CN1450863A - 降低胆固醇的甾醇组合物、制备和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有植物甾醇和/或植物甾醇酯以及表面活性剂混合物的组合物。所述表面活性剂选自阴离子型、阳离子型、非离子型以及两性离子型表面活性剂。所述植物甾醇选自谷甾醇、菜油甾醇、菜子甾醇、豆甾醇、穿贝海绵甾醇及其混合物。所述植物甾醇酯是以上提到的植物甾醇的衍生物。本发明还涉及制备所公开的组合物的方法以及含有非脂肪性的包括所公开的组合物的食品。

Description

降低胆固醇的甾醇组合物、制备和使用方法 背景

发明领域

本发明涉及降低胆固醇吸收的植物甾醇组合物及其衍生物。更详细地讲，本发明提供可用于降低胆固醇吸收的含有植物甾醇和/或植物甾醇酯以及表面活性剂的组合物。本发明还涉及这些可降低胆固醇吸收的组合物的制备方法。

相关背景技术

胆固醇，虽然是人体的一种必需营养物，也是在美国及世界大多数国家中众所周知的一种最主要的死亡原因。目前消费的许多食品中含有较高的胆固醇含量。当胆固醇到达小肠后，即可被吸收，从而导致血清胆固醇水平升高。现已了解该血清胆固醇可沉积在循环系统的各个部位，如软组织中。胆固醇沉淀的长期聚集或堵塞导致动脉粥样硬化疾病。

通过降低食物中的胆固醇含量以及抑制胆固醇的吸收，有可能降低胆固醇的血清水平。已研究的控制血清胆固醇水平的其中一个方面是采用食品强化剂，如考来烯胺树脂、普罗布考、盐酸考来替泊、烟酸、mevinolin、果胶、瓜尔豆胶和燕麦糠。已引起很大关注的另一方面是研制在小肠能降低胆固醇吸收的食品添加剂。抑制胆固醇的吸收能降低血中胆固醇的水平，因此有助于防止动脉粥样硬化斑的形成。

已发现植物甾醇能特别有效地降低血清胆固醇水平。更详细地讲，应用β-谷甾醇进行的研究发现：它能使血中胆固醇的量明显降低(17％)(Farquhar，J.W.等， Circulation，14，77-82(1956))。但是，每日需要大剂量的β-谷甾醇，12-18g。这是使用β-谷甾醇降低胆固醇的主要障碍。还已发现一类相关的化合物，植物甾烷醇(stanols)(饱和植物甾醇)，能有效地降低胆固醇的吸收。已假定植物甾醇(甾烷醇)可通过与胆固醇竞争进行胆酸微胶粒化(micellerization)作用，从而阻断胆固醇的吸收。由于这种植物甾醇和胆固醇之间竞争，所以认为植物甾醇能从胶束相中置换胆固醇，因此阻止其在小肠中的吸收。

植物甾烷醇和甾醇代表特别引起关注的可用于降低血清胆固醇水平的化合物类别，原因是它们是植物脂肪和油类的天然组分。另外，与胆汁和饮食的胆固醇吸收相比，植物甾烷醇和甾醇吸收量极少。事实上，认为谷甾烷醇是几乎不吸收的，即小于5％。虽然植物甾醇和甾烷醇是值得注意的胆固醇吸收抑制剂，但是已证实它们很难配制成制剂。这些困难中的主要因素是这些植物甾醇实际上不能溶于水中。为开发可易于与消费食品一起配制的植物甾醇和甾烷醇制剂一直在进行着很大的努力。

美国专利No.5,244,887号涉及可降低胃肠道内胆固醇吸收的植物甾烷醇食物添加剂。当将甾烷醇以极细的分散形式均匀分布于所加入的食品或饮料中时，可获得最大的效果。这可通过将甾烷醇溶解于或将甾烷醇混悬于一乳剂中完成。甾烷醇的助溶剂包括植物油、一甘油酯、二甘油酯、三甘油酯、生育酚等及其混合物。甾烷醇的混悬剂或乳化剂包括水、醇类、多元醇类及其它食用化合物。可使用分散剂以帮助形成混悬剂，如卵磷脂、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚山梨酯85、十二烷基硫酸钠等。可将甾烷醇食品添加剂与含有胆固醇的食品，如肉、蛋和日常食品一起使用。

EP 0 897 671公开带有非甾醇乳化剂的的高熔点脂质(如植物甾醇)的水溶性分散体。用于分散高熔点脂质的乳化剂包括聚甘油酯和吐温，尤其是聚山梨酯60。一-和二甘油酯也被提及作为适当的乳化剂。该分散体将粒子大小降低到15微米或15微米以下。可将该分散体用于糊状食品或其它食品中。另外，该分散体为食品提供了结构，其用途是可明显地使饱和脂肪或反式脂肪酸尽可能地减少甚或消除。

目前一直需要能够通过阻止或明显降低胆固醇的吸收而降低血清胆固醇水平的制剂。这些制剂能够以各种途径理想地转运到个体中，如作为添加剂加入到食品中或者作为丸剂口服给予。而且，为使该制剂最有效地降低胆固醇的吸收，该制剂必须达到胃肠道内，从而使它们能够快速、有效地溶于微束相中而阻止胆固醇的吸收。现已发现包含植物甾醇或植物甾醇酯和表面活性剂的制剂能有效抑制胆固醇的吸收。

