CN113730359B - 一种脂溶性维生素固体颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种脂溶性维生素固体颗粒及其制备方法和应用，属于药物制剂领域。所述脂溶性维生素固体颗粒包括脂溶性维生素、乳化剂、抗氧化剂、填充剂和任选的油相溶剂。所述脂溶性维生素固体颗粒具有良好的稳定性；所述制备方法操作简单，能降低固体颗粒中脂溶性维生素含量规格，减小颗粒粒径，提高含量均匀度。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种脂溶性维生素固体颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
脂溶性维生素是一类可维持人体正常机体功能的水不溶性维生素，包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K或其衍生物，可溶解于油脂中且稳定性较差。脂溶性维生素经口服，由胆汁的乳化作用在肠道中被吸收，由淋巴系统进入人体的各个器官，且大部分被储存在脂肪组织中，仅少量被排出体外。
一般而言，人们可从正常膳食中补充每日所需维生素；而部分特殊人群，如婴幼儿、老年人、食物偏好者等，脂溶性维生素的摄入量往往不足，若不额外补充，则会缓慢出现维生素缺乏症状，严重者会诱发或加重部分疾病。除日常饮食外，可额外补充维生素的产品包括药品、保健食品及添加维生素作为营养强化剂的其他食品。但由于人体可储存大量脂溶性维生素，若摄入量过多则存在蓄积中毒的可能性。因此，《GB14880-2012食品营养强化剂使用标准》及《中国居民膳食营养素参考摄入量》分别对脂溶性维生素的食品添加量及人体每日推荐摄入量有所规定。此外，通过查阅部分市售奶粉、保健食品及药品的说明书可知，脂溶性维生素在产品中的占比多在千分之一、万分之一，添加量极少。
现有市售产品中，脂溶性维生素的添加形式主要分为液体或固体原料及固体颗粒(制剂中间体)两类。受脂溶性维生素稳定性的影响，为确保含量符合下限要求，以原料形式投料时往往会采用过量投料。但过量投料导致成本较高，且同时带来含量超限等安全性问题。而脂溶性维生素固体颗粒这一制剂中间体的性质稳定，生产操作简便，已广泛应用于食品、药品及饲料中。但是，目前市售维生素固体颗粒的粒径较大，多在250pm左右，且颗粒流动性很好，在与其他物料混合时易聚集分层，导致含量均匀度不合格；另外由于脂溶性维生素的性质较不稳定，制备维生素固体颗粒时往往过量投料导致市售脂溶性维生素颗粒中维生素的相对含量较高，但人体每日摄入的维生素量有限，市售维生素颗粒在使用时加入量极少，增加了混合不均匀的风险。
因此，急需一种含量较低、粒径较小且稳定性好的维生素固体颗粒。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种脂溶性维生素固体颗粒及其制备方法和应用。
第一方面，本发明提供一种脂溶性维生素固体颗粒。
一种脂溶性维生素固体颗粒，其特征在于，包括脂溶性维生素、乳化剂、抗氧化剂、填充剂和任选的油相溶剂；
其中，
(1)所述脂溶性维生素的含量为固体颗粒总重量的0.05wt％-5wt％；
(2)至少包含两种不同氧化电势的抗氧化剂，所述抗氧化剂的总含量为固体颗粒总重量的0.05wt％-10wt％；
(3)所述脂溶性维生素固体颗粒的平均粒径小于100μm。
所述抗氧化剂包括选自生育酚、抗坏血酸或其盐、抗坏血酸棕榈酯、二丁基羟基甲苯中的两种或两种以上。在一些实施例中，所述抗氧化剂包括抗氧化剂A和抗氧化剂B，所述抗氧化剂A包括选自抗坏血酸或其盐；所述抗氧化剂B包括选自生育酚、抗坏血酸棕榈酯、二丁基羟基甲苯中的至少一种。在一些实施例中，所述抗氧化剂A为抗坏血酸或其盐；所述抗氧化剂B为生育酚或二丁基羟基甲苯中。在一些实施例中，所述抗氧化剂A为抗坏血酸钠，所述抗氧化剂B为二丁基羟基甲苯。在一些实施例中，所述抗氧化剂A为抗坏血酸钠，所述抗氧化剂B为生育酚。本发明采用至少两种抗氧化剂，有利于提高脂溶性维生素固体颗粒中脂溶性维生素的含量稳定性，两种抗氧化剂起到协同增效的技术效果。
