CN113712973A - 帕立骨化醇在治疗不育中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种帕立骨化醇在治疗不育方面的用途。具体地，本发明发现帕立骨化醇能够增加精原细胞和初级精母细胞数量，增加附睾中精子数量；提高精子的活力参数，提高精子活力；改善睾丸氧化应激状态，促进生殖功能修复，因此非常适合制备治疗不育的药物或保健品。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及帕立骨化醇治疗不育的新应用，及其在制备不育治疗药物及保健品中的应用。
背景技术
从1960年到2018年，全球的总生育率每年均下降近1％。其中的男性的生殖问题正在以每年1％的速度增长。这“1％的情况”包括精子数量和睾丸激素水平下降的比率，以及睾丸癌发生、勃起功能障碍的上升率。每年1％的变化量不是什么大问题。但是每过10年就会累加10％，而50年后，就会50％以上的变化量。Shanna在2017年一期《人类生殖学快讯》(Human Reproduction Update)的杂志上发布的meta分析数据显示，男性精子数量在短短40年内下降了50％(Levine H,
N,Martino-Andrade A,Mendiola J,Weksler-Derri D,Mindlis I,Pinotti R,Swan SH.精子数量的时间趋势：系统评价和元回归分析.(Temporal trends in sperm count:a systematic review and meta-regressionanalysis.)Hum Reprod Update.2017Nov 1；23(6):646-659.)。
男性不育症的病因很多，包括生殖道感染、先天发育不良、精索静脉曲张以及染色体异常等。
帕立骨化醇(Paricalcitol)是一种人工合成的具有生物活性的维生素D类似物，分子式为C27H44O3，结构如下所示。
有文献报道指出帕立骨化醇用于维生素D缺乏导致的生殖力下降时，精子数量下降约40％，但是未见将帕立骨化醇化合物用于其他条件引起的不育的治疗的任何相关报道。
发明内容
本发明的目的就是提供了一种帕立骨化醇治疗不育的应用，及其在制备不育治疗药物及保健品中的应用。
在本发明的第一方面，提供了一种帕立骨化醇或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗男性不育的药物组合物或保健品组合物；
在另一优选例中，所述男性不育包括以下疾病或病症：无精子症、少精子症、弱精子症、精子无力症、畸形精子症、精子数正常性不育、精液不液化症。
在另一优选例中，所述不育包括以下病症：原发性不育、继发性不育。
在另一优选例中，所述不育包括氧化应激损伤和/或睾丸生精功能异常导致的不育。
在另一优选例中，所述不育的临床表现包括：精母细胞数量变少，精子数量减少；精子活力降低、精子运动迟缓；或睾丸中超氧化物歧化酶(SOD)活力下降，丙二醛(MDA)水平升高，或其组合。
在另一优选例中，所述不育多发于肥胖度超过5％的人群，较佳地为超过15％，更佳地为超过40％的人。
在另一优选例中，所述治疗不育包括一个或多个选自下组的特征：
(i)增加精原细胞和/或初级精母细胞数量；
(ii)增加精子数量；
(iii)提高精子运动参数；
(iv)增加睾丸中SOD含量；
(v)降低睾丸中MDA和/或ROS含量。
在另一优选例中，所述组合物中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的帕立骨化醇、或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。
在另一优选例中，帕立骨化醇的有效施用浓度为0.01-0.5μg/kg，较佳地为0.05-0.3μg/kg。
在另一优选例中，所述组合物还包括药学上或保健品学上可接受的赋形剂和/或载体。
在另一优选例中，所述组合物的剂型选自下组：固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
在另一优选例中，所述组合物的剂型选自下组：针剂、水剂、肠溶缓释制剂或注射剂、胶囊剂、散剂、膏剂、粉剂。
在另一优选例中，所述组合物的剂型为注射剂。
在另一优选例中，所述组合物通过以下方式施用于对象：口服、经皮注射、静脉注射、肌肉注射。
在另一优选例中，所述组合物适用于肥胖度超过5％的患者。
在另一优选例中，所述组合物适用于肥胖度超过10％的患者，例如20％、30％、40％、50％、60％。
在本发明的第二方面，提供了一种用于治疗不育的药物组合物，所述组合物包括：
(a)帕立骨化醇或其药学上可接受的盐；
(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述组合物的剂型选自下组：固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