                       发明概述

本发明公开抑制胆固醇吸收的组合物。该组合物包含植物甾醇和/或植物甾醇酯以及表面活性剂。该表面活性剂选自阴离子型、阳离子型、非离子型以及两性离子型表面活性剂。可使用的植物甾醇的实例包括谷甾醇、菜油甾醇、菜子甾醇、豆甾醇、穿贝海绵甾醇及其混合物。本发明的组合物提供一种没有任何不利副作用的有效降低胆固醇的方法。

本发明的组合物可用作降低从食品吸收胆固醇的食品添加剂组合物。该食品添加剂组合物可以以方便地小量应用，并还可作为一种降低胆固醇吸收的廉价方法使用。本发明的食品添加剂组合物可长期稳定储存。该食品添加剂组合物可在烹调食品之前、之中或之后加入。可在销售给消费者之前的生产过程中，将食品添加剂组合物加入到食品中。本发明组合物有利于用在含有非脂肪的食品中。

本发明还设计了前述的表面活性剂和植物甾醇和/或植物甾醇酯的多种组合，它们可以以任何常用的固体形式如丸剂、片剂、胶囊剂或粉末剂形式，包括缓释制剂口服给予。

                         发明详述

本发明涉及利用植物甾醇和/或植物甾醇酯组合物抑制胆固醇的吸收。更详细地讲，本发明涉及形成可降低胆固醇吸收的水溶性/可分散的甾醇和/或甾醇酯系统的方法，该系统包括植物甾醇和/或植物甾醇酯以及阴离子型、阳离子型、非离子型以及两性离子型表面活性剂系统。

此处术语“植物甾醇”和“甾醇”可互换使用。本发明使用的植物甾醇一般可包括谷甾醇、菜油甾醇、菜子甾醇、豆甾醇、穿贝海绵甾醇及其混合物。一般地，本发明中的植物甾醇是二种或更多种这些植物甾醇的混合物。植物甾醇优选以游离形式存在。但是，在某些情况下，甾醇可以是天然存在的酯的形式。还应该理解，植物甾醇的变体，如小的侧链修饰也包括在本发明的范围之内。

此处术语“植物甾醇酯”和“甾醇酯”可互换使用。此处所用术语“甾醇酯”指已进行修饰而形成植物甾醇酯衍生物的植物甾醇。甾醇及其酯衍生物在本领域都是熟知的，且描述于L.J.Goad和T.Akihisa的“Ahalysis of Sterols”(Blackie Academic & Professional，inimprint of Chapman and Hall，United Kingdom，1997出版)中，该文结合到本发明中作为参考。

现已知大量价廉的植物甾醇来源。它们包括植物油类、植物油泥、植物油蒸馏物以及其它植物油资源，如妥尔油类。例如，美国专利No.4,420,427中讲述了通过采用溶剂(如甲醇)从植物油泥中制备甾醇的方法。从植物资源中分离的甾醇一般为多种不同甾醇的混合物。

谷甾醇可从冷压的麦胚油、大豆提取物或稻米提取物中得到。(应该理解40％的α-谷甾醇和约60％的β-谷甾醇)。

在本发明的另一实施方案中，植物甾醇和/或植物甾醇酯及混合物可用于本发明公开的制剂中。1999年11月4日申请的U.S顺序号60/163,382(代理档案号775.4800)的全部公开内容以及2000年4月19日申请的U.S顺序号60/198,326(代理档案号775.5100)的全部公开内容，两篇题目同为“Cholesterol Reducing Stanol Compositions，Preparation and Method of Use”，均结合到本申请中作为参考。

本发明中所用的表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、非离子型、两性离子型及其混合物型的表面活性剂。适当的阴离子型表面活性剂包括AOT，也称为二辛基磺基琥珀酸钠或者琥珀辛酯钠、氨制甘草甜素和硬脂酰乳酸钠。非离子型表面活性剂包括聚氧化乙烯蓖麻油(cremophor EL聚烃氧基35蓖麻油)、聚乙二醇“PEG”(低分子量1000-4000)、二乙酰基乳酸的一和二甘油酯、二乙酰基酒石酸的一和二甘油酯、磷酸一钠的一和二甘油酯衍生物、乙氧基化一和二甘油酯、聚乙二醇(8)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯、脂肪酸脱水山梨醇酯、皂树皂苷、环氧乙烷环氧丙烷嵌段共聚物、维生素ETPGS(d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、脂肪醇和蔗糖脂肪酸酯，如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯。

优选的脂肪醇包括，但不限于下列：1-癸醇(CH₃(CH₂)₈CH₂OH)，也称为正癸基醇、1-十二烷醇(CH₃(CH₂)₁₀CH₂OH)，也称为十二烷基醇或月桂醇、1-十四烷醇(CH₃(CH₂)₁₂CH₂OH)，也称为肉豆蔻醇、1-十六烷醇(CH₃(CH₂)₁₄CH₂OH)，也称为十六烷基醇或鲸蜡醇、1-十八烷醇(CH₃(CH₂)₁₆CH₂OH)，也称为硬脂醇、9-十八烯-1-醇(CH₃(CH₂)₇CH＝CH(CH₂)₇CH₂OH)，也称为油醇、1-二十烷醇(CH₃(CH₂)₁₈CH₂OH)，也称为花生醇、1-二十二烷醇(CH₃(CH₂)₂₀CH₂OH)，也称为山嵛醇、1-二十六烷醇(CH₃(CH₂)₂₄CH₂OH)、1-二十八烷醇(CH₃(CH₂)₂₆CH₂OH)，也称为二十八烷基醇(麦叶蜡)、1-三十烷醇(CH₃(CH₂)₂₈CH₂OH)，也称为蜂花醇(蜂蜡为硬脂酸酯)。特别优选的脂肪醇为1-十八烷醇。