所述抗氧化剂的总含量为固体颗粒总重量的0.1wt％-10wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂的总含量为固体颗粒总重量的1wt％-9wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂的总含量为固体颗粒总重量的2wt％-9wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂的总含量为固体颗粒总重量的3wt％-9wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂的总含量为固体颗粒总重量的4wt％-9wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂的总含量为固体颗粒总重量的5wt％-9wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂的总含量为固体颗粒总重量的5wt％-9wt％。
所述抗氧化剂A的含量可以为固体颗粒总重量的0.05wt％-9.95wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂A的含量为固体颗粒总重量的0.5wt％-9.5wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂A的含量为固体颗粒总重量的1wt％-9wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂A的含量为固体颗粒总重量的1wt％-8wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂A的含量为固体颗粒总重量的1wt％-7wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂A的含量为固体颗粒总重量的1wt％-6wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂A的含量为固体颗粒总重量的1wt％-5wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂A的含量为固体颗粒总重量的2wt％-5wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂A的含量为固体颗粒总重量的3wt％-5wt％。
所述抗氧化剂B的含量可以为固体颗粒总重量的0.05wt％-9.95wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂B的含量可以为固体颗粒总重量的0.5wt％-9.5wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂B的含量可以为固体颗粒总重量的0.5wt％-8wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂B的含量可以为固体颗粒总重量的0.5wt％-7wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂B的含量可以为固体颗粒总重量的0.5wt％-6wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂B的含量可以为固体颗粒总重量的0.5wt％-5wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂B的含量可以为固体颗粒总重量的1wt％-5wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂B的含量可以为固体颗粒总重量的2wt％-5wt％。在一些实施例中，所述抗氧化剂B的含量可以为固体颗粒总重量的2wt％-4wt％。
在一些实施例中，所述脂溶性维生素的含量为固体颗粒总重量的0.10wt％-5wt％。在一些实施例中，所述脂溶性维生素的含量为固体颗粒总重量的0.05wt％-0.25wt％。在一些实施例中，所述脂溶性维生素的含量为固体颗粒总重量的0.05wt％-0.5wt％。在一些实施例中，所述脂溶性维生素的含量为固体颗粒总重量的0.25wt％-5wt％。在一些实施例中，所述脂溶性维生素的含量为固体颗粒总重量的0.25wt％-4wt％。在一些实施例中，所述脂溶性维生素的含量为固体颗粒总重量的0.25wt％-3wt％。在一些实施例中，所述脂溶性维生素的含量为固体颗粒总重量的0.25wt％-2wt％。在一些实施例中，所述脂溶性维生素的含量为固体颗粒总重量的0.25wt％-1wt％。在一些实施例中，所述脂溶性维生素的含量为固体颗粒总重量的0.25wt％-0.5wt％。