在另一优选例中，所述组合物的剂型选自下组：针剂、水剂、肠溶缓释制剂或注射剂、胶囊剂、散剂、膏剂、粉剂。
在另一优选例中，所述组合物的剂型为注射剂。
在另一优选例中，所述的注射剂的注射液中含有生理盐水、葡萄糖、稳定剂、防腐剂、悬浮剂或乳化剂的一种或多种。
在另一优选例中，所述组合物通过以下方式施用于对象：口服、经皮注射、静脉注射、肌肉注射或肛肠给药。
在本发明的第三方面，提供了一种用于治疗不育的保健品组合物，所述组合物包括：
(a)帕立骨化醇或其药学上可接受的盐；
(b)保健品学上可接受的载体。
在本发明的第四方面，提供了一种治疗不育的方法，包括步骤：有此需要的对象施用安全有效量的帕立骨化醇、或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述对象为肥胖的哺乳动物，如人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、绵羊、猴等。
在另一优选例中，帕立骨化醇的有效施用浓度为0.01-0.5μg/kg，较佳地为0.05-0.3μg/kg。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了正常组小鼠与高脂饲料组小鼠的光学照片。
图2显示了正常组小鼠与高脂饲料组小鼠的体重。
图3显示了正常组小鼠与高脂饲料组小鼠睾丸的石蜡切片HE染色照片(放大倍数：200倍，精原细胞：箭头，精子细胞：五角星)。
图4显示了所有组别小鼠的睾丸系数(A)及睾丸重量(B)。
图5显示了所有组别小鼠睾丸的石蜡切片HE染色照片(放大倍数：200倍，精原细胞：箭头，精子细胞：五角星)。
图6显示了所有组别小鼠附睾的石蜡切片HE染色照片(放大倍数40倍和200倍)。
图7显示了所有组别小鼠睾丸冰冻切片ROS照片(放大倍数400倍)。
图8显示了所有组别小鼠睾丸的SOD含量。
图9显示了所有组别小鼠睾丸的MDA含量。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，首次发现了帕立骨化醇在治疗不育方面的用途。具体地，帕立骨化醇可以提高精原细胞和初级精母细胞数量，提高精子数量；提高附睾中精子活力参数，提高精子活力；增加睾丸中SOD含量，降低睾丸中活性氧和丙二醛含量，从而改善睾丸氧化应激状态，维护睾丸组织正常形态和结构，促进生殖功能修复，并且由于帕立骨化醇为维生素D类似物，安全性高，非常适合制备用于治疗不育的药物组合物或保健品组合物。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“室温”或“常温”是指温度为4-40℃，较佳地，25±5℃。
如本文所用，术语“多个”或“多种”指2个/种或以上，如2、3、4、5或6个/种。
活性成分
本发明的活性成分为帕立骨化醇、或其生理学上可接受的盐。
帕立骨化醇是一种维生素D类似物，发明人经过研究发现，其可以升高睾丸脏器系数，增加附睾中精子数量，提高附睾中精子活力，改善睾丸氧化应激状态，维护睾丸组织正常形态和结构，促进生殖功能修复。
根据一个实施方式，本发明技术方案提出的一种治疗不育的小分子化合物帕立骨化醇的施用浓度为0.01-0.5μg/kg(较佳地为0.05-0.3μg/kg)。
本发明中，帕立骨化醇的消旋体、非对映体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如，分离的对映体)均应包括在本发明范围内。当本文的活性成分具有确定的立体化学(表示为R或S，或具有虚线或楔形键指明)时，被本领域技术人员将理解那些化合物为基本上不含其他异构体(例如至少80％，90％，95％，98％，99％和至多100％不含其他异构体)。
本发明的活性成分可能含有的酸性片段，包括但不限于羟基，可能会和各种有机或无机碱形成生理学上可接受的盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。
如本文所用，术语“药学上、保健品学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
如本文所用，术语“有效量”，是指对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。本领域的普通技术人员应该理解，所述的“有效量”可随着药物组合物、保健品组合物的形式、所用的辅料、疾病的严重程度以及与其他药物、保健物或食物联合等情况的不同而有所不同。
本发明所述的“促进”、“提高”包括升高睾丸脏器系数、提高精子数量，提高生殖功能，并不必需要100％治愈。在一些实施方案中，与不存在本发明的活性成分时相比，本发明的活性成分将生殖功能提高了例如至少约10％、至少约30％、至少约50％、或至少约80％。
不育
