CN101879184B - 用于提高生殖能力的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域,提供了一种能提高生殖能力的药物组合物及其制备方法和应用,所述药物组合物包括:维生素E、辅酶Q10和/或硒。所述药物组合物作为一种新型高效抗氧化剂可用于预防和治疗由氧化应激、内分泌失调或环境因素诱导而造成生殖障碍的药品和保健品。本发明联合应用传统治疗不孕不育药物维生素E和新型治疗药物辅酶Q10和/或硒,应用不同的治疗不孕不育的机理,提高精子的运动和活力、增加性激素的分泌、保护卵巢功能、提高免疫力以提高受孕的几率和保证胎儿的营养,治疗不孕不育症更有效。与单独使用本发明药物组合物中的任何一种成分相比,本发明的药物组合物不仅能有效地提高疗效,同时又克服了单独使用引起的缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,特别是涉及一种用于提高生殖能力的新型药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
通常,怀孕必须具备下列五个条件:1.有成熟的卵子;2.有足量活动的、健康的精子;3.宫颈粘液的粘稠度必须有利于精子的穿透;4.各通道(包括宫颈、输卵管)必须通畅;5.子宫内膜与受精卵有同步的发育。只要其中任何一个环节受障,便可发生不孕。根据不孕的原因可分为相对不孕和绝对不孕:相对不孕是指夫妇一方因某种原因阻碍受孕或使生育力降低,导致暂时性不孕,如该因素得到纠正,仍有可能怀孕。绝对不孕指夫妇一方有先天或后天的解剖生理方面的缺陷,无法纠正而不能怀孕。根据是否怀孕分为原发不孕和继发不孕:原发不孕指从未怀孕,继发不孕指曾经怀孕而后又不孕者。
一般,不孕症的发生率约占生育年龄妇女的8%~17%,平均为10%左右。因此,不孕症并非少见,而是一种比较常见的症候。近年来的研究发现,由于环境污染等原因导致不孕症的发生率呈上升趋势。在美国,每7对夫妇中就有一对在其生殖期的某些时候有受孕困难。有的资料显示,不孕症在国外的发生率约为15%~20%,我国的发病率为5%左右。随着医学科学的进展,不孕夫妇的怀孕率可达30%~50%以上。因此,对不孕症应有一个正确的认识,应积极诊治,以提高受孕的机会。
早在50年代,Tietze(1956)曾利用人口统计学的资料进行估计,认为20~40岁的妇女不孕的患病率为15%。70年代末到80年代初,各国学者开始重视不孕症的问题。陆续开展不孕症患病率和病因学的研究工作。Mosher利用人口普查的资料进行估计,认为美国19~49岁的不孕症患病率是15%,Borrie也利用人口普查资料中45岁以后未生育的人数来推测澳大利亚不孕症的患病率是10%~12%,Rantala利用妇科防癌普查表进行估计,芬兰30~40岁的妇女不孕症患病率为15.4%。日本井上正人对本地区40岁以后无孩子的已婚妇女所占比例计算出该地区40~49岁的不孕症患病率为20%。但由于这些间接估计值存在偏差,为了准确地了解不孕症患病率和病因分类,世界卫生组织于80年代末期在25个国家的33个中心组织了一次采用标准化诊断的不孕症夫妇调查。结果表明发达国家约有5%~8%的夫妇受到不孕症的影响,发展中国家一些地区不孕症的患病率可高达30%。全世界的不孕患者人数约为8000万~1.1亿。
造成不孕不育的原因2/3在于女方,1/3在于男方。女性不育症病因有先天性发育异常、内分泌功能障碍、生殖器官感染、免疫功能异常和微量元素调控障碍等。男子不育症原因有生殖器官发育异常、遗传性疾病、内分泌功能障碍、免疫功能障碍、生殖器官感染、输精管梗阻、性功能障碍、精子异常和缺锌等。近年研究显示,过氧化损伤是导致不育的又一重要原因。
目前抗细胞氧化损伤的抗氧化剂,多达数十种,而最常用的有维生素A、维生素C、维生素E、辅酶Q10、β-胡萝卜素、超氧化物歧化酶、过氧化物酶等。
维生素E(Vitamin E,VE)亦称生育酚(Tocophero1),是一种脂溶性的维生素,是由α、β、γ、δ-生育酚及α、β、γ、δ-三烯生育酚等8种化合物组成的混合物,这些化合物的生理活性各异。1922年美国科学家Evans发现如果缺少一种脂溶性物质,雄性白鼠生育能力将下降,雌性白鼠易早产。1938瑞典科学家卡勒成功的进行了人工合成。并因其对提高生殖能力的显著效果,命名为生育酚,即维生素E。临床上常用于治疗不孕症、习惯性流产及早产婴儿的异常情况等。
辅酶Q10(conezyme,CoQ10)又名泛醌(ubiquinone)于1948年发现,是一种广泛存在于各类细胞中的醌类化合物。在动植物、微生物等细胞内CoQ10与线粒体内膜结合,是一种在呼吸链中与蛋白质结合不紧密的辅酶,在黄素蛋白类和细胞色素之间作为特别灵活的载体而起作用,是电子传递链中的递氢体,能清除多种自由基,并且是线粒体合成能量物质三磷酸腺苷(ATP)的必需成分。目前,CoQ10在心血管疾病、癌症、帕金森病等疾病的辅助治疗,以及在运动医学和抗疲劳作用等方面已得到广泛研究和应用。在化妆品、口腔卫生制品以及保健产品中,CoQ10作为重要的保健原料之一也被使用。近年来,随着人们对生殖健康的关注与研究,CoQ10在生殖系统中的作用被进一步认识。辅酶Q10在精浆和精子中的水平对男性生殖系统的抗氧化损伤能力具有重要的影响。
