CN113717019A - 一种不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成技术领域,尤其涉及一种不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法,包括:S1:将参与模板反应的物质分流路地分别送入连续流反应系统;所述参与模板反应的物质包括反应底物、亲核试剂和催化剂;所述亲核试剂为格氏试剂;所述催化剂包括铜盐、手性配体和溶剂;所述连续流反应系统包括物料运输单元、混合单元、反应单元和收集单元;所述反应单元包括反应器和控温模块;S2:调节反应参数,获得不对称烯丙基烷基化反应产物。本发明以格氏试剂作为亲核试剂,选择价格便宜且低毒的一价铜盐和手性配体作为催化剂,通过连续流的手段使反应更安全,反应条件更温和,更易操作并且极大的缩短了反应时间,更易于实现放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域,尤其涉及一种不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法。
背景技术
不对称烯丙基在有机合成中是一类重要的中间体,在设计许多药物和其他产品的合成中均有广泛的应用。目前用格氏试剂的铜催化不对称烯丙基碳-碳键构建往往具有较高的区域选择性,是合成目标手性小分子的重要方法。使用格氏试剂的铜催化的不对称烯丙基烷基化反应在工业化中尚存在一些瓶颈,主要表现在以下三方面:
(1)反应时间长:这类反应的间歇式反应时间可能需要1-2小时或者更久。
(2)反应温度条件苛刻:通常实验室使用格氏试剂进行该反应需要的-78℃的苛刻的低温条件。
(3)使用活泼金属试剂,操作危险,经济成本高。
基于反应器的连续流动化学正在成为合成小分子化合物的一种强大的技术,已有研究者将其应用于化学合成的实践中病取得了预期效果。但是由于化学反应类型的多样性和过程的复杂性,每一类化学反应过程,甚至是每种物质的合成过程都是一套独立的反应体系和独立的反应程序的配合,目前在不对称烯丙基烷基化反应中尚无可以借鉴的连续流制备工艺。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法,可以缩短反应时间,降低反应对温度的要求和成本,更安全环保。
本发明通过以下技术方案实现:
一种不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法,包括:
S1:将参与模板反应的物质分流路地分别送入连续流反应系统;
所述参与模板反应的物质包括反应底物、亲核试剂和催化剂;所述亲核试剂为格式试剂;所述催化剂包括铜盐、手性配体;所述连续流反应系统包括物料运输单元、混合单元、反应单元和收集单元;所述反应单元包括反应器、控温模块和超声模块;
S2:调节反应参数,获得不对称烯丙基烷基化反应产物。
进一步的,所述反应底物为环状底物R-Br;
所述亲核试剂包括甲基溴化镁、乙基溴化镁、丁基溴化镁、异丁基溴化镁、苯乙基溴化镁、4-甲基-3-戊烯基溴化镁、十二烷基溴化镁、环戊基溴化镁、环己基溴化镁或苄基溴化镁。
进一步的,所述铜盐为噻吩-2-甲酸铜(I)、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜、溴化亚铜二甲硫醚或三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)中的任意一种;
所述配体为L2配体;
所述溶剂为二氯甲烷、无水的甲基叔丁基醚或无水正己烷。
优选的,所述铜盐为氯化亚铜或溴化亚铜二甲硫醚;所述溶剂为二氯甲烷。
进一步的,所述步骤S1中,将所述反应底物、格氏试剂和催化剂分三股流路或者二股流路,送入连续流反应系统;
所述连续流反应系统的反应器为PFA材料的管式反应器或折线形金属反应器;所述反应器的内部体积为0.018~0.64ml。
进一步的,所述步骤S2中,所述反应参数包括:
反应物质的流速:
三股流路输送时,所述催化剂的流速为0.3~1.2ml/min,所述反应底物的流速为0.15~0.6ml/min;所述亲核试剂的流速为0.15~0.6ml/min;
两股流路输送时,所述催化剂和所述反应底物为一股流路,其流速为1.2ml/min;所述亲核试剂的流速为0.6ml/min;
反应温度为-20~25℃;停留时间为0.6~64s。
优选的,本发明提供一种不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法,所述连续流反应系统的反应器为折线形金属反应器;所述折线形金属反应器的内部持液量优选为18微升;反应温度为-10℃,停留时间为0.6s。