两性离子型表面活性剂包括羟基化卵磷脂等。

也可使用其它阴离子表面活性剂，如硬脂酸钠、棕榈酸钠、月桂酸钠、肉豆蔻酸钠、亚油酸钠和油酸钾。本发明组合物中可包括的其它非离子型表面活性剂包括聚甘油酯和吐温、聚山梨酯20(吐温20)、聚山梨酯40(吐温40)、聚山梨酯60(吐温60)、聚山梨酯80(吐温80)、聚山梨酯85(吐温85)、脂肪酸，如油酸(C₁₇H₃₃COOH)、硬脂酸(C₁₇H₃₆COOH)和棕榈酸(C₁₅H₃₁COOH)、CH₃(CH₂)₆COOH和CH₃(CH₂)₈COOH的三甘油酯及其混合物(如MCT油)。

本发明组合物中还可使用天然存在的多聚物，如瓜尔豆胶、刺梧桐胶、阿拉伯胶、角叉菜胶、黄原胶、糊精、麦芽糖糊精、硫酸软骨素、市售的脂肪酸聚甘油酯(如Polyaldo)、琥珀酰葡聚糖和透明质酸。本发明组合物中还可使用合成的多聚物，如聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。

本发明中可使用的其它脂肪酸包括辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、棕榈烯酸、油酸、蓖麻酸、亚油酸、亚麻酸、桐酸、花生酸、花生四烯酸、二十二碳烷酸和芥酸。本发明的脂肪酸可来源于天然存在的或合成的脂肪酸；根据所需的物理性质的不同，如液体或固体，这些脂肪酸可以是饱和或不饱和的，包括位置异构体和几何异构体。

在本发明的一优选实施方案中，本发明组合物包括植物甾醇和表面活性剂的混合物，该表面活性剂选自琥珀辛酯钠、氨制甘草甜素、聚氧化乙烯蓖麻油、聚乙二醇、二乙酰基乳酸的一和二甘油酯、二乙酰基酒石酸的一和二甘油酯、磷酸一钠的一和二甘油酯衍生物、乙氧基化一和二甘油酯、皂树皂苷、环氧乙烷环氧丙烷嵌段共聚物、维生素E TPGS、羟基化卵磷脂及其混合物。本发明的组合物还包括选自脂肪酸钠盐、脂肪醇、聚乙二醇(8)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、吐温及其混合物的表面活性剂。

本发明的一个优选实施方案包括植物甾醇和/或植物甾醇酯和脂肪酸醇(优选十八烷醇)的混合物。本发明的另一优选实施方案包括植物甾醇和/或植物甾醇酯、吐温60和PEG的混合物。本发明的其它优选实施方案包括植物甾醇和/或植物甾醇酯、脂肪酸醇和蔗糖脂肪酸酯，如Crodesta。

本发明的一个优选实施方案提供一种降低人体胆固醇吸收的方法，该方法包括口服给予有效量的本发明组合物。本发明还提供一种降低血清胆固醇水平的方法，该方法包括给予一种植物甾醇和/或植物甾醇酯和表面活性剂的混合物。

在本发明的另一优选实施方案中，可将乳化剂用于可分散的甾醇和/或甾醇酯系统的配制。优选的乳化剂包括各种磷脂、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)、二磷脂酰甘油(DPG)、磷脂酸(PA)和缩醛磷脂。这些及其它磷脂描述于如Szuhaj and List(eds.)， Lecithins，American Oil Chemists Society(1985)(“Szuhaj andList”)中，该内容全文结合到本发明中作为参考。

可单独或者以各种联合方式使用这些磷脂，所述磷酯可从“天然”资源(如大豆卵磷脂)或由化学合成获得。所述磷脂可以是磷脂与其它组分的相对未纯化的混合物的形式(如从精炼大豆油和其它植物油如向日葵和canola中得到的市售粗制卵磷脂)，或者可被纯化为不同等级。另外，可将卵磷酯，包含在粗制大豆卵磷脂或其它粗制市售卵磷脂中发现的那些卵磷脂进行化学修饰。卵磷脂、其它磷脂制剂或者从天然来源中纯化或经化学合成得到的个别磷脂都具有一或多个易于进行化学修饰的官能团，如碳-碳双键、酯、膦酸酯、胺和羟基。磷脂的化学修饰适合于本发明的方法。因此，已被乙基化、羟基化、水解(如生成溶血磷脂)、氢化、卤化、磷酰化、硫酸化、环氧化、乙氧基化或其它修饰的磷脂可能适用于本发明的方法中，并且包括在此处所用的术语“磷脂”的意义之内。各种天然和合成的磷脂，包括各种类型的卵磷脂，可从市售获得，如从ADM Corp.的Ultralec获得，其它卵磷脂可从CALBIOCHEM^，La Jolla，Calif，USA和SIGMA^Chemical Company，St.Louis，Mo.，USA得到。