硒(Selenium)是瑞典化学家Berzlius(柏采利乌斯)于1817年发现。硒遍布于人体各组织器官和体液中,肾中硒浓度最高,肝脏次之,血液中相对低些。硒在人体中构成含硒蛋白与含硒酶的成分,具有抗氧化、维持正常免疫功能、维持正常生育功能等诸多作用。硒在男性生殖过程的作用已经越来越引起人们的重视。据早期的研究报告,精液硒浓度为0.63~0.87μmol/L时精子活力最高,精液硒浓度0.5~0.8μmol/L时精子受孕率最高,精液硒浓度低于0.46μmol/L即可引起男性不育。目前,采用微量元素制剂治疗男性不育的临床研究已经越来越多,而且效果明显。
在人类精子发育成熟过程中,有许多生化物质参与调节,一些离子(如K+、Na+、Ca、H+等)通过细胞膜内外流动与酶或辅酶共同作用,在调节各级精母细胞成熟、精子运动和授精功能活动中起着重要作用。精子膜含丰富的多聚不饱和脂肪酸和多种蛋白成分,精子膜功能的完整性与精子获能、顶体反应及精卵融合密切相关。近几年来,人们认识到活性氧(ROS)与精子和DNA的关系十分密切,人类精子对ROS很敏感。活性氧(ROS)是指具有比氧更为活泼的化学反应性的氧的代谢产物及其衍生的含O2物质,主要包括超氧阴离子(O2)、过氧化氢(H2O2)、羟基自由基(OH)、和单线态氧(1O2)以及一氧化氮(NO)等。Sikka等研究表明,精子和卵子中存在微量的ROS可辅助其代谢及受精过程,但若ROS过量时则会对生殖细胞产生不同程度的损伤。过量的ROS会损害人体,严重削弱精子活动力(SaidT M,Sharm R K,Agarwal A,etal,2004;Sharm R K,Agarwal AJ,1998),使受精力下降导致不孕不育。因精子中含有非常高的多聚不饱和脂肪酸,且在细胞质中抗氧化剂浓度非常低,所以精子对氧化应激敏感,但是精子膜功能的完整性与精子获能、顶体反应及精卵融合密切相关。在正常条件下,精子和精浆中含有的抗氧化物质可以防止ROS的过量产生,保护精子免受损伤。然而,在病理条件下,生殖系统中ROS的增加超出了这些抗氧化物质的清除能力,或因抗氧化物质产生的减少而使其清除能力降低,都会导致过氧化脂质水平升高,损伤精子结构和功能。因此过氧化损伤是导致精子结构和功能的损伤,是导致男性不育除身体缺陷外的重要原因。
内分泌失调性疾病会影响女性的正常排卵,促黄体生成激素(LH)和促卵胞成熟激素(FSH)的水平过低提示丘脑-垂体功能障碍。两者都高提示卵巢功能障碍。LH高值、FSH正常时高度怀疑多囊卵巢。男性内分泌失调同样会影响性欲、影响精子的发育和成熟。
内分泌失调性疾病都会影响性功能,生殖器感染性疾病又与免疫功能有关,人的生育功能与各种疾病有关,各种疾病与自由基氧化应激和过氧化损伤有关,自由基在人体内调控失调就会造成性功能紊乱,也就患不孕症,用清除自由基调节生育功能,是治疗不孕症的一条有效途径。如果有种药物同时具有调节内分泌系统、增强免疫能力又可以作为抗氧剂清除多余的自由基,这样治疗不孕不育症的功效一定可以大大的提高。本发明的目的正是如此。
现今社会,压力的增大与环境因素的影响,导致性功能障碍的比率增加,这不仅仅表现在女性不孕,同时因精子质量的下降,造成越来越多的男性不育。
申请号为CN200580023193.1:该发明涉及靶向线粒体的抗氧化剂例如维生素E衍生物、辅酶Q10或谷胱甘肽过氧化物酶模拟物在治疗和预防肝病和/或上皮癌中的用途。该组合物是抗氧化剂通过共价键与亲脂性阳离子耦合的模拟物,且在其权利要求中只应用于治疗和预防肝病和/或上皮癌中的用途,同时该专利也只对谷胱甘肽过氧化物酶有限定,没有对微量元素硒的限定。
申请号为CN02818722.9:该专利公开了一种口服或者肠胃外给药的组合物,其含有下列成分:(a)L-肉碱内盐或其可药用盐;(b)乙酰L-肉碱内盐或其可药用盐;(c)α-硫辛酸;(d)辅酶Q10;(e)维生素E;与(f)硒代蛋氨酸。并且规定了该组合物各个成分的含量:20~110mgL-肉碱内盐或其可药用盐;20~110mg乙酰L-肉碱内盐或其可药用盐;70~130mgα-硫辛酸;90~110mg辅酶Q10;5~15mg维生素E与40~60μg硒代蛋氨酸。该专利的组合物在制备药物中的用途,主要用于预防、抵消和/或治疗由氧化应力、伴随氧化应力而来的过早生理性细胞程序死亡现象和/或环境因素诱导的细胞程序死亡引起的病症和/或疾病,且该专利权利要求中该组合物必须包括所要求的六种成分,同时还明确规定了各成分的用量。而本专利是综合应用抗氧化应激理论,同时还结合了在增强免疫力和调节内分泌系统以及营养学方面的协同作用,来提高生殖能力。
申请号为CN200410022994.3:该专利申请的发明由维生素C、维生素E、褪黑素三种抗氧化剂组成,此组成构成了一种新型抗生物细胞自由基氧化损伤合剂,将其作为一种新型高效抗生物细胞自由基氧化损伤物质应用于与生物细胞自由基氧化损伤有关的各领域。克服了单独使用某一抗氧化剂引起的过氧化现象等缺陷。
