CN104027339B

CN104027339B - 一种维生素组合物及其调理卵巢功能应用

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Publication number: CN104027339B
Application number: CN201410259374.5A
Authority: CN
Inventors: 王淑芳
Original assignee: Individual
Current assignee: Beijing Ruikang Technology Co Ltd
Priority date: 2014-06-12
Filing date: 2014-06-12
Publication date: 2017-01-18
Anticipated expiration: 2034-06-12
Also published as: CN104027339A

Abstract

本发明公开了一种维生素组合物及其在制备预防和治疗更年期综合症、卵巢早衰、多囊卵巢和/或月经不调的药物、保健品或食物中的应用。该组合物相比于现有技术更加安全有效，相比于单独施用维生素表现出优良的效果，同时能够改善单独服用烟酸所产生的皮肤过敏症状。

Description

一种维生素组合物及其调理卵巢功能应用

技术领域

本发明涉及预防和治疗妇科疾病的维生素组合物及其用途，特别是涉及一种维生素组合物及其在预防或治疗更年期综合症、卵巢早衰、多囊卵巢和/或月经不调中的应用。

背景技术

卵巢是人体女性的最重要器官之一，是储存卵母细胞的场所。卵泡的发育是个非常复杂的过程，从静止状态的卵母细胞被单层的卵丘细胞包裹着，从母婴儿7个月就形成，可以静止几十年。而包裹在卵泡膜内静止的卵母细胞，如果受信号调节恢复生长，需要经过缓慢的9个月才能长大次级卵母细胞。此时卵泡内的卵母细胞外面已经有复层卵丘细胞包裹支持。此后3个月次级卵细胞受卵丘细胞等分泌信号调控迅速增长，到最后的15天，也就是月经的前半月，可以成熟为成熟卵泡，并且排出卵母细胞、卵泡膜等组织形成卵巢黄体。在月经的前半月，受卵泡分泌的雌激素影响，子宫内膜不断增厚，后半月黄体分泌的雌激素和孕激素同样持续使子宫内膜增生。月经前期，黄体退化，子宫内膜失去激素支持，在来月经前4～24小时，内膜血管呈痉挛性收缩，使内膜缺血坏死，血管收缩后又舒张，以致破裂出血，在内膜层形成分散的小血肿，使内膜剥脱而出血，即为月经来潮。所以月经不调，是卵巢排卵功能失衡的间接反应。分泌的促卵泡激素FSH的高低是临床预测和判断卵巢功能的重要指标，FSH大于40IU/L绝经，FSH大于20IU/L即将要绝经。正常人的例假第二天的(卵泡期)FSH值2-20IU/L。

卵巢早衰是指女性在40岁之前绝经，没有卵泡发育，促卵泡激素FSH大于40IU/L，会导致丧失生育能力，卵巢早衰同时也影响卵巢分泌孕激素、雌激素，影响女性的性功能，也会直接导致女性的衰老。国外现在已经有研究用年轻的卵巢来移植后使绝经妇女又恢复生理周期，可见卵巢的功能对于女人的身体和年轻状态有着非常大的关系。

更年期综合症是因为垂体下丘脑和卵巢的生育轴正反馈停止之后，没有激素分泌，导致例假停止。身体激素迅速减少后，性生活受影响，情绪容易失控，身体许多器官细胞具有激素受体，性激素下降后，心血管老化加速，容易产生骨质疏松。

卵巢的排卵和分泌激素的功能受到垂体-下丘脑-卵巢轴(生育轴)的调控。垂体作用于下丘脑，下丘脑作用于卵巢，卵巢和下垂体分泌的激素又可以反过来作用于下丘脑。三者之间存在正负作用，任何环节功能失调导致各种激素的女性内分泌系统及调节异常，最终引起排卵的异常。

然而，在现有技术中卵巢早衰的治疗只有激素补充，治标不治本。截至目前，尚没有明确有效的治疗措施恢复或保护卵巢功能。目前，治疗卵巢早衰的主要方法是通过激素治疗，患者常需要雌激素，或雌、孕激素周期治疗。这种方法虽然可消除更年期综合症，但是停药后多数人易复发，而且激素的副作用也同样给患者身心带来很大的负担。近来美国妇女健康协会临床研究发现，激素替代疗法(HRT)虽然降低了骨质疏松和骨折的危险性，但却增加了乳腺癌、子宫内膜癌以及心血管、中风的发病几率。由此可见，激素替代疗法并不能被称之为一种安全有效的治疗方法。

目前，国内外研究表明卵泡发育主要由控制生长沉睡和凋亡转换的通路和表观遗传学调控。人类每月都有近1000个卵母细胞进入生长，经历漫长的接近12个月，多数卵泡都凋亡闭锁。其信号通路主要是P53介导的通路激活了下游BAX蛋白的表达，引起颗粒细胞的凋亡。此外，这一信号通路又通过P53自身的修饰调控(乙酰化，磷酸化等修饰)和BAX的调控(Bcl-2的抑制作用)。细胞凋亡和细胞吞噬作用相互协调，淘汰了大部分发育中的卵泡。2008年，science发表文章提出在敲除PTEN基因后，小鼠的卵母细胞不受休眠机制的限制而自发激活。PTEN抑制剂和PI3K的活性肽段激活了AKT蛋白把休眠蛋白FOXO3驱逐出细胞核，使休眠的卵泡可以生长。FOXO3也调控和平衡细胞的生长和凋亡。2013年，SCIENCE发表范衡宇教授与孙青原研究员的研究发现敲除了CRL4蛋白泛素化连接酶的两个关键成分DDB1和VPRBP，发现雌性小鼠完全不育，出现卵巢早衰。此外，有学者研究发现DNA的核糖基化修饰通路、R-Spondin2、雄激素、WNT、GDF9、STAT3、BMP通路也和卵巢卵泡发育调控有关。表观遗传学包括DNA和组蛋白的甲基化、乙酰化、糖基化、ADP-ribosylation和泛素化等修饰。