在一般用法中，术语“卵磷脂”指从自然资源如大豆、棉籽、谷类、小麦胚、燕麦、大麦、向日葵、油菜籽、canola、亚麻子、花生、棕榈核、蛋黄、牛奶和脑中得到的全磷脂部分。这些部分一般包括至少含50％极性脂质含量(按在丙酮中的不溶解性定义)的极性和中性脂质混合物。本领域还用术语“卵磷脂”作为磷脂酰胆碱的常用名称。此处所用的术语“卵磷脂”指第一种用法，即从所选择的植物油或其它适宜的来源中得到的全磷脂部分。见Szuhaj and List的第二章。但应指出，磷脂酰胆碱是用于本发明中的一种适当的磷脂，无论它是单独使用或与其它磷脂联合使用。

市售的大豆卵磷脂，是一种优选的磷脂源，它可从精炼的大豆油中获得。粗制大豆油一般含约1.0-3.0％重量的磷脂。当将该粗制油精炼时，一般第一步是除去磷脂。该步一般称为“脱胶”，通过先将水加入到该粗制油中完成。水使磷脂水合，使其较难溶于该油中。然后一般通过离心方法，从该低密度油中，分离出较高密度的磷脂和水。从该密相中除去水，即得到具有大约等量磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和肌醇磷脂的产物。一般再将部分精炼的大豆油加回去，以制得室温下可流动的液体产物(有时称为“流体化的卵磷脂”)。市售的流体大豆卵磷脂含有约50-65％重量的磷脂和少量(一般少于约5％重量)的各种碳水化合物、无机盐、蛋白质、游离脂肪酸、甾醇和水。该市售大豆卵磷脂余下的部分是大豆油。

各种富含磷脂量的卵磷脂粉末可由市售获得，也可用于本发明中。这些卵磷脂粉末也包括在此处所用的术语“卵磷脂”的范围之内。所述粉末一般可通过粗卵磷脂(如市售的大豆卵磷脂)的分馏(如丙酮分馏)而获得，它可含有约60％至95％以上的磷脂。

另一种市售来源的磷脂是一类由为增强亲水性而进行修饰的大豆卵磷脂所产生的产品。可采用多种方法进行这些修饰。例如，可对大豆卵磷脂进行化学或酶促修饰，如通过与马来酸酐反应。可从市售的大豆卵磷脂中除去某些成分。或者，另一种方法是向市售的大豆卵磷脂中加入各种成分，如非离子乳化剂。这些乳化剂包括，但不限于聚氧化亚烷基单甘油酯、聚氧化亚烷基二甘油酯以及部分脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物。这些修饰的卵磷脂也包括在此处所用的术语“卵磷脂”之中。

羟基化卵磷脂是本发明中使用的磷脂的一个优选实施方案。羟基化卵磷脂通过将与卵磷脂的磷脂和糖脂连接的脂肪酸中的双键羟基化制备，该羟基化反应可通过与过氧化氢和弱酸(如乳酸)反应进行。虽然并不希望受到理论的束缚，但认为该羟基化反应并不是特异性的并可发生在任何磷脂的任何双键上。该羟基化的程度一般为约10％，但可通过本领域一般技术人员已知的方法进行改变。

优选采用熔化方法，使本发明组合物形成均匀的分散体。一种特别优选的熔化方法包括用一种搅拌设备，如机械搅拌器、剪切混合器、震荡混合器或超声处理器，将植物甾醇和/或植物甾醇酯与表面活性剂一起干燥混合。然后将该混合物加热至足以熔化的温度，但是该温度不能高至使该植物甾醇、植物甾醇酯或表面活性剂分解。再将得到的混合物快速冷却，如液氮，形成盐样物质。虽然不希望被理论所限制，但认为在快速冷却之前，将植物甾醇和/或植物甾醇酯与表面活性剂熔化混合的步骤有利于形成均匀分散态的组合物，该组合物能达到小肠中，因此能抑制胆固醇的吸收。

可供选择的另一种可选择的上述熔化方法的修改方法包括向熔化的植物甾醇和/或植物甾醇酯中加入表面活性剂。当该表面活性剂是热不稳定的并且在高温下不能长时间加热的情况下，这种方法可能是理想的，即通过稍后将它加入熔化物中减少该表面活性剂的滞留时间。当将该表面活性剂加入到该熔化物时，可立即用类似于前述的方式处理该混合物。

形成本发明组合物的另一种熔化混合方法是高压熔化法。对于热敏感的表面活性剂与植物甾醇和/或植物甾醇酯的混合，这种方法也是理想的。已发现通过采用混合或压制方法以增加各组分上的压力，可在室温下熔化混合该表面活性剂、植物甾醇和/或植物甾醇酯。因此，可以形成热敏感的表面活性剂与植物甾醇和/或植物甾醇酯的均匀混合物，同时避免了各组分发生热分解时的温度。

一种高压熔化的实施方案是滚筒压缩法。按以上说明将表面活性剂与植物甾醇和/或植物甾醇酯一起混合，然后用滚筒在高压下，将该混合物一起压制。作用于该混合物上的压力应足够高，以使组分流动并能产生混合物表面烧结。

另一种高压熔化的实施方案是挤出法。例如，在挤出过程中，沿一螺旋装置，通过高压、控制温度区域，将松散堆积的表面活性剂与植物甾醇和/或植物甾醇酯的粉末混合物连续推入。螺旋装置的剪切力将该物质熔化并混合形成连续的熔化物流，然后使其通过压模。