所述脂溶性维生素包括选自维生素A或其衍生物、维生素D或其衍生物、维生素E或其衍生物、维生素K或其衍生物中的至少一种。在一些实施例中，维生素A或其衍生物包括选自维生素A、维生素A醋酸酯。在一些实施例中，维生素D包括选自维生素D3。
所述乳化剂包括选自食物改性淀粉、磷脂、蔗糖酯、卡拉胶、抗坏血酸棕榈酯、山梨酯中的至少一种。在一些实施例中，所述乳化剂为食物改性淀粉。
所述磷脂包括选自卵磷脂和/或大豆磷脂。
所述油相溶剂包括选自食用油、脂肪酸单甘油酯、脂肪酸双甘油酯或脂肪酸聚甘油酯中的至少一种。在一些实施例中，所述油相溶剂为中链甘油三酯。
所述食用油包括选自大豆油、菜籽油、葵花籽油中的至少一种。
所述填充剂包括选自乳糖、蔗糖、麦芽糊精或葡萄糖中的至少一种。在一些实施例中，所述填充剂为乳糖。
基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述乳化剂的含量为20wt％-80wt％。在一些实施例中，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述乳化剂的含量为30wt％-80wt％。在一些实施例中，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述乳化剂的含量为40wt％-80wt％。在一些实施例中，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述乳化剂的含量为50wt％-80wt％。在一些实施例中，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述乳化剂的含量为50wt％-75wt％。
基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述填充剂的含量为10wt％-50wt％。在一些实施例中，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述填充剂的含量为14wt％-50wt％。在一些实施例中，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述填充剂的含量为18wt％-40wt％。在一些实施例中，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述填充剂的含量为14wt％-20wt％。
基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述油相溶剂的含量为0-20wt％。在一些实施例中，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述油相溶剂的含量为1wt％-10wt％。在一些实施例中，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述油相溶剂的含量为2wt％-5wt％。在一些实施例中，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述油相溶剂的含量为2wt％-4wt％。
在一些实施例中，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述脂溶性维生素固体颗粒包括：
脂溶性维生素：0.05wt％-5wt％；
乳化剂：20wt％-80wt％；
抗氧化剂：0.05wt％-10wt％；
填充剂：10wt％-50wt％；和
油相溶剂：0-20wt％。
在一些实施例中，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述脂溶性维生素固体
颗粒包括：
脂溶性维生素：0.05wt％-5wt％；
乳化剂：20wt％-80wt％；
抗氧化剂：0.05wt％-10wt％；和
填充剂：10wt％-50wt％。
在一些实施例中，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述脂溶性维生素固体颗粒包括：
脂溶性维生素：0.05wt％-5wt％；
乳化剂：20wt％-80wt％；
抗氧化剂：0.05wt％-10wt％；
填充剂：10wt％-50wt％；和
油相溶剂：1wt％-10wt％。
在一些实施例中，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述脂溶性维生素固体颗粒包括：
脂溶性维生素：0.05wt％-0.25wt％；
乳化剂：20wt％-80wt％；
抗氧化剂A：3wt％-5wt％；
抗氧化剂B：1wt％-5wt％；