进一步的,所述反应底物、亲核试剂和催化剂的摩尔比为反应底物:亲核试剂:催化剂=1:1.2:0.075;所述催化剂中铜盐、手性配体的摩尔比例为铜盐:手性配体=1:1.1。
进一步的,S1中所述参与模板反应的物质进入所述连续流反应系统之前,保证所述连续流反应系统的管路处于无水无氧的环境;优选预先充入惰性气体使管路处于无水无氧的环境。亲核试剂对水和氧气都极其敏感,接触空气会淬灭失活,氮气、氩气等惰性气体都可达到相同效果。
进一步的,S1中所述的模板反应优选产率大于80%和对映选择性(ee值)大于90%的不对称烯丙基烷基化(Asymmetric Allylic Alkylation,AAA)反应(即AAA反应)。
进一步的,所述控温模块为低温循环模块;优选用乙醇、异丙醇或丙三醇等凝固点在-20度以下的溶剂作介质的低温循环模块。所述反应器完全或部分地置于所述低温循环模块中。
进一步的,所述反应单元还包括辅助模块;所述辅助模块主要作用于所述反应器,用于促进反应器内的反应物质更好更快地混合。
优选的,所述辅助模块为超声模块。
进一步的,所述收集单元采用甲醇对反应产物进行淬灭。
本发明的有益效果:
本发明以格氏试剂作为不对称烯丙基烷基化(Asymmetric Allylic Alkylation,AAA)反应中的亲核试剂,选择价格便宜且低毒的一价铜盐和手性配体作为催化剂,进行AAA反应和连续流技术的结合,实现了:
1、缩短了反应时间,本发明的方法可以将反应时间缩短到最快0.6秒钟,相较于现有技术的至少1~2小时,提高了大于6000倍的反应速率。
2、活泼的格氏试剂的使用更安全,反应条件更温和,更易操作。相较于现有技术进行该反应需要的-78℃的苛刻的低温条件,该本发明的工艺具有精准,高效,反应迅速的特点,用这类活泼金属有机试剂在-10℃的条件下进行烯丙基烷基化反应,仍保持良好的产率和选择性。而本发明对活泼金属有机试剂的使用,不用再采取间歇性的人工手动滴加的方式,而是用泵采取连续注入的方式,一边反应生成产物,一边连续化转移走产物,简化了操作,降低了人工操作的危险和亲核试剂大量聚集反应剧烈放热的危险。
3、现有技术进行该反应需要-78℃的苛刻的低温条件,需要较高的能源消耗才能达到并且需要维持1~2小时,经济成本高。本发明的连续流反应在-10℃或-20℃下以秒钟级别的时间完成反应,经济成本控制较好。
4、本发明的工艺的放大效应小,更易于实现百克级甚至更大规模的放大生产。通过精准的反应流速和反应时间控制,本发明工艺的反应体系可以实现多步反应的连续合成,具备经济成本低的巨大工艺潜力,更便利的实现工业化。
本发明结合了连续流技术的优势,克服了格氏试剂参与的铜催化的烯丙基烷基化反应在工业生产上的难点,利用连续流技术的优势弥补使用格氏试剂的铜催化不对称烯丙基烷基化反应在传统间歇式反应器中的不足,实现目标分子的自动化连续化合成,同时仍然获得高产率和高的对应选择性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,应当理解,以下附图仅示出了本发明的某些实施例,因此不应被看作是对本发明范围的限定。
图1本发明的管式反应器的三股流路连续流系统。
图2用于本发明的连续流反应系统实验的模板反应原理图。
图3本发明的折线形通道金属反应器的三股流连续流系统。
图4本发明的两股流路的连续流系统。
图5为拓展的亲核试剂结构图。
图6为放大效应和稳定性实验中生成产物的产率(yield)和ee值的监控图。
具体实施方式
如本文所用之术语:
“由……制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形,意在覆盖非排它性的包括。例如,包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素,而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由……组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中,此短语将使权利要求为封闭式,使其不包含除那些描述的材料以外的材料,但与其相关的常规杂质除外。当短语“由……组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时,其仅限定在该子句中描述的要素;其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时,这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围,而不论该范围是否单独公开了。例如,当公开了范围“1~5”时,所描述的范围应被解释为包括范围“1~4”、“1~3”、“1~2”、“1~2和4~5”、“1~3和5”等。当数值范围在本文中被描述时,除非另外说明,否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