申请号为CN200710074140.3:该发明公开了一种治疗心脑血管类疾病的药物。其主要由以下原料制成:辅酶Q10(CoQ10)、维生素E(VE)、大豆卵磷脂(PC)。该专利利用维生素E可促使辅酶Q10的生物合成和激活CoQ10的活力,使其在电子传递中更具能力,大豆卵磷脂(PC)能帮助CoQ10清除残余的低密度蛋白质,这样VE和PC促进CoQ10的生物合成且提高功效。
申请号为CN00102763.8:该专利公开的是一种复合辅酶Q10药物,其中记述了在辅酶Q10制剂中加入一定量的活性氧自由基清除剂以减少辅酶Q10药物的副作用。其中活性氧自由基清除剂包括维生素E、维生素C、维生素A、β-胡萝卜素和细胞色素C。使用活性氧自由基清除剂的目的是解决辅酶Q10漏电子生产超氧自由基和活性氧的旁路反应,减少辅酶Q10具有的副作用。因此该专利只是改善辅酶Q10在体内吸收时产生的副作用,从而提高了其药效作用。
申请号为CN200610159628.1:该专利申请发明的是一种含硒、维生素E的木糖醇片。其活性成分硒和维生素E作为营养补充剂,用以满足机体生理生化需要,通过含食本品,对适宜人群提供身体必需的硒和维生素E以补充从食物摄取的不足,维持机体的正常代谢过程和机能完整性。
而本发明联合应用传统治疗不孕不育药物——维生素E和新型治疗药物辅酶Q10和微量元素硒在不孕不育症上的独特疗效,应用不同的治疗不孕不育的机理,提高精子的运动和活力、增加性激素的分泌、保护卵巢功能、提高免疫力以提高受孕的几率和保证胎儿的营养,在治疗不孕不育症更有效。
发明内容
本发明的目的是提供一种能有效提高生殖能力的药物组合物,不仅仅针对女性患者,对男性患者也是同样有效的。女性患者通过调节性激素分泌和增强免疫能力来降低着床前的胚胎毒性和着床后的习惯性流产及死胎等;男性患者通过增加精浆和精子中的抗氧化应激的能力,来提高抵抗精子的脂质过氧化造成的精子无力、精子畸形甚至无精现象,从而提高受精能力。虽然目前维生素E、辅酶Q10和/或硒在临床上也有不同的应用,但至今为止其没有在有效提高生殖能力的药物临床上的应用、也没有把维生素E、辅酶Q10结合或把三者组合起来作为一个有效提高生殖能力的药物组合物的应用。
本发明的主要目的在于提供了一种提高生殖能力的药物组合物。
根据本发明的一方面,所述药物组合物包括维生素E、辅酶Q10和/或硒。
其中,所述维生素E、辅酶Q10和/或硒的单位剂量范围为:维生素E 5mg~150mg;辅酶Q105mg~50mg;硒0μg~100μg。
优选地,所述维生素E、辅酶Q10和/或硒的单位剂量范围为:维生素E 5mg~100mg;辅酶Q105mg~50mg;硒15μg~100μg。
其中,所述维生素E为D-α-生育酚、DL-α-生育酚、DL-α-生育酚醋酸酯、D-α-生育酚醋酸酯、或D-α-生育酚琥珀酸酯。
其中,所述的硒为硒化卡拉胶、富硒啤酒酵母、半胱氨酸硒、亚硒酸钠、或硒代蛋氨酸。
根据本发明的又一方面,本发明提供了一种制备上述药物组合物的方法,包括以下步骤:
(1)将维生素E和辅酶Q10加入玉米油中50~60℃水浴溶解,同时将硒溶于明胶制成囊材;或者维生素E、辅酶Q10、卵磷脂和/或硒加入玉米油中搅拌均匀;或者将维生素E、辅酶Q10、硒与微晶纤维素直接混合均匀;或者将维生素E、辅酶Q10、硒与微晶纤维素和十二烷基硫酸钠直接混合均匀;或者将在60℃水浴锅中溶解后的维生素E、辅酶Q10和卵磷脂加入泊洛沙姆和硒的水溶液中,和
(2)按照常规工艺制备成软胶囊、片剂、硬胶囊或口服液。
根据本发明的再一方面,本发明提供了一种提高生殖能力的药物组合物在制备提高生殖能力的药物中的应用,其中,所述药物组合物用于预防和治疗由氧化应激、内分泌失调或环境因素诱导而造成生殖障碍的药品和保健品。
维生素E对不孕症的应用
在营养学、免疫学以及自由基理论等方面的研究发现,VE对机体的免疫和生殖功能具有显著的保护作用。在VE发现的初期,已证实其对动物的生殖和发育均有明显的影响。VE与哺乳动物的繁殖性能密切相关。近一个世纪以来,人们从不同的学科领域对VE进行了多个角度深入的研究。VE在治疗不孕症、习惯性流产及早产婴儿的异常情况的机理,主要以下四种:一、VE直接作用于下丘脑、垂体,改善垂体毛细血管血流,增强下丘脑、垂体功能活性,可促垂体前叶促性腺分泌细胞亢进,分泌增多,促进精子的生成与活动,完善与提高性功能,亦能增强卵巢的生理功能,使卵泡增加和黄体细胞增大并使孕酮的作用增强,降低了不孕症的发生率。二、自由基理论,VE是一种脂溶性维生素,结合在细胞膜上使细胞免受自由基进攻和过氧化损伤。其抗氧化功能依赖其自身结构,它可以插入到细胞膜的脂质双分子层之间,与多价不饱和脂肪酸形成膜结构的一部分,并与结合在膜上的能生氧自由基的酶(如混合功能氧化酶)精密相邻,在氧自由基攻击多聚不饱和脂肪酸前将其捕获和清除,阻断其氧化过程,防止和抑制了膜上磷脂形成脂质过氧化。