填充剂：10wt％-50wt％；和
油相溶剂：2wt％-5wt％。
在一些实施例中，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述脂溶性维生素固体颗粒包括：
脂溶性维生素：0.05wt％-0.25wt％；
乳化剂：50wt％-80wt％；
抗氧化剂A：3wt％-5wt％；
抗氧化剂B：1wt％-5wt％；
填充剂：14wt％-50wt％；和
油相溶剂：2wt％-5wt％。
在一些实施例中，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述脂溶性维生素固体颗粒包括：
脂溶性维生素：0.05wt％-5wt％；
乳化剂：50wt％-80wt％；
抗氧化剂A：3wt％-5wt％；
抗氧化剂B：1wt％-5wt％；
填充剂：14wt％-20wt％；和
油相溶剂：2wt％-5wt％。
在一些实施例中，基于脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述脂溶性维生素固体颗粒包含：
脂溶性维生素：0.05wt％-0.25wt％；
食物改性淀粉：50wt％-80wt％；
抗氧化剂A：3wt％-5wt％；
抗氧化剂B：1wt％-5wt％；
乳糖：14wt％-50wt％；和
中链甘油三酯：2wt％-5wt％。
在一些实施例中，基于脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述脂溶性维生素固体颗粒包含：
脂溶性维生素：0.05wt％-5wt％；
食物改性淀粉：50wt％-80wt％；
抗氧化剂A：3wt％-5wt％；
抗氧化剂B：1wt％-5wt％；
乳糖：14wt％-20wt％；和
油相溶剂：2wt％-5wt％。
第二方面，本发明提供一种第一方面所述脂溶性维生素固体颗粒的制备方法。
一种第一方面所述脂溶性维生素固体颗粒的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将脂溶性维生素溶解于油相溶剂中或加热使脂溶性维生素熔融；再加所述抗氧化剂B进行溶解，得油相溶液；
(2)将乳化剂、所述抗氧化剂A、填充剂与水混合溶解，得水相溶液；
(3)将步骤(1)所得油相溶液与步骤(2)所得水相溶液混合，得到混合溶液；
(4)将混合溶液进行喷雾干燥，得到所述脂溶性维生素固体颗粒。
在一些实施例中，所述步骤(1)包括将脂溶性维生素溶解于油相溶剂中，再加所述抗氧化剂B进行溶解，得油相溶液。在一些实施例中，所述步骤(1)包括将脂溶性维生素加热使脂溶性维生素熔融，再加所述抗氧化剂B进行溶解，得油相溶液。
所述油相溶剂包括选自食用油、脂肪酸单甘油酯、脂肪酸双甘油酯或脂肪酸聚甘油酯中的至少一种。在一些实施例中，所述油相溶剂为中链甘油三酯。
所述食用油包括选自大豆油、菜籽油、葵花籽油中的至少一种。
所述加热的温度为60℃～90℃。在一些实施例中，所述加热的温度为60℃～80℃。在一些实施例中，所述加热的温度为60℃～70℃。在一些实施例中，所述加热的温度为60℃～65℃。
基于水相溶液的总质量，所述步骤(2)中水的投料质量百分比为45wt％至75wt％。在一些实施例中，基于水相溶液的总质量，所述步骤(2)中水的投料质量百分比为45wt％至70wt％。在一些实施例中，基于水相溶液的总质量，所述步骤(2)中水的投料质量百分比为50wt％至70wt％。在一些实施例中，基于水相溶液的总质量，所述步骤(2)中水的投料质量百分比为53wt％至70wt％。在一些实施例中，基于水相溶液的总质量，所述步骤(2)中水的投料质量百分比为53wt％至68wt％。
所述步骤(2)的溶解时水的温度为50℃-90℃。在一些实施例中，所述步骤(2)的溶解时水的温度为60℃-80℃。在一些实施例中，所述步骤(2)的溶解时水的温度为65℃-70℃。
所述步骤(2)包括将乳化剂、所述抗氧化剂A、填充剂与纯化水混合溶解。
所述步骤(3)包括采用高速搅拌的方法，将步骤(1)所得溶解或熔融的脂溶性维生素与步骤(2)所得水相溶液混合，制得分散均匀、稳定的乳液。
所述步骤(4)包括采用喷雾干燥法，将上述乳液制成平均粒径小于100μm的脂溶性维生素固体颗粒。
所述喷雾干燥包括选自气流式喷雾干燥、压力式喷雾干燥或离心式喷雾干燥；优选地采用离心式喷雾干燥。
第三方面，本发明提供一种第一方面所述脂溶性维生素固体颗粒的应用。
一种第一方而所述脂溶性维生素固体颗粒在制备膳食补充剂、食品、食品补充剂、乳品、药物或兽药、饲料或饲料补充剂、或者饮料中的应用。
有益效果