由高压熔化方法得到的混合物一般是柔软的、具有可塑性的固体物质，它可通过冷却固化，接着粉碎成屑或者研磨进一步制成用于形成如本发明所述产品的均匀粉末。

还可采用溶液处理或者位阻稳定的方法，加工植物甾醇和/或植物甾醇酯和表面活性剂的混合物。采用溶液处理法对于使用对热稳定的表面活性剂是特别有效的。一般可将植物甾醇和/或植物甾醇酯和表面活性剂一起干燥混合，虽然不必总是这样做，然后将得到的固体混合物溶于有机溶剂(如二氯乙烷)中。然后除去该溶剂，得到无定形/可分散的固体形式。

位阻稳定作用为形成植物甾醇和/或植物甾醇酯和表面活性剂的可分散的固体形式提供了有效的方法。可将植物甾醇和/或植物甾醇酯的细分散物加入到含有表面活性剂的水中。水中的表面活性剂有助于将甾醇维持于混悬液中。一经形成均匀分散的混悬液后，立即将水蒸发掉，得到更易分散的固体形式。

本发明的优选实施方案包括含有约10-99.99％重量的植物甾醇和/或植物甾醇酯以及约0.01-90％重量的表面活性剂，优选含有约40-95％重量的植物甾醇和/或植物甾醇酯以及约5-60％重量的表面活性剂，更优选含有约95％重量的植物甾醇和/或植物甾醇酯以及约5％重量的表面活性剂的混合物。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明组合物包含植物甾醇和/或植物甾醇酯以及至少两种表面活性剂。这样的混合物含有约10-99.99％重量的植物甾醇和/或植物甾醇酯，及所述至少两种表面活性剂的总量为约0.01-90％重量，优选所述混合物含有约40-95％重量的植物甾醇和/或植物甾醇酯，及所述至少两种表面活性剂的总量为约5-60％重量，更优选含有约95％重量的植物甾醇和/或植物甾醇酯以及所述至少两种表面活性剂的总量为约5％重量。

理想的用于降低胆固醇吸收的食物添加剂组合物的特征包括无副作用、有功效但无该化合物的吸收、在烹饪温度下稳定、在储存和氧化环境下稳定、低成本、有效性以及低剂量需求。

可以以多种形式口服给予本发明组合物，如素片、包衣片(如薄膜衣、糖衣或明胶色衣)、咀嚼片、吞服片(胶囊)、泡腾片、即释片、缓释(控制释放或限制释放)片；液体(非水性)或糊(浆)的软明胶胶囊；粉末(颗粒化)的硬明胶胶囊、珠、片、液体、半固体、喷洒(即释或控释)形式；口服液，如水溶液、乳剂或混悬剂；粉末、颗粒或喷洒(即释或控释)形式的囊(袋)剂。给予本发明组合物的其它形式包括糖浆剂、果汁饮料或果胶剂(fruit gelatines)。

虽然可用多种所述的实施方案应用本发明组合物，但是一种优选的实施方案是将本发明组合物以细的分散形式均匀分配于所要加入的整个食品或饮料中。可在消费者消费购买之前，将本发明组合物加入到食品和饮料中。或者，可以以散装或单一包装(如一份8盎司)形式购买本发明组合物。可在消费之前，将散装中的一份(如8盎司)或一个包装的内容物加入到装有冷或热水或其它饮料的玻璃杯中，搅拌使内容物溶解。一般的饮料包括下列：Orange Pekoe、EnglishBreakfast、Passion Fruit和Hisbiscus Flavors的速溶冰茶，粉末状软性饮料如Crystal Light和Contry Time Lemonade、香味速溶冰咖啡如Macchacchino、Hazelnut、French Vanilla和Hot Chocolate以及FruitSmoothies。

还可将本发明组合物加入到小甜点(mini-sweets)中。这些小甜点一般可在每日的任何及各餐后食用。这些小甜点一般含有25-60卡路里热量以及1-3克脂肪。小甜点包括以下各种：巧克力求斯糖(chews)；焦糖味的求斯糖；硬糖，如肉桂、奶油糖果、咖啡和水果味糖果；巧克力块，如外层用榛子乳脂、爱尔兰乳脂或卡普金氏棕色咖啡乳脂充填的硬黑巧克力；brown bites；花生酱、巧克力屑小甜点求斯糖(cookie chews)或姜味薄脆饼；燕麦花卷/营养长面包小食品(miniatures)，如巧克力覆盖的燕麦和花生酱；清新口气的薄荷口香糖(chewy breath mints)。可将小甜点制备成单一包裹包装或供多次食用的大容器包装的形式。

通过采用新的食物添加剂组合物(即甾醇和/或甾醇酯和表面活性剂)来降低食物和饮料中胆固醇的吸收的方法包括下面的步骤：将该食物添加剂组合物与食物和饮料混合，然后调制至混合均匀。

在将以上食物添加剂与含有胆固醇的食物和饮料混合的优选方法中，加入食物添加剂使食物添加剂中甾醇的量与食物和饮料中含有的胆固醇的量的重量比约为1∶1。因此，对于含有25％甾醇的食物添加剂组合物以及含有约0.1％胆固醇的食物(如汉堡包)，食物添加剂与食品的重量比约为1∶250。

通过选自输注、注射、混合、捏合、调和、沉浸、喷雾、表面应用(如刷和涂)、在含有本发明食物添加剂的油中烧煮及其组合的步骤，或将本发明的食物添加剂组合物与食物混合。本发明的食物添加剂与碎肉混合的优选步骤是捏合和混合；对于肉片类，如肉片、鸡胸肉以及剁碎的、切成肉丁的或切成片的肉，优选步骤是注射、输注、喷雾、沉浸和表面应用(如刷和涂)。本发明的食物添加剂与饮料混合的两个优选步骤是混合和掺和。