将自由基阻挡在细胞质以外,并有效减少自由基的浓度,保护细胞膜大分子物质免受自由基的攻击和过氧化损伤。另外,因其形成了细胞膜结构的一部分,故具有固定细胞膜,增加其稳定性的作用。因此,VE能对抗生殖系统的氧化应激损害,逆转由活性氧诱导的小鼠胚胎发育毒性,提高胚囊的发育率。活性氧(ROS)的产生和精子膜的过氧化均可损伤精子的运动能力,导致精子中段畸形和精卵融合障碍,而VE能保护精子免受损伤,并缓解黄曲霉菌所诱导的小鼠睾丸生物化学变化,及甲氧氯诱导的附睾和附睾精子氧化应激反应,防止睾丸形态结构异常、精子数量和活动度的变化。三、VE可促进细胞核RNA更新和蛋白质合成,促进某些酶蛋白的合成。四、VE可以有效地缓解某些毒物对生殖系统发育的毒性作用,如甲醛、镉以及放射线等物理和化学因素造成的生殖系统氧化损伤。
辅酶Q10对不孕症的应用
临床常用于心血管疾病及病毒性肝炎的辅助治疗的脂溶性辅酶Q10在细胞膜生化代谢呼吸链中起重要作用,它具有促进氧化磷酸化反应,保护和恢复生物膜结构完整性及增强免疫反应的作用。辅酶Q10在体内有氧化性辅酶Q10(CoQ10)和还原型辅酶Q10(CoQ10H2)两种存在状态。ROS所导致的脂质过氧化是细胞结构解体、功能丧失的一个重要原因。由于精子膜上抗氧化酶的水平相对较低,因此,精子膜上多聚不饱和脂肪酸在有ROS或自由基条件下极不稳定,易发生脂质过氧化反应,生成过氧化脂质而使精子膜损伤,甚至发生细胞死亡。此外,脂质过氧化反应过程产生的脂质过氧化物及其代谢产物本身也具有细胞毒性,会对精子造成直接损伤,成为男性不育的病因之一。还原型辅酶Q10(CoQ10H2)能有效清除精液中的ROS,防止精子膜表面磷脂发生过氧化作用,维持磷脂蛋白还原型基团的活性。此外,辅酶Q10还可以刺激机体提高其他抗氧化剂(如SOD)的水平,使生殖系统具备一定抗氧化损伤的缓冲能力。体内辅酶Q10浓度虽然比维生素E水平低,但作为磷脂与脂蛋白分子氧化的强抑制剂,其对精子正常形态及活力的维持具有着重要作用。并且辅酶Q10在体内以络氨酸为原料可以自动合成,同时辅酶Q10的两种状态在肝脏内可以自动转化,是唯一的一种天然存在的在人体内能再生(转换为活性形式)的脂溶性抗氧剂。精浆和精子中辅酶Q10水平的高低对精子功能的正常发挥显得非常重要,人们期待通过外源性补充CoQ10以增强精子抗氧化损伤的能力,提高某些因氧化损伤导致精子质量下降的不育患者的生育能力。2004年来有报告应用CoQ10对特发性弱精子症患者的潜在治疗作用治疗。结果发现,补充CoQ10治疗后,精浆和精子中的CoQ10水平均明显升高,精子活力也显著增强(BalerciaG,Arnaldi G,Fazioli F,et al,2002;谭育红,张敏建,孙云华.特发性男性不育症的约物治疗进展;施云飞,汤文葳,宋洪程.辅酶Q10结合金施尔康治疗弱精子症)。Carlo等报告22例补充CoQ10口服剂的患者,3个月后精液和精细胞内CoQ10浓度显著升高,精子活力改善,无不良反应,治疗后自然妊娠率为13.6%。
70年代中期,Mitchell化学渗透假说理论,揭示了生物体内能量的转换以及辅酶Q10在线粒体能量转换体系中的重要作用。辅酶Q10至少是3种线粒体酶(多酶复合体I、II和III)的辅酶,辅酶Q10的生物活性主要来自于其醌环的氧化还原特性和其侧链的理化性质。其醌环在氧化呼吸链中起传递电子和质子的作用,这种作用不仅是所有生命形式必不可少的,而且还是形成三磷酸腺苷(ATP)的关键。而ATP是机体能量的主要储存形式,也是所有细胞功能赖以正常发挥的重要基础,显示出极好抗疲劳作用。辅酶Q10能使细胞保持良好健康的状态,因而机体充满活力,精力旺盛,脑力充沛。这有助于提高精子的运动和活力,对孕妇也有助于安胎、减少流产。
辅酶Q10作为特异性和非特异性免疫增强剂,能显著提高人体免疫力,能提高吞噬细胞的吞噬率,增加抗体的产生,改善T-细胞功能。对因机体免疫力低下的不孕症患者,有很好的改善作用,能提高受孕率。
硒对不孕症的应用
硒是动物和人类必需的微量元素之一。硒在生物体内以有机化合物的形式存在于硒蛋白质内,硒的生物学功能通过硒蛋白表达。作为硒蛋白的组份,硒又是谷胱甘肽氧化物酶的组成成分,具有结构和酶的功能,而该酶主要作为抗氧化剂。硒蛋白质对硒的吸收排泄,保留及平衡等起着非常重要的作用。缺硒首先影响了硒蛋白质的合成,然后出现抗氧化体系的改变和组织细胞的损伤。组织细胞的损伤,是自由基所致。
现已明确硒是精子成熟的必需元索,在精子中间部位的线粒体是硒蛋白,对精子的生存环境和生物学功能有着重要影响。研究表明,氧化应激是男性不育的一个主要诱发因素。睾丸精小管内高比率的有丝分裂和不同阶段的减数分裂,暴露生殖细胞染色体于局部环境自由基的潜在损伤下。精子中含有非常高的多不饱和脂肪酸,且在细胞质中抗氧化剂浓度非常低,因而精子对氧化应激敏感。硒缺乏时,动物的附睾内精子活力会降低或消失,精子中段鞭毛会出现缺损。精子生物化学分析也表明,大量的硒结合到精子鞭毛多肽中。自由基含量过高时,其通过进攻膜脂形成的脂质过氧化物,进而导致睾丸细胞的脂质降解、断裂、损伤。缺硒时,性机能低下、性欲减低、阳萎、睾丸缩小变软、甚至不育等。