相比现有技术，本发明的的某个/某些实施例具有以下技术效果中的至少一种：
(1)本发明通过采用两种不同氧化电势的抗氧化剂所得到的脂溶性维生素固体颗粒，无论是0天相对含量还是40℃稳定性放置后的相对含量，均显著优于市售产品以及对比例产品。
(2)相比不含抗氧化剂和只含一种抗氧化剂的产品稳定性结果，包含两种抗氧化剂的本发明的脂溶性维生素固体颗粒的40℃放置6月的结果的改善要远比只含一种抗氧化剂的脂溶性维生素固体颗粒的结果改善要更优，两种抗氧化剂起到了协同增效的技术效果。
(3)本发明所提供的制备方法采用将各组分以熔融或者液体的形态混合，有利于提高产物的含量均匀度，而且还可以获得低含量规格的脂溶性维生素固体颗粒。
(4)本发明所提供的制备方法通过喷雾干燥的方法，减小了脂溶性维生素固体颗粒的粒径，降低混合工序中含量均匀度不合格风险，填补市场中低含量规格、小粒径脂溶性维生素固体颗粒的空白，带来良好的经济效益及社会效益。
术语定义
除非另外说明，否则如本文使用的以下术语和短语意图具有以下含义：
本发明中所述“wt％”是指组合物中单个组分的重量除以组合物的总重量，再乘上100％。
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现。例如，“任选的油相溶剂”是指油相溶剂可以存在或可以不存在。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本发明的上文中，无论是否使用“左右”“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。基于公开的数字，每一个数字的数值有可能会出现±10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如±1％、±2％、±3％、±4％或±5％的差异。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1：脂溶性维生素固体颗粒的制备
处方：如表1所示。
表1：脂溶性维生素固体颗粒的处方表
| 处方组分 | 处方量(g) | 处方占比(％) | 作用 |
| 维生素A醋酸酯 | 50.0 | 5.0 | 脂溶性维生素 |
| BHT | 30.0 | 3.0 | 抗氧化剂 |
| 乳糖 | 140.0 | 14.0 | 填充剂 |
| 食物改性淀粉 | 730.0 | 73.0 | 乳化剂 |
| 抗坏血酸钠 | 50.0 | 5.0 | 抗氧化剂 |
制备方法：取1700g纯化水(纯化水占水相溶液重量的64.9wt％)加热至70℃，加入处方量食物改性淀粉、乳糖及抗坏血酸钠在65℃-70℃下搅拌至完全溶解，得水相溶液。将维生素A醋酸酯加热至60℃熔融，随后加入BHT搅拌至完全溶解，得油相溶液。将上述水相溶液与油相溶液在容器中混合均匀并乳化，乳化过程的温度始终保持在65℃左右。通过偏光显微镜观察可得，乳化后的乳滴粒径分布均匀。将得到的乳液进行喷雾干燥，得到脂溶性维生素固体颗粒；终产品呈球形及类球形。通过激光粒度仪(TopSizer)测量的最终产品平均粒度结果如下：D10＝68μm，D50＝86μm，D90＝102μm。
实施例2：脂溶性维生素固体颗粒的制备
处方：如表2所示。
表2：脂溶性维生素固体颗粒的处方表
| 处方组分 | 处方量(g) | 处方占比(％) | 作用 |
| 维生素D3 | 0.5 | 0.05 | 脂溶性维生素 |
| 中链甘油三酯 | 30.0 | 3.00 | 油相溶剂 |
| 生育酚 | 10.0 | 1.00 | 抗氧化剂 |
| 乳糖 | 419.5 | 41.95 | 填充剂 |
| 食物改性淀粉 | 500.0 | 50.00 | 乳化剂 |
| 抗坏血酸钠 | 40.0 | 4.00 | 抗氧化剂 |
制备方法：取2000g纯化水(纯化水占水相溶液重量的67.6wt％)加热至70℃，加入处方量食物改性淀粉、乳糖及抗坏血酸钠在65℃-70℃下搅拌至完全溶解，得水相溶液。维生素D3及生育酚溶于中链甘油三酯中，得油相溶液。将上述水相溶液与油相溶液在容器中混合均匀并乳化，乳化过程的温度始终保持在65℃左右。通过偏光显微镜观察可得，乳化后的乳液粒径分布均匀。将得到的乳液进行喷雾干燥，得到脂溶性维生素固体颗粒；终产品呈球形及类球形。通过激光粒度仪(TopSizer)测量的最终产品平均粒度结果如下：D10＝63μm，D50＝94μm，D90＝106μm。
实施例3：脂溶性维生素固体颗粒的制备
处方：如表3所示。
表3：脂溶性维生素固体颗粒的处方表