本发明涉及的不育的临床表现为：以精液异常为首要原因，精子数量往往减少(精子数<2000万/毫升)，而且精子质量差，活动力低，并有畸形精子出现；其次是性功能障碍及生殖器官疾患等。原因有：睾丸生精功能异常等。
在生育能力的评估上，精子数量对妊娠的结局具有指导意义。本发明的不育动物模型的睾丸中超氧化物歧化酶(SOD)活力下降，丙二醛(MDA)水平升高；精母细胞数量变少，精子数量减少。
特别地，本发明涉及的不育为维生素D水平正常条件下的不育。
组合物和施用方法
本发明的组合物包含帕立骨化醇、或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的活性成分不仅能够促进升高睾丸脏器系数，增加附睾中精子数量，提高精子活力，还能改善睾丸氧化应激状态，增强睾丸中SOD活力，维护睾丸组织正常形态和结构，促进生殖功能修复，对雄性生殖能力具有明显的保护作用。
本发明的活性成分尤其适合用于制备治疗肥胖导致的不育的药物或保健品组合物。
本发明的组合物包含安全有效量范围内的本发明帕立骨化醇或其药学上可接受的盐，以及药学上或保健品学上可接受的赋形剂或载体。
通常，本发明的组合物含有1-2000μg本发明活性成分/剂，更佳地，含有10-500μg本发明活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上或保健品学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上或保健品学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明活性成分或组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服施用的液体剂型包括药学上或保健品学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部施用的本发明活性成分的剂型包括凝胶剂、贴剂、软膏剂、散剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂一起混合。
本发明活性成分可以单独施用，或者与其他治疗剂联合给药。在另一优选例中，所述组合物还包含一种或多种其他的治疗剂。
在某些实施方式中，本发明的活性成分在相同或分开的制剂中与作为联合治疗方案的部分的其它试剂同时使用，或与所述其它试剂依次使用。
本发明的活性成分的组合物的治疗有效剂量的一般范围将是：约1-200μg/天、约1-约100μg/天、约1-约50μg/天、约1-约25μg/天、约1-约10μg/天，或约1-约5μg/天。治疗有效剂量将以一个或多个剂量给予。然而，应理解，对于任何特定患者的本发明化合物的特定剂量将取决于多种因素，例如，待治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况、饮食、个体响应，给予时间、待治疗的疾病的严重性、施用的具体化合物的活性、剂型、应用模式和伴用药物。给定情况的治疗有效量能用常规实验测定，并在临床医生或医师能力和判断范围内。在任何情况中，所述活性成分或组合物将基于施用对象的个体情况以多个剂量给予并以允许递送治疗有效量的方式给予。
本发明的活性成分或组合物的施用对象的实例包括哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、绵羊、猴等)。
本发明的主要优点包括：
1)帕立骨化醇能够升高睾丸脏器系数，提高生精功能，通过增加精原细胞和初级精母细胞数量来增加附睾中精子数量；
2)帕立骨化醇能够提高精子的活力参数；
3)帕立骨化醇能够增强睾丸中SOD活力，降低MDA和ROS水平，改善睾丸氧化应激状态；
4)帕立骨化醇能够维护睾丸组织正常形态和结构，促进生殖功能修复，对雄性生殖能力具有明显的保护作用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
本发明使用的帕立骨化醇可直接商业购买得到。
实验动物：C57小鼠40只，8周龄，体重25g左右，雄性SPF级，由上海中医药大学动物中心提供，并通过伦理学审查。
小鼠模型的制备和分组处理方法：采用实验鼠普通饲料适应性饲养小鼠3天后，逐一称重，随机分成2个组：正常组10只，高脂饲料组30只。正常组饲喂普通饲料(包含正常含量的维生素D，不引起维生素D缺乏)。高脂饲料组喂专用高脂饲料。
实施例1.建立生殖障碍模型
8周后正常组随机挑选3只小鼠，高脂饲料组随机挑选3只小鼠。拍照，见图1。称量它们的重量，两组小鼠体重有显著差异，见图2。小鼠造模这8周的体重见表1。
表1小鼠喂高脂饲料8周的体重(g)
备注：与正常组比，**P<0.01，***P<0.001
人的BMI计算公式：BMI(kg/m2)＝体重(kg)/身高的平方
轻体重BMI：BMI<18.5 健康体重BMI：18.5≤BMI<24