硒具有直接清除自由基的作用,是与自由基结合的强力抗氧化剂。另外,它又是谷胱甘肽氧化物酶(GSH-Px)活性中心的必需组成成分,体内SOD、GSH-Px可直接拮抗自由基的毒性作用,清除脂质过氧自由基和羟自由基,羟自由基是脂质过氧化的起动剂。GSH-Px能催化脂质过氧化物转化为细胞毒性较小的醇类,硒通过增加GSH-Px活性,促进脂质过氧化物分解而起抗氧化作用。所以,硒可以改善由自由基引起的组织细胞的损伤,降低精子的畸形率,提高受孕率。硒提高生殖功能的另一机理为硒有利于合成褪黑素,褪黑素能调节各种性激素的分泌,以维持正常的性能力。褪黑素是机体激素的总指挥,它能调节各种性激素的分泌,使各种激素都不发生过量和不足的现象,而维特性功能和性欲的正常。性激素包括雄激素睾酮和二氢睾酮(DHT),雌激素黄体酮、促黄体生成激素(LH)、促卵胞成熟激素(FSH)、催乳激素、缩宫激素。男性的性欲及性器官的勃起是由睾酮及二氢睾酮来支配的;女性的性欲是由雌激素黄体酮等来支配的,尚有黄体酮生成激素、促卵胞成熟激素、催乳激素和缩宫激素的参与。促黄体生成激素(LH)与促卵胞成熟激素(FSH)协同作用,促进卵泡生长成熟和卵泡膜增生,促进排卵和形成黄体,参与内膜细胞合成分泌雌激素;促卵胞成熟激素(FSH)还可以刺激卵巢生长和使生长至出现空腔的卵泡继续发育增大并接近成熟。在雄性动物中,LH亦称促间质细胞激素,为睾丸分泌和合成睾酮所必需的,促进成年男子曲细精管发育、生精细胞的分裂、精子的发育和成熟。
硒对重金属拮抗机制可能是硒通过抗脂质过氧化拮抗重金属毒性;或者硒与金属有很强的亲和力,在体内可能与金属结合,形成一种络合物并使之排出体外。因此,硒可以降低胚胎毒性,减少着床前的丢失率。Kumar KS等发现多次流产者红细胞硒水平显著低于正常者。对不明原因自然流产者的血硒含量进行测定,发现流产孕妇的血硒含量普遍低于正常者。
于燕等报道缺硒会使孕鼠体重增长缓慢,首先,硒缺乏会影响母体自身体重。硒的缺乏则会引起脱碘酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活性降低,进一步使得与代谢相关酶(如Na、K、ATP酶、呼吸链中的辅酶A、辅酶CoQ10、酮戊二氧化酶系统)的催化反应能力下降,使能量生成障碍。其次,硒缺乏也会直接影响其仔代胎仔体重。有研究表明,妊娠末期胎仔体重与母体孕期体重增长呈正相关,且孕鼠是为胚胎提供必要的营养的唯一来源,在其本身能量储备不足的同时还要为胎仔供能,不仅加重了孕鼠的能量消耗,也会导致仔鼠营养不良,从而导致胎仔体重降低,甚至造成死胎。因为硒能保护细胞膜结构完整和功能正常,并且能显著促进日粮营养物质的消化吸收与代谢,另一方面硒能促进乳腺细胞数增加,乳腺组织发达,分娩后产奶量增加,从而改善乳质,为幼仔提供营养和能量,降低因能量供应不足造成的流产或胎儿营养不良或者死胎的发生率。与维生素E具有很好的协同作用。
已证实,有正常生育能力的男性精液中硒含量比无生育能力者高,而且精子数量多,活力也强。因此,缺硒会影响生殖系统的正常发育及其功能,使生育力降低或消失。艾滋病患者血硒水平及GSH-Px活性均显著低于正常人。这就说明,硒是维持正常生育力的必需元素,与生命体戚相关。
本发明的优势
维生素E在阻断自由基与多聚不饱和脂肪酸的反应、保护生物膜的过程中产生了相对稳定的生育酚自由基,若生育酚自由基长时间不能被清除,在体内积聚,这种自由基就会引起脂肪过氧化反应或蛋白质氧化,最终将导致低密度脂蛋白(LDL)微粒被氧化。此时,若有还原型辅酶Q10(CoQ10H2)存在的情况下,辅酶Q10可以还原维生素E在清除自由基时产生的生育酚酰基自由基,使维生素E恢复了原本的抗氧化功能,起到抗氧化的作用。辅酶Q10是唯一的一种天然存在的,在人体内能再生(转换为活性形式)的脂溶性抗氧剂。同时,维生素E可以清除辅酶Q10与自由基反应产生的超氧自由基。因此,维生素E和辅酶Q10作为体内抗氧剂有协同作用。
同时,硒作为谷胱甘肽过氧化物(GSH-Px)的重要成分,在保护细胞免受氧化损伤方面,对VE起补偿和协调作用。VE位于细胞膜上,可清除细胞膜上的自由基,而谷胱甘肽过氧化物酶存在于细胞液中,能中和穿过细胞膜进入细胞液的自由基,防止有害自由基对不饱和脂肪酸的氧化攻击。故维生素E是防止脂质过氧化的第一道防线,含硒的GSH-Px起着第二道防线的作用,二者在防止细胞膜脂质的过氧化反应、保护细胞膜、肝线粒体及内质网膜的稳定性方面具有互补作用。此外,硒还是细胞膜内面存在的一种特殊的磷脂酰谷胱甘肽过氧化物酶的活性成分,对防止细胞膜磷脂的氧化起重要作用(Manahan,1996)。硒还可通过谷胱甘肽过氧化物的不同功能,防御缺乏维生素E对肝脏的损害。维生素E和硒在防止过氧化损害方面具有互补作用,共同保护细胞膜的质膜结构的完整性。
所以,维生素E、辅酶Q10和/或硒在抗氧化应激反应清除自由基反面有相互协同作用,不仅增强了各自在抗氧化作用的功能,还减轻了各自的不良作用。