| 处方组分 | 处方量(g) | 处方占比(％) | 作用 |
| 维生素D3 | 2.5 | 0.25 | 脂溶性维生素 |
| 中链甘油三酯 | 30.0 | 3.00 | 油相溶剂 |
| 生育酚 | 10.0 | 1.00 | 抗氧化剂 |
| 乳糖 | 187.0 | 18.70 | 填充剂 |
| 食物改性淀粉 | 730.5 | 73.05 | 乳化剂 |
| 抗坏血酸钠 | 40.0 | 4.00 | 抗氧化剂 |
制备方法：取1100g纯化水(纯化水占水相溶液重量的53.5wt％)加热至70℃，加入处方量食物改性淀粉、乳糖及抗坏血酸钠在65℃-70℃下搅拌至完全溶解，得水相溶液。维生素D3及生育酚溶于中链甘油三酯中，得油相溶液。将上述水相溶液与油相溶液在容器中混合均匀并乳化，乳化过程的温度始终保持在65℃左右。通过偏光显微镜观察可得，乳化后的乳液粒径分布均匀。将得到的乳液进行喷雾干燥，得到脂溶性维生素固体颗粒；终产品呈球形及类球形。通过激光粒度仪(TopSizer)测量的最终产品平均粒度结果如下：D10＝52μm，D50＝73μm，D90＝89μm。
对比例1：脂溶性维生素固体颗粒的制备(采用挤出-流化床干燥法制备)
处方：如表4所示。
表4：脂溶性维生素固体颗粒的处方表
| 处方组分 | 处方量(g) | 处方占比(％) | 作用 |
| 维生素D3 | 2.5 | 0.25 | 脂溶性维生素 |
| 中链甘油三酯 | 30.0 | 3.00 | 油相溶剂 |
| 生育酚 | 10.0 | 1.00 | 抗氧化剂 |
| 微晶纤维素 | 470.0 | 47.00 | 填充剂 |
| 食物改性淀粉 | 437.5 | 43.75 | 乳化剂 |
| 水 | 50.0 | 5.00 | 润湿剂 |
制备方法：将维生素D3及生育酚溶于中链甘油三酯中，得油相溶液，随后将油相溶液、食物改性淀粉、微晶纤维素以及水加入双螺杆挤出机中进行混合挤出。将挤出物直接切割得到固体颗粒，经流化床干燥，最终得到含水量为5.00％的脂溶性维生素固体颗粒。终产品呈类球形。通过激光粒度仪(TopSizer)测量的最终产品平均粒度结果如下：D10＝95μm，D50＝183μm，D90＝224μm。
对比例2：脂溶性维生素固体颗粒的制备(不含抗氧化剂)
处方：如表5所示。
表5：脂溶性维生素固体颗粒的处方表
| 处方组分 | 处方量(g) | 作用 |
| 维生素D3 | 2.5 | 脂溶性维生素 |
| 中链甘油三酯 | 30.0 | 油相溶剂 |
| 乳糖 | 187.0 | 填充剂 |
| 食物改性淀粉 | 730.5 | 乳化剂 |
制备方法：取1100g纯化水加热至70℃，加入食物改性淀粉和乳糖在65℃-70℃下搅拌至完全溶解，得水相溶液。维生素D3溶于中链甘油三酯中，得油相溶液。将上述水相溶液与油相溶液在容器中混合均匀并乳化，乳化过程的温度始终保持在65℃左右。通过偏光显微镜观察可得，乳化后的乳液粒径分布均匀。将得到的乳液进行喷雾干燥，得到脂溶性维生素固体颗粒。
对比例3：脂溶性维生素固体颗粒的制备(不含生育酚)
处方：如表6所示。
表6：脂溶性维生素固体颗粒的处方表
| 处方组分 | 处方量(g) | 作用 |
| 维生素D3 | 2.5 | 脂溶性维生素 |
| 中链甘油三酯 | 30.0 | 油相溶剂 |
| 乳糖 | 187.0 | 填充剂 |
| 食物改性淀粉 | 730.5 | 乳化剂 |
| 抗坏血酸钠 | 40.0 | 抗氧化剂 |
制备方法：取1100g纯化水加热至70℃，加入食物改性淀粉、乳糖及抗坏血酸钠在65℃-70℃下搅拌至完全溶解，得水相溶液。维生素D3溶于中链甘油三酯中，得油相溶液。将上述水相溶液与油相溶液在容器中混合均匀并乳化，乳化过程的温度始终保持在65℃左右。通过偏光显微镜观察可得，乳化后的乳液粒径分布均匀。将得到的乳液进行喷雾干燥，得到脂溶性维生素固体颗粒。
对比例4：脂溶性维生素固体颗粒的制备(不含抗坏血酸钠)
处方：如表7所示。
表7：脂溶性维生素固体颗粒的处方表
| 处方组分 | 处方量(g) | 作用 |
| 维生素D3 | 2.5 | 脂溶性维生素 |
| 中链甘油三酯 | 30.0 | 油相溶剂 |
| 生育酚 | 10.0 | 抗氧化剂 |
| 乳糖 | 187.0 | 填充剂 |
| 食物改性淀粉 | 730.5 | 乳化剂 |
制备方法：取1100g纯化水加热至70℃，加入食物改性淀粉及乳糖在65℃-70℃下搅拌至完全溶解，得水相溶液。维生素D3及生育酚溶于中链甘油三酯中，得油相溶液。将上述水相溶液与油相溶液在容器中混合均匀并乳化，乳化过程的温度始终保持在65℃左右。通过偏光显微镜观察可得，乳化后的乳液粒径分布均匀。将得到的乳液进行喷雾干燥，得到脂溶性维生素固体颗粒；终产品呈球形及类球形。