本发明组合物可用作食物如肉、蛋和日常产品的食物添加剂。一般地，当用作食物添加剂时，本发明组合物对该食品的味觉大体上无影响。因此，可将本发明组合物用于食品中，并且不影响该食物的味觉和风味。

还可将本发明组合物制成细粒，将其撒于其它食品(即日常用品，如冰激凌或糖果)上。

可将本发明组合物给予任何动物。虽然并不打算如此限定本发明，但在这些动物中最主要的是哺乳动物，如人。给予的剂量依据接受者的年龄、健康状况和体重、协同治疗的种类(如果有的话)还有治疗的频率以及所需的结果的性质而定。

可以以任何常用的固体形式，如丸剂、片剂、胶囊剂或粉末剂，包括缓释制剂，口服给予本发明组合物。本说明书及权利要求书中使用的术语单位剂量形式是指可以以单剂量或多剂量给予动物的物理上的分开的单位，各单位含有预定量的活性物质(即植物甾醇和/或植物甾醇酯)以及表面活性剂和载体。活性物质的量是计算在给予一或多个这样的单位时产生所需治疗效果的量。当然，应该理解，准确的治疗水平将依据所治疗的该动物(如人)的病史而定。本领域普通技术人员无须进行过多的实验即可确定精确的治疗水平。

所需要的植物甾醇和/或植物甾醇酯的剂量将随症状的严重程度以及治疗而变化。单位剂量范围可为约0.01mg/kg-500mg/kg(此处所用的“mg/kg”表示单位是指每公斤体重植物甾醇和/或植物甾醇酯的mg数)，优选约0.1mg/kg-125mg/kg，每日给药最多可达6次，优选每日4次。最优选就餐时服用。可以以任何适当的单位剂量形式，如丸剂、片剂和胶囊剂口服给予该剂量。优选由明胶制成的胶囊剂。

此处所用术语“载体”指固体或液体的填充剂、稀释剂或包胶囊物质。可用作载体的物质的某些实例是糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素乙酸酯；粉末化黄耆胶；麦芽；明胶；滑石粉；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可豆油(broma)；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；琼脂、藻酸；无热原水；等渗盐水；乙醇和磷酸盐缓冲溶液以及其它用于制备制剂的非毒性的适配物质。还可存在湿润剂或润滑剂，如十二烷基硫酸钠，以及着色剂、矫味剂和防腐剂。例如，为区别或为识别活性剂量的组成，可向该片剂中加入染料或色素。

可用于口服的其它制剂包括明胶制成的推入配合型胶囊剂以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软的、密闭型胶囊剂。推入配合型胶裹剂可含有颗粒形式的活性化合物，可将该活性化合物与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，优选将活性化合物溶解或混悬于适当的液体，如脂肪油或液体石蜡中。另外，可加入稳定剂。

粉末剂可通过将本发明组合物粉碎成适当的细小体积，然后与类似粉碎的稀释的药用载体(如食用的碳水化合物，如淀粉)混合制备。还可存在甜味剂、矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。

胶囊剂可通过如上所述制备粉末混合物，然后充入成形的明胶鞘内制备。在进行填充操作以前，可向该粉末混合物中，加入作为辅助剂的润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸钙；为改进流动性，可加入助流剂，如胶态二氧化硅；为改进消化该胶囊时的药物有效性，可加入崩解剂或加溶剂。

片剂通过制备粉末混合物、制粒或成团(slugging)、加入润滑剂和崩解剂，然后压制成片来制备。粉末混合物通过将适于粉碎的本发明组合物与稀释剂或基质(如淀粉、蔗糖、高岭土、磷酸二钙等)混合制备。可通过用粘合剂，如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或者纤维素物质或聚合物质的溶液润湿，然后强制过筛，将该粉末混合物制粒。另一种制粒方法可将该粉末混合物通过压片机，再将得到的未完全形成的团块粉碎成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，将该颗粒润滑以防止粘在成片冲模上。然后将润滑的混合物压制成片。还可将该药物与自由流动的惰性载体混合，然后不经制粒或成团步骤，直接压制成片。可制成由虫胶的密闭包衣、糖或多聚物的包衣以及蜡的磨光包衣组成的保护性包衣。例如，为了区别或为识别活性剂量的组合，可向该片剂中加入染料或色素。在片剂形式中，载体约占总组合物的约0.1-99％重量。

通过下列实施例将更好地说明本发明。但是，本领域技术人员容易理解：这些讨论的基本方法和结果仅供说明本发明之用，并不意味着限制本发明。

                    实施例1

将20克豆甾醇溶于250ml溶有1.05g十八烷醇的氯仿中。室温、氮气下，蒸发氯仿，得到含有5％十八烷醇的固体混合物。将该混合物低温研磨(cryoground)至仓鼠食物中，以相当于仓鼠食物1％的甾烷醇量喂养仓鼠。发现与吃未含甾醇的仓鼠食物的仓鼠对照组相比，食用含有甾醇食物的仓鼠吸收较低的胆固醇。

对于本领域的一般技术人员来讲，本发明的其它目的、优点、特征、改进是显而易见的。除以下权利要求书中所述，本发明不受任何限制。

Claims (63)