超重BMI：24≤BMI<28 肥胖BMI：28≤BMI
以BMI 24计算，身高a的人体重为24a2kg。以BMI 28计算，身高a的人体重为28a2kg。
肥胖度：(28a2kg-24a2kg)/24a2kg*100＝16.7％
本实验中的小鼠造模以后肥胖度(44.0-29.0)/29*100＝51.7％，此实验中的小鼠均为肥胖度超过40％的小鼠。
小鼠睾丸组织学分析方法：取小鼠睾丸、附睾，用bouins液固定24h后，再用不同浓度的乙醇进行梯度脱水，依次进行二甲苯透明、浸蜡、包埋、切片、苏木精-伊红染色(HE染色)，在显微镜(200倍)下观察、拍照。见图3。
结果显示，高脂饲料组体重增加，睾丸生精上皮空泡化，生精细胞间以及生精细胞与支持细胞间的细胞连接松散。精原细胞(箭头)数量显著变少，精子(五角星)数量变少。生精功能减退，精原细胞和初级精母细胞数量显著减少。高脂导致的生殖障碍模型成功建立。高脂饮食组诱导的肥胖小鼠曲精小管内的生精细胞层数明显减少，并且部分生精细胞结构异常，呈现不规则的细胞形态；管腔内成熟的精子数量明显较少。
实施例2.帕立骨化醇对精子数量的影响
造模后第9周将造模小鼠随机分为3组：模型组(阳性对照)，帕立骨化醇低剂量组(0.1μg/kg)、帕立骨化醇高剂量组(0.3μg/kg)。给药6周。给药期间，除正常组外，其余小鼠继续采用专用高脂饲料喂养。
模型组、低剂量组、高剂量组与正常组相比，睾丸绝对重量无统计学意义。见图4。
小鼠睾丸、附睾组织学分析方法：取小鼠睾丸、附睾，用bouins液固定12h后，再用不同浓度的乙醇进行梯度脱水，依次进行二甲苯透明、浸蜡、包埋、切片、苏木精-伊红染色，在显微镜下观察、拍照。睾丸组织图片见图5。
结果显示：正常组，精原细胞排列整齐有序，数量众多；精子数量多。模型组，精母细胞大小形状不规则，多数变小。精原细胞所剩无几。生精功能减退，精原细胞和初级精母细胞数量显著减少。低剂量组，部分曲细精管精原细胞显著减少，精子数量减少。高剂量组，精原细胞排列有序。
附睾图片见图6。与正常组相比，模型组附睾中精子数量大大减少。给药后，附睾中精子数量增多。帕立骨化醇能使生殖障碍小鼠的精子减少典型症状得到改善。
实施例3.帕立骨化醇对精子运动能力的影响
采用扩散法从附睾尾部收集精子置于0.5％胎牛血清的M199培养液中37℃预温。分离附睾尾并迅速转移到上述培养皿中，用眼科剪剔除附睾尾上附着的脂肪组织，沿附睾尾纵向剪4～5刀。将此培养皿置于37℃的培养箱中扩散3min。移去残余的附睾组织得精子悬液。取10μL含精子的培养基，放入已经预热的0.5％胎牛血清的M199培养液中稀释，上样。
全自动精子毒性分析仪检测精子，精子运动参数包括：曲线运动速度(VCLμm/s)、平均路径速度(VAPμm/s)、直线运动速度(VSLμm/s)、鞭打频率(BCF Hz)、精子头侧摆幅度(ALHμm)、直线性(LIN％)、前向性(STR％)。相关数据如表2所示。
表2小鼠附睾精子参数的变化(g)
备注：与正常组比，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比，ΔP<0.05
小鼠附睾精子参数的变化显示，帕立骨化醇在给药后，造模组附睾精子参数得到大大改善。
实施例4.帕立骨化醇对氧化应激的影响
生殖障碍与氧化应激密切相关。氧化应激会产生过量的自由基，具有细胞毒性，可能影响胞内信号传导通路，引发线粒体功能紊乱，造成脂质代谢紊乱，诱发生殖障碍。SOD(超氧化物岐化酶)是机体重要的抗氧化防御体系，MDA(丙二醛)是评价氧化应激水平常用的观察指标。机体内ROS产生过多，超出精子有限的抗氧化防御水平，就会诱发精子DNA氧化应激损伤。精子质膜富含不饱和脂肪酸，当精子核DNA发生氧化应激时其可与ROS清除酶反应，质膜的流动性和完整性受到破坏，最终导致精子核DNA损伤。
活性氧(ROS)的产生和清除在睾丸生精细胞的生精过程中起着极其重要的作用。活性氧的生理水平可以维持机体的正常生理功能，而过量的活性氧可以导致细胞凋亡。体内活性氧的产生和过氧化物的作用维持了体内活性氧的平衡。脂质氧化反应产生丙二醛(MDA)，可间接反映细胞和组织中的ROS水平。
ROS荧光探针－二氢乙啶(Dihydroethidium,DHE)，检测冰冻睾丸组织中ROS含量，结果见图7。帕立骨化醇能使生殖障碍小鼠的睾丸中ROS含量减少。
ELISA试剂盒检测睾丸组织中SOD和MDA含量。结果见图8和图9。结果显示帕立骨化醇能使生殖障碍小鼠的睾丸中MDA含量减少，升高SOD的含量。因此，帕立骨化醇通过降低ROS和MDA含量，增加SOD含量，改善雄性生殖障碍。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种帕立骨化醇或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗男性不育的药物组合物或保健品组合物；