实施例4：稳定性考察(40℃条件)
将实施例3所获得的维生素D3颗粒与市售维生素D3颗粒(市售维生素D3颗粒不含抗氧化剂)、对比例1所获得的维生素D3颗粒以及对比例2所获得的维生素D3颗粒分别包装于防潮镀铝袋中，一同放置于40℃条件下，分别测定放置0、1、2、3、6月后维生素D3的相对含量(相对于维生素D3的理论投料量的含量)以进行稳定性考察。结果如表8所示，
表8：稳定性考察结果
结果分析：
(1)其中本发明所述维生素D3颗粒0天相对含量为100.2％，在40℃下放置6个月，维生素D3的相对含量仅降低5.1％，而市售维生素D3颗粒0天的相对含量为128.2％，在40℃下放置6个月后降低了约45.9％，对比例1所获得的维生素D3颗粒0天的相对含量为96.3％，在40℃下放置6个月后降低了30.1％，对比例2所获得的维生素D3颗粒0天的相对含量为87.5％，在40℃下放置6个月后降低了43.1％，对比例3所获得的维生素D3颗粒0天的相对含量为92.4％，在40℃下放置6个月后降低了33.1％，对比例4所获得的维生素D3颗粒0天的相对含量为91.2％，在40℃下放置6个月后降低了41.4％，同理，实施例3的结果也比其他对比例的结果更优。无论是0天相对含量还是稳定性，本发明提供的维生素D3颗粒均显著优于市售产品以及对比例产品。
(2)相比不含抗氧化剂的对比例2的40℃放置6月的结果，包含两种抗氧化剂的实施例3的40℃放置6月的结果的改善要远比只含一种抗氧化剂的对比例3和对比例4的结果改善要更优，两种抗氧化剂起到了协同增效的技术效果。
综上，本发明提供的脂溶性维生素固体颗粒的稳定性及维生素相对含量均显著优于市售产品、不添加或仅添加一种抗氧剂的对比例以及采用挤出-流化床干燥法制备的对比例。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (15)
1.一种脂溶性维生素固体颗粒，其特征在于，包括脂溶性维生素、乳化剂、抗氧化剂、填充剂和任选的油相溶剂；所述脂溶性维生素为维生素A醋酸酯或维生素D3；
其中，
（1）所述脂溶性维生素的含量为固体颗粒总重量的0.05wt% - 5 wt %；
（2）至少包含两种不同氧化电势的抗氧化剂，所述抗氧化剂包括抗氧化剂A和抗氧化剂B，所述抗氧化剂A的含量为固体颗粒总重量的3wt%-5wt%，所述抗氧化剂B的含量为固体颗粒总重量的1wt%-5wt%；所述抗氧化剂A选自抗坏血酸钠；所述抗氧化剂B选自生育酚、二丁基羟基甲苯中的至少一种；
（3）所述脂溶性维生素固体颗粒的平均粒径小于100 μm；
所述脂溶性维生素固体颗粒的制备方法包括以下步骤：
（1）将脂溶性维生素溶解于油相溶剂中或加热使脂溶性维生素熔融；再加所述抗氧化剂B进行溶解，得油相溶液；
（2）将乳化剂、所述抗氧化剂A、填充剂与水混合溶解，得水相溶液；
（3）将步骤（1）所得油相溶液与步骤（2）所得水相溶液混合，得到混合溶液；
（4）将混合溶液进行喷雾干燥，得到所述脂溶性维生素固体颗粒。
2.根据权利要求1所述的脂溶性维生素固体颗粒，其特征在于，所述乳化剂包括食物改性淀粉、磷脂、蔗糖酯、卡拉胶、抗坏血酸棕榈酯、山梨酯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的脂溶性维生素固体颗粒，其特征在于，所述油相溶剂包括食用油、脂肪酸单甘油酯、脂肪酸双甘油酯或脂肪酸聚甘油酯中的至少一种；和/或
所述填充剂包括乳糖、蔗糖、麦芽糊精或葡萄糖中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的脂溶性维生素固体颗粒，其特征在于，所述脂溶性维生素的含量为固体颗粒总重量的0.10wt% - 5wt%。
5.根据权利要求1所述的脂溶性维生素固体颗粒，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述乳化剂的含量为20 wt % - 80 wt %；和/或
基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述填充剂的含量为10 wt % - 50 wt %；和/或
基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述油相溶剂的含量为0 - 20 wt %。