维生素E和硒通过改善垂体毛细血管血流,增强下丘脑、垂体功能活性,有利于褪黑素的合成,促进性激素的分泌。完善与提高性功能,促进精子的生成与活动,增强卵巢的生理功能,使卵泡增加和黄体细胞增大并使孕酮的作用增强,降低了不孕症的发生率。
免疫代谢的协同作用,免疫反应的基础是淋巴细胞的形成,依据功能可将淋巴细胞分为B-淋巴细胞和T-淋巴细胞:B-淋巴细胞产生于法氏囊,通过与特定抗原反应而产生抗体,从而发挥体液免疫作用;T-淋巴细胞则产生于胸腺,主要在细胞免疫中发挥作用,也可以通过控制B-淋巴细胞的活性而在一定程度上调节体液免疫。维生素E增强机体免疫力的机理研究比较深入和取得认可的是前列腺素(PG)学说。对免疫反应有抑制作用的PG尤其是PGE2,其作用主要抑制T-淋巴细胞的功能和B-淋巴细胞的功能,而B-淋巴细胞和T-淋巴细胞是免疫反应的基础。此外,PG还能直接抑制淋巴细胞的细胞毒性和抗体的产生,抑制细胞因子的产生,而降低机体的免疫力。花生四烯酸是合成前列腺素的直接前提,维生素E和硒可抗花生四烯酸过氧化,从而改变动物体内花生四烯酸的代谢(Aziz等,1996;Bry ant等,1980)。这样维生素E和硒可影响PG前体的合成,最终可降低具有免疫活力抑制作用的PG合成,增强机体免疫力。辅酶Q10能增强人体免疫力主要表现为:辅酶Q10能增加白细胞的数量,增加胸腺活力,激发免疫球蛋白和抗体数量增加,能提高吞噬细胞的吞噬率,改善T-细胞功能。
CoQ10与线粒体内膜结合,是一种在呼吸链中与蛋白质结合不紧密的辅酶,在黄素蛋白类和细胞色素之间作为特别灵活的载体而起作用,是电子传递链中的递氢体,为线粒体合成能量物质三磷酸腺苷(ATP)的必需成分,提供人体95%左右的能量。硒的缺乏则会引起脱碘酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活性降低,进一步使得与代谢相关酶(如Na、K、ATP酶、呼吸链中的辅酶A、辅酶CoQ10、酮戊二氧化酶系统)的催化反应能力下降,使能量生成障碍,并且硒可以促进日粮营养物质的消化吸收与代谢,可以通过母体的营养物质的摄入,保证胎儿的营养需求。
维生素E对生殖器官的保护作用也在甲醛、镉以及放射线等物理和化学因素造成的生殖系统氧化损伤中得到证实;硒对重金属拮抗机制可能是硒通过抗脂质过氧化拮抗重金属毒性;或者硒与金属有很强的亲和力,在体内可能与金属结合,形成一种络合物并使之排出体外。
因此,采用维生素E、辅酶Q10和/或硒三种药物联合应用治疗男性不育(male infertility,MIF)主要表现在以下方面:(1)能明显提高与ROS有关的MIF患者精子的体外功能;(2)提高精子形态正常患者的精子受精率;(3)显著提高精子活动力弱患者的精子运动能力;(4)对于合并少精、弱精和精子畸形的患者,从三方面进行改善:提高精子活动力;提高活精和正常精子的百分率;体外条件下提高精子DNA的整合性。对女性不孕(female infertility,FIF)的治疗主要表现在以下方面:(1)促进性激素的分泌,增强卵巢的生理功能,使卵泡增加和黄体细胞增大并使孕酮的作用增强;(2)增强母体免疫力,促进日粮营养物质的消化吸收和代谢。
本发明联合应用传统治疗不孕不育药物——维生素E和新型治疗药物辅酶Q10和/或微量元素硒在不孕不育症上的独特疗效,应用不同的治疗不孕不育的机理,提高精子的运动和活力、增加性激素的分泌、保护卵巢功能、提高免疫力以提高受孕的几率和保证胎儿的营养,在治疗不孕不育症更有效。
本发明针对维生素E与其他抗氧剂的协同作用,在抗氧化过程中构成一个往复循环的氧化还原链,增强各自抗氧化功能,并且还可以避免各自抗氧化剂清除自由基时产生的一些不良反应,扩大使用范围以,形成一种高效无毒的自由基清除剂。
本发明新型的提高生殖能力的组合物的各个成分各自在提高生殖能力研究和临床上都有应用,所以,这种组合物能安全高效的应用于生殖障碍,而其效果比单独使用组合物中的任意成分都高的多,同时又可以克服了单独使用某一成分的缺陷。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1
称取D-α-生育酚150g、辅酶Q105g加入到295g玉米油中,于50~60℃水浴锅中加热溶解,目测完全溶解。硒代蛋氨酸0.14g(含硒50mg)溶于明胶中,可在明胶中可添加一定比例的着色剂和遮光剂,制成有色囊材,在滚模式压制机上,灌封为软胶囊,制成1000粒。再经定型、干燥、检丸等工序。制得每粒含维生素E150mg、辅酶Q105mg、硒50μg。
实施例2
称取D-α-生育酚醋酸酯100g(以α-生育酚当量计)、辅酶Q1010g加入到285g玉米油中,与50~60℃水浴锅中加热溶解,目测完全溶解。硒化卡拉胶0.27g(含硒15mg)溶于明胶中,可在明胶中可添加一定比例的着色剂和遮光剂制成有色囊材,在滚模式压制机上,灌封为软胶囊,制成1000粒。再经定型、干燥、检丸等工序。制得每粒含维生素E100mg、辅酶Q1010mg、硒15μg。
实施例3