1.一种组合物，它含有植物甾醇和表面活性剂的混合物，所述表面活性剂选自琥珀辛酯钠、氨制甘草甜素、聚氧化乙烯蓖麻油、聚乙二醇、二乙酰基乳酸的一和二甘油酯、二乙酰基酒石酸的一和二甘油酯、磷酸一钠的一和二甘油酯衍生物、乙氧基化一和二甘油酯、皂树皂苷、环氧乙烷环氧丙烷嵌段共聚物、维生素E TPGS、羟基化卵磷脂及其混合物。

2.权利要求1的组合物，它还包含选自脂肪酸钠盐、脂肪醇、聚乙二醇(8)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、吐温及其混合物的表面活性剂。

3.权利要求1的组合物，其中所述植物甾醇选自谷甾醇、菜油甾醇、菜子甾醇、豆甾醇、穿贝海绵甾醇及其混合物。

4.权利要求3的组合物，其中所述谷甾醇是α-谷甾醇或β-谷甾醇。

5.权利要求2的组合物，其中所述脂肪醇选自1-癸醇、1-十二烷醇、1-十四烷醇、1-十六烷醇、1-十八烷醇、9-十八烯-1-醇、1-二十烷醇、1-二十二烷醇、1-二十六烷醇、1-二十八烷醇、1-三十烷醇及其混合物。

6.权利要求5的组合物，其中所述脂肪醇是1-十八烷醇。

7.权利要求2的组合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯选自蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯及其混合物。

8.权利要求2的组合物，其中所述吐温选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80和聚山梨酯85。

9.权利要求1的组合物，它包含约10-99.99％重量的所述植物甾醇和约0.01-90％重量的所述表面活性剂。

10.权利要求9的组合物，它包含约40-95％重量的所述植物甾醇和约5-60％重量的所述表面活性剂。

11.权利要求10的组合物，它包含约95％重量的所述植物甾醇和约5％重量的所述表面活性剂。

12.一种降低人体胆固醇吸收的方法，它包含口服给予有效量的植物甾醇和表面活性剂的混合物，所述表面活性剂选自琥珀辛酯钠、氨制甘草甜素、聚氧化乙烯蓖麻油、聚乙二醇、二乙酰基乳酸的一和二甘油酯、二乙酰基酒石酸的一和二甘油酯、磷酸一钠的一和二甘油酯衍生物、乙氧基化一和二甘油酯、皂树皂苷、环氧乙烷环氧丙烷嵌段共聚物、维生素E TPGS、羟基化卵磷脂及其混合物。

13.权利要求12的方法，它还包含选自脂肪酸钠盐、脂肪醇、聚乙二醇(8)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、吐温及其混合物的表面活性剂。

14.权利要求12的方法，其中所述植物甾醇选自谷甾醇、菜油甾醇、菜子甾醇、豆甾醇、穿贝海绵甾醇及其混合物。

15.权利要求14的方法，其中所述谷甾醇是α-谷甾醇或β-谷甾醇。

16.权利要求13的方法，其中所述脂肪醇选自1-癸醇、1-十二烷醇、1-十四烷醇、1-十六烷醇、1-十八烷醇、9-十八烯-1-醇、1-二十烷醇、1-二十二烷醇、1-二十六烷醇、1-二十八烷醇、1-三十烷醇及其混合物。

17.权利要求16的方法，其中所述脂肪醇是1-十八烷醇。

18.权利要求13的方法，其中所述蔗糖脂肪酸酯选自蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯及其混合物。

19.权利要求13的方法，其中所述吐温选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80和聚山梨酯85。

20.权利要求12的方法，它包含约10-99.99％重量的所述植物甾醇和约0.01-90％重量的所述表面活性剂。

21.权利要求20的方法，它包含约40-95％重量的所述植物甾醇和约5-60％重量的所述表面活性剂。

22.权利要求21的方法，它包含约95％重量的所述植物甾醇和约5％重量的所述表面活性剂。

23.权利要求12的方法，其中所述混合物可以以咀嚼片、泡腾片、吞服片和包衣片、胶囊剂、软明胶胶裹剂、糖浆剂、果汁饮料、颗粒袋剂、果冻、小甜点或糖果的形式口服给予。

24.一种降低血清胆固醇水平的方法，它包含给予植物甾醇和表面活性剂的混合物，所述表面活性剂选自琥珀辛酯钠、氨制甘草甜素、聚氧化乙烯蓖麻油、聚乙二醇、二乙酰基乳酸的一和二甘油酯、二乙酰基酒石酸的一和二甘油酯、磷酸一钠的一和二甘油酯衍生物、乙氧基化一和二甘油酯、皂树皂苷、环氧乙烷环氧丙烷嵌段共聚物、维生素E TPGS、羟基化卵磷脂及其混合物。

25.权利要求24的方法，它还包含选自脂肪酸钠盐、脂肪醇、聚乙二醇(8)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、吐温及其混合物的表面活性剂。

26.权利要求24或25的方法，其中所述混合物经口服给予。

27.权利要求24的方法，其中所述植物甾醇选自谷甾醇、菜油甾醇、菜子甾醇、豆甾醇、穿贝海绵甾醇及其混合物。

28.权利要求27的方法，其中所述谷甾醇是α-谷甾醇或β-谷甾醇。

29.权利要求25的方法，其中所述脂肪醇选自1-癸醇、1-十二烷醇、1-十四烷醇、1-十六烷醇、1-十八烷醇、9-十八烯-1-醇、1-二十烷醇、1-二十二烷醇、1-二十六烷醇、1-二十八烷醇、1-三十烷醇及其混合物。