在这些实施例中,除非另有指明,所述的份和百分比均按质量计。
“质量份”指表示多个组分的质量比例关系的基本计量单位,1份可表示任意的单位质量,如可以表示为1g,也可表示2.689g等。假如我们说A组分的质量份为a份,B组分的质量份为b份,则表示A组分的质量和B组分的质量之比a:b。或者,表示A组分的质量为aK,B组分的质量为bK(K为任意数,表示倍数因子)。不可误解的是,与质量份数不同的是,所有组分的质量份之和并不受限于100份之限制。
“和/或”用于表示所说明的情况的一者或两者均可能发生,例如,A和/或B包括(A和B)和(A或B)。
本发明提供一种不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法,包括:
S1:将参与模板反应的物质分流路地分别送入连续流反应系统;
所述参与模板反应的物质包括反应底物、亲核试剂和催化剂;所述亲核试剂为格式试剂;所述催化剂包括铜盐、手性配体;所述连续流反应系统包括物料运输单元、混合单元、反应单元和收集单元;所述反应单元包括反应器、控温模块以及超声模块;
S2:调节反应参数,获得不对称烯丙基烷基化反应产物。
在一些实施例中,所述催化剂还包括溶剂。
在一些实施例中,所述反应底物为环状底物R-Br。
在一些实施例中,所述亲核试剂包括甲基溴化镁、乙基溴化镁、丁基溴化镁、异丁基溴化镁、苯乙基溴化镁、4-甲基-3-戊烯基溴化镁、十二烷基溴化镁、环戊基溴化镁、环己基溴化镁或苄基溴化镁,上述亲核试剂的结构图参见图5。
在一些实施例中,所述步骤S1中,将所述反应底物、格氏试剂和催化剂分三股流路或者二股流路,送入连续流反应系统;
在一些实施例中,所述连续流反应系统的反应器为PFA材料的管式反应器或折线形金属反应器;所述反应器的内部体积为0.018~0.64ml。
这些实例中,优选折线形反应器相对于直线型的反应效果更好,可能是由于其内径更小,可至0.3*0.5mm内径,折线形这种特殊的形状设计使反应混合更好。
在一些实施例中,所述铜盐为噻吩-2-甲酸铜(I)、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜、溴化亚铜二甲硫醚或三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)中的任意一种;所述配体为L2配体;所述溶剂为二氯甲烷、无水的甲基叔丁基醚或无水正己烷。
优选的,所述铜盐为氯化亚铜或溴化亚铜二甲硫醚;所述溶剂为二氯甲烷。
在一些实施例中,所述步骤S2中,反应参数包括:
反应物质的流速;反应温度为-20~25℃,停留时间为0.6~64s。
三股流路输送时,所述催化剂的流速为0.3~1.2ml/min,所述反应底物的流速为0.15~0.6ml/min;所述亲核试剂的流速为0.15~0.6ml/min;
两股流路输送时,所述催化剂和所述反应底物为一股流路,其流速为1.2ml/min;所述亲核试剂的流速为0.6ml/min。
在一些实施例中,本发明提供一种不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法,优选的,所述连续流反应系统的反应器为折线形金属反应器;所述折线形金属反应器的内部持液量优选为18微升;反应温度为-10℃,停留时间为0.6s。
在一些实施例中,所述反应底物、亲核试剂和催化剂的摩尔比为反应底物:亲核试剂:催化剂=1:1.2:0.075;所述催化剂中铜盐、手性配体的摩尔比例为铜盐:手性配体=1:1.1。
在一些实施例中,S1中所述参与模板反应的物质进入所述连续流反应系统之前,保证所述连续流反应系统的管路处于无水无氧的环境;优选预先充入惰性气体使管路处于无水无氧的环境。亲核试剂对水和氧气都极其敏感,接触空气会淬灭失活,氮气、氩气等惰性气体都可达到相同效果。
在一些实施例中,S1中所述的模板反应优选产率大于80%和对映选择性(ee值)大于90%的不对称烯丙基烷基化(Asymmetric Allylic Alkylation,AAA)反应(即AAA反应)。