称取DL-α-生育酚100g、辅酶Q105g、卵磷脂8g加入到287g玉米油中,搅拌均匀。在胶液中可添加一定比例的着色剂和遮光剂制成有色囊材,在滚模式压制机上,灌封为软胶囊,再经定型、干燥、检丸等工序。制得每粒含维生素E100mg、辅酶Q105mg。
实施例4
称取DL-α-生育酚醋酸酯(以α-生育酚当量计)100g、辅酶Q105g、亚硒酸钠1.1g(含硒50mg)、卵磷脂8g加入到287g玉米油中,搅拌均匀。在胶液中可添加一定比例的着色剂和遮光剂制成有色囊材,在滚模式压制机上,灌封为软胶囊,再经定型、干燥、检丸等工序。制得每粒含维生素E100mg、辅酶Q105mg、硒50μg。
实施例5
将D-α-生育酚琥珀酸酯5g(以α-生育酚当量计)、辅酶Q1050g、富硒啤酒酵母40g(含硒100mg)和适量微晶纤维素放入混合器中混合均匀;将上述混匀后的药物,用适量淀粉浆制得软材,经50℃干燥、整粒;整理后,加入适量润滑剂如硬脂酸镁、微粉硅胶或羧甲基淀粉钠,混匀,压片,制成1000片。制得每片含维生素E5mg、辅酶Q1050mg、硒100μg。
实施例6
将D-α-生育酚琥珀酸酯50g(以α-生育酚当量计)、辅酶Q1050g、半胱氨酸硒0.26g(含硒100mg)和适量微晶纤维素、十二烷基硫酸钠混合均匀后直接灌装成硬胶囊,制成1000粒。制得每粒含维生素E50mg、辅酶Q1050mg、硒100μg。
实施例7
将泊洛沙姆F-682.5g和亚硒酸钠2.2g(含硒100mg)溶解于预热过的适量蒸馏水,将100g D-α-生育酚醋酸酯100g(以α-生育酚当量计)、辅酶Q1010g和卵磷脂100g于60℃水浴锅中溶解后,再缓慢加入到泊洛沙姆溶液中,补蒸馏水至5L并置磁力搅拌器上城初乳溶液。将上述初乳溶液经高压均质机均质成稳定的乳液,灌装于容器中,密封,制成1000支,每支口服液含维生素E100mg、辅酶Q1010mg和硒100μg。
动物学实验与结果
1、实验
大鼠对各种营养素缺乏极敏感,是研究营养学的适用动物,所以现有的动物模型以大鼠最为多见。根据Burk于1987年提出得制作硒缺乏大鼠动物模型的方法,我们制作硒缺乏与维生素E缺乏模型,饲料配方见表1,饮蒸馏水。
表1低硒低VE饲料的配方
成分 | 在饲料中所占的比例% |
低硒酵母 | 30 |
蔗糖 | 57 |
玉米油(不含VE) | 7 |
混合无机盐a | 5 |
混合维生素b | 1 |
L-蛋氨酸 | 0.3 |
a.混合无机盐的配方(g/kg)碳酸钙:543、磷酸二氢钾:225.2、氯化钠:59.69、氯化钾:104.8、碳酸镁:25、硫酸镁:16、枸橼酸铁铵:20.5、硫酸锰:3.44、氟化钠:1、硫酸铜:0.9、氯化铬:0.1、碘化钾:0.08。
b.混合维生素配方(/100g)乳糖:88.68g、维生素Bl:40mg、维生素B2:25mg、维生素B6:20mg、泛酸钙:200mg、氯化胆碱:10g,烟碱酸:1g、维生素K:10mg、叶酸:20mg、生物素:10mg,维生素B12:1mg、维生素A:1mg、维生素D:0.01mg。
选用体重约50g的健康断乳后封闭群SD大鼠(由浙江中医药大学药学院实验动物中心供)喂养,喂养4周。由于肝对硒水平的改变非常敏感,所以肝脏谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)被作为监测机体硒缺乏状态的指标。我们选取肝GPX活力约为对照组5%~20%,即轻中度和硒缺乏为成功动物模型。
1.1分组
选用上述成功动物模型160只,随机分成8组,每组20只(雌、雄各半)。分别为:①低硒低VE饲料组,即对照组;②低硒低VE饲料加维生素E组(维生素E400mg/kg),即维生素E组;③低硒低VE饲料加辅酶Q10组(辅酶Q1010mg/kg),即辅酶Q10组;④低硒低VE饲料加硒组(硒2mg/kg),即硒组;⑤低硒低VE饲料加维生素E和辅酶Q10组(维生素E400mg/kg,辅酶Q1010mg/kg),即维生素E和辅酶Q10组合组;⑥低硒低VE饲料加维生素E和硒组(维生素E400mg/kg,硒2mg/kg),即维生素E和硒组合组;⑦低硒低VE饲料加辅酶Q10和硒组(辅酶Q1010mg/kg,硒2mg/kg),即辅酶Q10和硒组合组;⑧低硒低VE饲料加维生素E加辅酶Q10加硒组(维生素E400mg/kg,辅酶Q1010mg/kg硒2mg/kg),即维生素E和辅酶Q10加硒组合组。其中,维生素E以天然维生素E(D-α-生育酚醋酸酯)形式,硒以亚硒酸钠形式。
1.2饲养条件
实验动物按设计要求分别喂以含不同维生素E、辅酶Q10和硒浓度的饲料,大鼠自由进食,饮用蒸馏水,室温18~25℃相对湿度50%~65%。喂养4周后,按雌∶雄=2∶1进行交配,每天早晚各观察一次阴栓,发现阴栓为孕期0天,于妊娠19天时分笼标记待产每天清早检查母鼠生产情况并记录分娩仔鼠数、雌雄个数、分娩死亡数和4天存活数。
1.3测定指标
(1)大鼠附睾中精子活动和组织病理形态学变化;(2)孕鼠生育指标:计数黄体数、胚胎的着床数、活胎数、吸收胎及晚期死胎数。