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述男性不育包括以下疾病或病症：无精子症、少精子症、弱精子症、精子无力症、畸形精子症、精子数正常性不育、精液不液化症。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗不育包括一个或多个选自下组的特征：
(i)增加精原细胞和/或初级精母细胞数量；
(ii)增加精子数量；
(iii)提高精子运动参数；
(iv)增加睾丸中SOD含量；
(v)降低睾丸中MDA和/或ROS含量。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的帕立骨化醇、或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述帕立骨化醇的有效施用浓度为0.01-0.5μg/kg，较佳地为0.05-0.3μg/kg。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物还包括药学上或保健品学上可接受的赋形剂和/或载体。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物的剂型选自下组：针剂、水剂、肠溶缓释制剂或注射剂、胶囊剂、散剂、膏剂、粉剂。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物适用于肥胖度超过5％的患者。
9.一种用于治疗不育的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括：
(a)帕立骨化醇或其药学上可接受的盐；
(b)药学上可接受的载体。
10.一种用于治疗不育的保健品组合物，其特征在于，所述组合物包括：
(a)帕立骨化醇或其药学上可接受的盐；
(b)保健品学上可接受的载体。
Priority Applications (1)
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| CN202111194515.6A CN113712973A (zh) | 2021-10-13 | 2021-10-13 | 帕立骨化醇在治疗不育中的应用 |
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|---|---|---|---|---|
| US20060154902A1 (en) * | 2002-08-16 | 2006-07-13 | Joel Melnick | Shortening of hospital stay and improving survival in patients with chronic kidney disease |
| WO2010009879A2 (en) * | 2008-07-22 | 2010-01-28 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | Methods for producing paricalcitol |
| CN104162168A (zh) * | 2014-08-07 | 2014-11-26 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种稳定的帕立骨化醇药物组合物及其制备方法 |
-
2021
- 2021-10-13 CN CN202111194515.6A patent/CN113712973A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060154902A1 (en) * | 2002-08-16 | 2006-07-13 | Joel Melnick | Shortening of hospital stay and improving survival in patients with chronic kidney disease |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ELESAWY B ET AL: "Evaluation of the effect of vitamin D on sodium fluoride–induced toxicity in reproductive functions of male rabbits", NATIONAL JOURNAL OF PHYSIOLOGY, PHARMACY AND PHARMACOLOGY, vol. 6, no. 3, pages 222 - 225 * |
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