键偶合的药物分子；其中，所述连接键为包含多个氨基酸的肽序列，具有如下所示结构：
其中，m1＝1、m2＝1、n＝3；
A1为一个酸性氨基酸；
A2为一个碱性氨基酸；
B、C、D和E分别各自选自含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸、含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种；
且所述B和C不同时为含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸，或者不同时选自含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种或多种；
且所述D和E不同时为含有碳八以下的烃基侧链的氨基酸，或者不同时选自含有氨基侧链的氨基酸、含有脲基侧链的氨基酸、含有胍基侧链的氨基酸或含有羧基侧链的氨基酸中的一种或多种；
A1、A2分别与B不同；
所述病理识别分子为抗体、短肽适配体、多糖适配体、核酸适配体或小分子疾病识别分子。
2.根据权利要求1所述的偶合物，其中，所述碳八以下的烃基包括异丙基、2-甲基丙基和1-甲基丙基或2-苯基乙基。
3.根据权利要求1所述的偶合物，其中，所述式1中，A1选自天冬氨酸和谷氨酸中的一种；
B选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸中的一种，C选自瓜氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸和精氨酸中的一种；或
B选自瓜氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸和精氨酸中的一种，C选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的偶合物，其中，所述式2中，A2选自赖氨酸、精氨酸和组氨酸中的一种；
B选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸中的一种，C选自瓜氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸和精氨酸中的一种；或
B选自瓜氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸和精氨酸中的一种，C选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸中的一种。
5.根据权利要求1所述的偶合物，其中，所述式1或式2中，B选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种，C选自瓜氨酸和赖氨酸中的一种；或
B选自瓜氨酸和赖氨酸中的一种，C选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种。
6.根据权利要求1所述的偶合物，其中，所述式3中，D选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸中的一种，E选自天冬氨酸、谷氨酸和赖氨酸中的一种；或
D选自天冬氨酸、谷氨酸和赖氨酸中的一种，E选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸中的一种。
7.根据权利要求6所述的偶合物，其中，所述式3中，D选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种，E选自谷氨酸和赖氨酸中的一种；或者
D选自谷氨酸和赖氨酸中的一种，E选自缬氨酸和苯丙氨酸中的一种。
8.根据权利要求1所述的偶合物，其中，所述病理识别分子选自Fu-AS1411、AS1411、Herceptin、透明质酸、(DSS)6或叶酸中的一种。
9.权利要求1-8中任意一项所述的偶合物在制备靶向药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其中，所述靶向药物为治疗肿瘤的药物。
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