6.根据权利要求1所述的脂溶性维生素固体颗粒，其特征在于，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述脂溶性维生素固体颗粒包括：
脂溶性维生素：0.05 wt % - 5 wt %；
乳化剂：20 wt % - 80 wt %；
抗氧化剂A： 3wt%-5wt%；
抗氧化剂B： 1wt%-5wt%；
填充剂：10 wt % - 50 wt %；和
油相溶剂：0 - 20 wt %。
7.根据权利要求1所述的脂溶性维生素固体颗粒，其特征在于，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述脂溶性维生素固体颗粒包括：
脂溶性维生素：0.05 wt % - 5 wt %；
乳化剂：20 wt % - 80 wt %；
抗氧化剂A： 3wt%-5wt%；
抗氧化剂B： 1wt%-5wt%；和
填充剂：10 wt % - 50 wt %。
8.根据权利要求1所述的脂溶性维生素固体颗粒，其特征在于，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述脂溶性维生素固体颗粒包括：
脂溶性维生素：0.05 wt % - 5 wt %；
乳化剂：20 wt % - 80 wt %；
抗氧化剂A： 3wt%-5wt%；
抗氧化剂B： 1wt%-5wt%；
填充剂：10 wt % - 50 wt %；和
油相溶剂：1 wt % - 10 wt %。
9.根据权利要求1所述的脂溶性维生素固体颗粒，其特征在于，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述脂溶性维生素固体颗粒包括：
脂溶性维生素：0.05 wt % - 0.25 wt %；
乳化剂：20 wt % - 80 wt %；
抗氧化剂A：3 wt % - 5wt %；
抗氧化剂B：1wt % - 5wt %；
填充剂：10 wt % - 50 wt %；和
油相溶剂：2 wt %-5wt%。
10.根据权利要求1所述的脂溶性维生素固体颗粒，其特征在于，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述脂溶性维生素固体颗粒包括：
脂溶性维生素：0.05 wt % - 0.25 wt %；
乳化剂：50wt % - 80 wt %；
抗氧化剂A：3 wt % - 5wt %；
抗氧化剂B：1wt % - 5wt %；
填充剂：14wt % - 50 wt %；和
油相溶剂：2 wt %-5wt%。
11.根据权利要求1所述的脂溶性维生素固体颗粒，其特征在于，基于所述脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述脂溶性维生素固体颗粒包括：
脂溶性维生素：0.05wt % - 5 wt %；
乳化剂：50wt % - 80 wt %；
抗氧化剂A：3 wt % - 5wt %；
抗氧化剂B：1wt % - 5wt %；
填充剂：14wt % - 20 wt %；和
油相溶剂：2 wt %-5wt%。
12.根据权利要求1所述的脂溶性维生素固体颗粒，其特征在于，基于脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述脂溶性维生素固体颗粒包含：
脂溶性维生素：0.05 wt %-0.25 wt %；
食物改性淀粉：50 wt %-80 wt %；
抗氧化剂A：3 wt %-5 wt %；
抗氧化剂B：1 wt %-5 wt %；
乳糖：14wt %-50 wt %；和
中链甘油三酯：2 wt %-5 wt %。
13.根据权利要求1所述的脂溶性维生素固体颗粒，其特征在于，基于脂溶性维生素固体颗粒的总质量，所述脂溶性维生素固体颗粒包含：
脂溶性维生素：0.05wt % - 5 wt %；
食物改性淀粉：50wt % - 80 wt %；
抗氧化剂A：3 wt % - 5wt %；
抗氧化剂B：1wt % - 5wt %；
乳糖：14 wt % - 20 wt %；和
油相溶剂：2 wt %-5wt%。
14.根据权利要求1~13任一项所述脂溶性维生素固体颗粒在制备膳食补充剂、食品、药物、饲料或饲料补充剂中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，所述应用为在制备兽药、乳品或饮料中的应用。
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