30.权利要求29的方法，其中所述脂肪醇是1-十八烷醇。

31.权利要求25的方法，其中所述蔗糖脂肪酸酯选自蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯及其混合物。

32.权利要求25的方法，其中所述吐温选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80和聚山梨酯85。

33.权利要求24的方法，它包含约10-99.99％重量的所述植物甾醇和约0.01-90％重量的所述表面活性剂。

34.权利要求33的方法，它包含约40-95％重量的所述植物甾醇和约5-60％重量的所述表面活性剂。

35.权利要求34的方法，它包含约95％重量的所述植物甾醇和约5％重量的所述表面活性剂。

36.一种制备降低胆固醇吸收的组合物的方法，它包括将植物甾醇和表面活性剂混合的步骤，所述表面活性剂选自琥珀辛酯钠、氨制甘草甜素、聚氧化乙烯蓖麻油、聚乙二醇、二乙酰基乳酸的一和二甘油酯、二乙酰基酒石酸的一和二甘油酯、磷酸一钠的一和二甘油酯衍生物、乙氧基化一和二甘油酯、皂树皂苷、环氧乙烷环氧丙烷嵌段共聚物、维生素E TPGS、羟基化卵磷脂及其混合物。

37.权利要求36的方法，其中所述混合在升高的压力下进行。

38.权利要求37的方法，其中所述混合通过滚筒压缩进行。

39.权利要求37的方法，其中所述混合在挤压机中进行。

40.权利要求36的方法，它还包含选自脂肪酸钠盐、脂肪醇、聚乙二醇(8)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、吐温及其混合物的表面活性剂。

41.权利要求40的方法，它还包含将所述植物甾醇和所述表面活性剂的所述混合物加热至能形成熔化物的温度的步骤。

42.权利要求41的方法，它还包含将所述熔化物快速冷却的步骤。

43.权利要求42的方法，其中液氮被用来进行冷却。

44.一种食品，它含有植物甾醇和表面活性剂的混合物，所述表面活性剂选自琥珀辛酯钠、氨制甘草甜素、聚氧化乙烯蓖麻油、聚乙二醇、二乙酰基乳酸的一和二甘油酯、二乙酰基酒石酸的一和二甘油酯、磷酸一钠的一和二甘油酯衍生物、乙氧基化一和二甘油酯、皂树皂苷、环氧乙烷环氧丙烷嵌段共聚物、维生素E TPGS、羟基化卵磷脂及其混合物。

45.权利要求44的食品，它还包含选自脂肪酸钠盐、脂肪醇、聚乙二醇(8)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、吐温及其混合物的表面活性剂。

46.权利要求44的食品，其中所述植物甾醇选自谷甾醇、菜油甾醇、菜子甾醇、豆甾醇、穿贝海绵甾醇及其混合物。

47.权利要求46的食品，其中所述谷甾醇是α-谷甾醇或β-谷甾醇。

48.权利要求45的食品，其中所述脂肪醇选自1-癸醇、1-十二烷醇、1-十四烷醇、1-十六烷醇、1-十八烷醇、9-十八烯-1-醇、1-二十烷醇、1-二十二烷醇、1-二十六烷醇、1-二十八烷醇、1-三十烷醇及其混合物。

49.权利要求48的食品，其中所述脂肪醇是1-十八烷醇。

50.权利要求45的食品，其中所述蔗糖脂肪酸酯选自蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯及其混合物。

51.权利要求45的食品，其中所述吐温选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80和聚山梨酯85。

52.权利要求44的食品，它包含约10-99.99％重量的所述植物甾醇和约0.01-90％重量的所述表面活性剂。

53.权利要求52的食品，它包含约40-95％重量的所述植物甾醇和约5-60％重量的所述表面活性剂。

54.权利要求53的食品，它包含约95％重量的所述植物甾醇和约5％重量的所述表面活性剂。

55.一种组合物，它含有植物甾醇酯和表面活性剂的混合物，所述表面活性剂选自琥珀辛酯钠、氨制甘草甜素、聚氧化乙烯蓖麻油、聚乙二醇、二乙酰基乳酸的一和二甘油酯、二乙酰基酒石酸的一和二甘油酯、磷酸一钠的一和二甘油酯衍生物、乙氧基化一和二甘油酯、皂树皂苷、环氧乙烷环氧丙烷嵌段共聚物、维生素E TPGS、羟基化卵磷脂及其混合物。

56.权利要求55的组合物，它还包含选自脂肪酸钠盐、脂肪醇、聚乙二醇(8)硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、吐温及其混合物的表面活性剂。

57.权利要求55的组合物，其中所述脂肪醇选自1-癸醇、1-十二烷醇、1-十四烷醇、1-十六烷醇、1-十八烷醇、9-十八烯-1-醇、1-二十烷醇、1-二十二烷醇、1-二十六烷醇、1-二十八烷醇、1-三十烷醇及其混合物。

58.权利要求56的组合物，其中所述脂肪醇是1-十八烷醇。

59.权利要求56的组合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯选自蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯及其混合物。

60.权利要求56的组合物，其中所述吐温选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80和聚山梨酯85。

61.权利要求55的组合物，它包含约10-99.99％重量的所述植物甾醇酯和约0.01-90％重量的所述表面活性剂。

62.权利要求61的组合物，它包含约40-95％重量的所述植物甾醇酯和约5-60％重量的所述表面活性剂。

63.权利要求62的组合物，它包含约95％重量的所述植物甾醇酯和约5％重量的所述表面活性剂。