在一些实施例中,所述控温模块为低温循环模块;优选用乙醇、异丙醇或丙三醇等凝固点在-20度以下的溶剂作介质的低温循环模块。所述反应器完全或部分地置于所述低温循环模块中。
在一些实施例中,所述反应单元还包括辅助模块;所述辅助模块主要用于促进反应物质更好更快地混合。
优选的,所述辅助模块为超声模块。
在一些实施例中,所述收集单元采用甲醇对反应产物进行淬灭。
下面将结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明选择了产率大于80%和对映选择性(ee值)大于90%的AAA反应作为连续流反应的模板反应,在此基础上根据该类反应的特点,对连续流系统中特定设备单元,包括物料运输单元、混合单元、反应器、收集单元等进行优化,构建初步的连续流系统,并在该系统的基础上,对连续流工艺的参数,包括温度、浓度、流速、反应器体积(长度和内径)以及反应器类型等,进行优化,以获得不低于现有技术的收率和ee值的连续流反应体系和反应程序,并将其工业化应用于实际生产中。
在优化好连续流的实验条件后,对不同烯丙基底物和不同官能团的格氏试剂对反应的影响进行系统考察,例如位阻效应、电子效应等对反应结果的影响,在此基础上系统评估烯丙基烷基化连续流工艺的稳定性和适用性。
实验一 不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法
1.1设计连续流系统
根据间歇性反应的特点设计初步的连续流系统(图1)。选用内径0.8毫米的PFA材料的管线(南京润泽流体,型号0.8*1.6mm)作为管式反应器,设计三股物料输送流路,用注射泵作为物料输送模块,用T型混合器作为连结和混合单元,将反应器放置在用乙醇作介质的低温循环中进行控温,并在其中加入超声模块以促进更好更快的混合,得到产物直接用甲醇淬灭,以进行下一步核磁产率和对映选择性的测试(GC安捷伦7890B手性柱测试)。
1.2三股流路的管式反应器连续流实验
选择环状底物的模板反应(反应原理如图2所示)转化到1.1所设计的连续流系统中,将铜盐和配体作为一股流路,环状底物和格氏试剂作为另外两股流路,三股流路用注射泵注入充满氮气的管路中。
铜盐选择与间歇性反应一致的噻吩-2-甲酸铜(I),设定配体铜盐的流速为0.3ml/min,底物和格氏试剂的流速均为0.15ml/min,管式反应器的长度为127cm,内部体积为0.64ml,停留时间为64s,整个连续流反应在室温(25℃)下进行,从外部加入超声模块以辅助混合,最终得到大于99%的产率和67%的ee值(表1,条目1)。
保持其他条件不变,将流速加倍,停留时间缩短一半至32s,ee值69%(见表1,条目2),将流速再加倍,继续缩短一半停留时间ee值为64%(见表1,条目3)。
更换不同的铜盐种类,设置噻吩-2-甲酸铜(I)、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜、溴化亚铜二甲硫醚以及三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)这七种不同种类的铜盐的实验组,实验结果见表1中条目4至条目10。其中氯化亚铜和溴化亚铜二甲硫醚表现最好,室温下达到70%的ee值(表1,条目4和条目8)。
值得注意的是氯化亚铜与手性配体在二氯甲烷中是微溶状态,肉眼可见悬浮状,在进料时需用蠕动泵进料。溴化亚铜二甲硫醚与配体结合后可完全溶于二氯甲烷,选择注射泵进料。选择分子量较小价格便宜的氯化亚铜进行反应溶剂的优化,发现相比于无水的甲基叔丁基醚和无水正己烷(表1,条目10和条目11),仍旧是二氯甲烷的反应效果更佳。
表1
Entry | Rt/s | [CuX] | solvent | yield<sup>a</sup>[%] | ee<sup>b</sup>[%] |
1 | 64 | CuTc | DCM | >99 | 67 |
2 | 32 | CuTc | DCM | >99 | 69 |
3 | 16 | CuTc | DCM | >99 | 64 |
4 | 32 | CuCl | DCM | >99 | 70 |
5 | 32 | CuBr | DCM | >99 | 69 |
6 | 32 | CuI | DCM | >99 | 64 |
7 | 32 | CuCN | DCM | >99 | 51 |
8 | 32 | CuBr·SMe<sub>2</sub> | DCM | >99 | 70 |
9 | 32 | Cu(OTf)<sub>2</sub> | DCM | >99 | 61 |