1.4实验方法
参考徐叔云.卞如濂.陈修主编《药理学实验方法》第三版上——对附睾中精子活动和形态影响的实验。
精子畸形:取1滴滤液滴片,晾干,甲醇固定,伊红染色,蒸馏水冲洗,晾干后镜检。每只小鼠计数1000个精子,记录畸形精子数并计算精子畸形率。按下列公式计算精原细胞染色体的畸变率:畸变率(%)=含染色体结构畸变精原细胞数/分析的精原细胞总数*100%。
活精率及精子活动度:将滤液置于37℃水浴中孵育20min后,滴片,光镜下计数1000个精子中活精子数和各级活动精子数,并计算精子活动度(%)=(I+II)*100/1000。
精子数:滤液经60℃水浴杀死精子,用血球计数板以红细胞计数法计数精子,再折算成精子数(个)/附睾尾(ml)。
1.5数据处理
使用SPSS13.0统计软件处理数据,样本均数之间的显著性采用单因素方差分析法(ANOVA)和t检验,多重比较采用最小显著差法(LSD)。
2、结果
精子密度:除组8外格实验组精子密度检查与对照组先比差异没有显著(P>0.05)。结果可参见表2。
总畸形精子百分率:除组3、组4外其他实验组与对照组相比有显著差异(P<0.01或P<0.05),其中组8即维生素E加辅酶Q10加硒组试验组与其他试验组相比有显著差异(P<0.05)。结果可参见表2。
附睾电镜结果:附睾管壁的上皮细胞:组1对照组呈立方形,细胞质内出现大量空泡,细胞间连接增宽。组8呈柱状,细胞质均匀,细胞间连接紧密,基底膜结构清晰。腔面精子头、尾:组1对照组可见到结构异常的精子,其头部形状不规则,膜结构不完整,染色质不均匀,精子尾部的2+9结构减少,出现0+9、2+8或2+7结构,且排列紊乱。组8可见到大量的精子尾部,其横断面上2+9结构清晰,精子头部为椭圆形,膜结构完整,染色质均匀、致密。
总精子活动百分率:各试验组与对照组相比均有显著差异(P<0.05或P<0.01)。结果可参见表2。
胚胎毒性比较
各试验组受孕率均显著高于对照组(P<0.05),活胎数、着床前丢失率、着床后丢失率均显著低于对照组(P<0.05或P<0.01)。结果可参见表3。
实验证明,维生素E、辅酶Q10和硒三种物质的组合能显著提高生殖能力,并且三者之间发生了协同作用,使其效果更加优于单一成分和它们三者之间的两两组合物。值得说明的是辅酶Q10和维生素E的组合物在提高生殖能力上优于其他两两组合物形式。
本发明的一种提高生殖能力的组合物,可开发成药品和保健品用于口服,口服制剂包括软胶囊、硬胶囊、片剂、口服液等多种方法。
表3孕鼠胚胎毒性的比较(n=10)
表中数据为平均值±标准误;*为与组1即对照组比P<0.05,有显著差异;**为与组1即对照组比P<0.01,有非常显著差异;#为与试验组比P<0.05,有显著差异;##为试验组比P<0.01,有非常显著差异。
需要声明的是,上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用,不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内,当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。
Claims (4)
1.一种提高生殖能力的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括:维生素E、辅酶Q10和硒;其中:
所述维生素E、辅酶Q10和硒的单位剂量范围为:
维生素E 5mg~150mg;
辅酶Q10 5mg~50mg;
硒 15μg~100μg;
所述维生素E为D-α-生育酚、DL-α-生育酚、DL-α-生育酚醋酸酯、或D-α-生育酚琥珀酸酯;
所述的硒为硒化卡拉胶、富硒啤酒酵母、半胱氨酸硒、亚硒酸钠、或硒代蛋氨酸。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述维生素E和辅酶的单位剂量范围为:
维生素E 5mg~100mg;
辅酶Q10 5mg~50mg。
3.一种制备如权利要求1~2任一所述的药物组合物的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)将维生素E和辅酶Q10加入玉米油中50~60℃水浴溶解,同时将硒溶于明胶制成囊材;或者维生素E、辅酶Q10、卵磷脂和/或硒加入玉米油中搅拌均匀;或者将维生素E、辅酶Q10、硒与微晶纤维素直接混合均匀;或者将维生素E、辅酶Q10、硒与微晶纤维素和十二烷基硫酸钠直接混合均匀;或者将在60℃水浴锅中溶解后的维生素E、辅酶Q10和卵磷脂加入泊洛沙姆和硒的水溶液中;和
(2)按照常规工艺制备成软胶囊、片剂、硬胶囊或口服液。
4.一种如权利要求1~2任一所述的药物组合物在制备提高生殖能力的药物中的应用,其特征在于,所述药物组合物用于预防和治疗由氧化应激、内分泌失调或环境因素诱导而造成生殖障碍的药品和保健品。
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