10 | 32 | CuCl | MTBE | >99 | 53 |
11 | 32 | CuCl | Hexane | >99 | 52 |
说明:a核磁产率,二溴甲烷作内标;b由气相手性柱直接测得。
由此,通过以上实验验证,三股流路的管式反应器系统中,在32s的停留时间下,使用氯化亚铜或者溴化亚铜二甲硫醚,用二氯甲烷作为溶剂,连续流实验的效果最佳。
1.3三股流路的金属反应器连续流实验
在1.2的管式反应器实验基础上(表2,条目1),比较不同类型反应器以及反应温度和反应浓度对反应结果的影响。第一种反应器为内径更小的两进一出的折线形通道的金属反应器(深圳一正科技有限公司,货号B.01.00.00),其内径为300*500微米(如图3所示),持液量在18微升左右,同样在室温的条件下反应,与管式反应器相比折线形通道的金属反应器只需更短的停留时间,0.6s就能获得73%的ee值(表2,条目2),将反应温度降低至0度时ee值更是能到达81%(表2,条目3)。但是由于该类型反应器的内径较小,微溶的氯化亚铜有发生团聚堵塞通路的风险(超声模块可降低堵塞风险),使用可溶的溴化亚铜二甲硫醚进行反应,得到与氯化亚铜几乎相同的结果(表2,条目4)。
值得说明的是,研究发现,反应物的浓度降低一倍后,ee值降低了11%(表2,条目5),证明降低浓度对本发明的反应方法是不利的。
1.4二股流路的连续流实验
将铜盐和配体的一股流路与反应底物的流路合并为一股,将整体的连续流系统简化为两股流路(图4),间接提高了反应液的浓度(三股流路时,溴底物稀释后作为一股流路,两股后溴底物不作稀释直接并入催化剂流路),结果显示ee值的确有所提升,达到了85%(表2,条目6)。在此基础上降低反应温度,在-10度时达到96%的ee值,-20度时达到97%的ee值(见表2,条目7和8)。
表2
entry<sup>a</sup> | [Cu] | t/℃ | Rt/s | yield<sup>b</sup>[%] | ee<sup>c</sup>[%] |
1<sup>d</sup> | CuCl | rt | 32 | >99 | 70 |
2 | CuCl | rt | 0.6 | >99 | 73 |
3 | CuCl | 0 | 0.6 | >99 | 81 |
4 | CuBr·SMe<sub>2</sub> | 0 | 0.6 | >99 | 82 |
5<sup>e</sup> | CuBr·SMe<sub>2</sub> | 0 | 0.6 | >99 | 71 |
6<sup>f</sup> | CuBr·SMe<sub>2</sub> | 0 | 0.6 | >99 | 85 |
7<sup>f</sup> | CuBr·SMe<sub>2</sub> | -10 | 0.6 | >99 | 96 |
8<sup>f</sup> | CuBr·SMe<sub>2</sub> | -20 | 0.6 | >99 | 97 |
说明:a折线形金属反应器,三股流路;b核磁产率,二溴甲烷做内标;c由气相手性柱直接测得;dPFA管式反应器;e反应浓度稀释一倍;f两股流路
综上,连续流实验条件优化的最终结果为使用折线形反应器,在0.6s的反应时间内,使用溴化铜二甲硫醚和L2配体,在-10摄氏度的条件下,可获得反应效果96%的ee值和99%的转化率。
实验二 不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法的放大效应和稳定性
在完成上述连续流实验条件的优化和底物拓展工作后,选择甲基溴化镁作为亲核试剂对该连续流体系的反应进行放大实验,以验证其放大效应和实验效果的稳定性。
将实验规模从基础的0.5mml提高到12mmol,放大24倍到克级反应,在-10℃的实验条件下进行实验,待流路稳定后,每四分钟监测一次生成产物的产率和ee值,共取了八组数据,根据图6可见,全过程目标产物的产率维持在98%至99%,对映选择性保持在96%至97%,稳定性较强,基本无明显波动,由此,该连续流系统可以在41分钟的时间内以0.6s的停留时间,保持高产率和对映选择性完成一次克级的不对称烯丙基烷基化反应且无放大效应,验证了该系统的稳定性和实用性。
相比于间歇条件下-78℃的苛刻的低温条件和1小时的反应时间,在保持同样良好的反应效果的前提下,反应时间缩短了6000倍,反应条件也更加温和。
最后应说明的是:以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
此外,本领域的技术人员能够理解,尽管在此的一些实施例包括其它实施例中所包括的某些特征而不是其它特征,但是不同实施例的特征的组合意味着处于本发明的范围之内并且形成不同的实施例。例如,在上面的权利要求书中,所要求保护的实施例的任意之一都可以以任意的组合方式来使用。公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在加深对本发明的总体背景技术的理解,而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域技术人员所公知的现有技术。
Claims (10)
1.一种不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法,其特征在于,包括:
S1:将参与模板反应的物质分流路地分别送入连续流反应系统;
所述参与模板反应的物质包括反应底物、亲核试剂和催化剂;所述亲核试剂为格氏试剂;所述催化剂包括铜盐、手性配体;所述连续流反应系统包括物料运输单元、混合单元、反应单元和收集单元;所述反应单元包括反应器、控温模块以及超声模块;
S2:调节反应参数,获得不对称烯丙基烷基化反应产物。
2.根据权利要求1所述的不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法,其特征在于,所述反应底物为环状底物R-Br;所述亲核试剂包括甲基溴化镁、乙基溴化镁、丁基溴化镁、异丁基溴化镁、苯乙基溴化镁、4-甲基-3-戊烯基溴化镁、十二烷基溴化镁、环戊基溴化镁、环己基溴化镁或苄基溴化镁。
3.根据权利要求1所述的不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法,其特征在于,所述步骤S1中,将所述反应底物、格氏试剂和催化剂分三股流路或者二股流路,送入连续流反应系统。
4.根据权利要求1所述的不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法,其特征在于,所述连续流反应系统的反应器的内部体积为0.018~0.64ml;所述反应器为管式反应器或折线形反应器。
5.根据权利要求1所述的不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法,其特征在于,所述铜盐为噻吩-2-甲酸铜(I)、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜、溴化亚铜二甲硫醚或三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)中的任意一种;
所述手性配体为L2配体;
所述溶剂为二氯甲烷、无水的甲基叔丁基醚或无水正己烷;
所述催化剂中铜盐、手性配体的摩尔比例为铜盐:手性配体=1:1.1。
6.根据权利要求1所述的不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法,其特征在于,所述步骤S2中,所述反应参数包括:
反应物质的流速:
三股流路输送时,所述催化剂的流速为0.3~1.2ml/min,所述反应底物的流速为0.15~0.6ml/min;所述亲核试剂的流速为0.15~0.6ml/min;
两股流路输送时,所述催化剂和所述反应底物为一股流路,其流速为1.2ml/min;所述亲核试剂的流速为0.6ml/min;
反应温度为-20~25℃,停留时间为0.6~64s。
7.根据权利要求1所述的不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法,其特征在于,所述反应底物、亲核试剂和催化剂的摩尔比为反应底物:亲核试剂:催化剂=1:1.2:0.075。
8.根据权利要求1所述的不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法,其特征在于,S1中所述参与模板反应的物质进入所述连续流反应系统之前,所述连续流反应系统的管路处于无水无氧的环境。
9.根据权利要求1所述的不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法,其特征在于,所述控温模块为低温循环模块;所述反应器完全或部分地置于所述低温循环模块中;所述反应单元还包括超声模块。
10.根据权利要求1所述的不对称烯丙基烷基化反应的连续流反应方法,其特征在于,所述收集单元采用甲醇对反应产物进行淬灭。
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