现有技术中公开的复合维生素组合物中通常包括有多种维生素物质，包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素B3和/或尼克酰胺等，例如CN101214058A、CN1372938A等，然而上述报道中均没有披露组合物可以用于预防和治疗更年期综合症、卵巢早衰、多囊卵巢和/或月经不调，也没有公开在上述用途的适宜用量的组合物。

本发明在现有的基础上公开了一种维生素组合物，能够用于预防和治疗更年期综合症、卵巢早衰、多囊卵巢和/或月经不调，相比于现有技术更加安全有效。

发明内容

本发明一个目的是提供一种维生素组合物在制备治疗或预防更年期综合症、卵巢早衰、多囊卵巢和/或月经不调的药物中应用，所述的维生素组合物包括：(1)维生素A；(2)维生素D；(3)维生素E；(4)选自维生素B3、尼克酰胺和烟酸肌醇酯的一种或两种以上物质。

本发明另一个目的是提供一种维生素组合物在制备治疗或预防更年期综合症、卵巢早衰、多囊卵巢和/或月经不调的保健品中应用。

本发明另一个目的是提供一种维生素组合物在制备治疗或预防更年期综合症、卵巢早衰、多囊卵巢和/或月经不调的食品中应用。

本发明还一个目的是提供一种选自维生素B3、尼克酰胺和烟酸肌醇酯的一种或两种以上物质在制备与维生素A、维生素D和维生素E联用治疗或预防更年期综合症、卵巢早衰、多囊卵巢和/或月经不调的药物中应用。

本发明的还一个目的是提供一种维生素组合物，包括：(1)维生素A；(2)维生素D；(3)维生素E；(4)选自维生素B3、尼克酰胺和烟酸肌醇酯的一种或两种以上物质。

本发明的还一个目的是提供一种治疗或预防更年期综合症、卵巢早衰、多囊卵巢和/或月经不调的联用产品，包括：(1)维生素A；(2)维生素D；(3)维生素E；(4)选自维生素B3、尼克酰胺和烟酸肌醇酯的一种或两种以上物质。

在本发明的一个实施方式中，所述的联用产品包括含有维生素A和维生素D的制剂，含有维生素E的制剂，含有选自维生素B3、尼克酰胺和烟酸肌醇酯的一种或两种以上物质的制剂。其中所述的制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂、散剂、合剂、软胶囊剂、滴丸剂、膏剂、注射剂、缓释剂、控释剂中的一种。

在本发明的一个实施方案中，所述的联用产品为一种保健品或药物组合物，包括：(1)维生素A；(2)维生素D；(3)维生素E；(4)选自维生素B3、尼克酰胺和烟酸肌醇酯的一种或两种以上物质；(5)药学上可接受的辅料。

在本发明的一个实施方案中所述的维生素组合物、保健品组合物或药物组合物中包括(1)维生素A；(2)维生素D；(3)维生素E；(4)维生素B3；在本发明的一个实施方案中所述的维生素组合物、保健品组合物或药物组合物中包括(1)维生素A；(2)维生素D；(3)维生素E；(4)尼克酰胺；本发明的还一个目的是提供一种保健品或药物组合物，包括(1)维生素A；(2)维生素D；(3)维生素E；(4)烟酸肌醇酯。

本发明所述的维生素组合物、食品、保健品组合物或药物组合物中维生素的含量应为本领域适宜的维生素补充剂的用量。在本发明的实施方式中，按重量(1)维生素A、(2)维生素D、(3)维生素E、(4)维生素B3、尼克酰胺和/或烟酸肌醇酯的比例可以为：(1)维生素A0.1-1.5重量份，优选为0.2-0.55重量份，更优选为0.3重量份；(2)维生素D0.005-0.015重量份，优选0.005重量份；(3)维生素E10-850重量份，优选为50-500重量份，更优选为50重量份；(4)维生素B3、尼克酰胺和/或烟酸肌醇酯50-1000重量份，优选为100-300重量份，更优选为200重量份。本发明中所述重量份为μg、mg、g或kg。例如，本发明所述的维生素组合物、食品、保健品组合物或药物组合物中维生素A的含量为100-1500μg，优选为200-550μg，更优选为300μg；维生素D的含量为5-15μg，优选5μg；维生素E的含量为10-850mg，优选为50-500mg，更优选为50mg；选自维生素B3、尼克酰胺和烟酸肌醇酯的一种或两种以上物质的含量为50-1000mg，优选为100-300mg，更优选为200mg。在本发明的具体实施方案中，所述的维生素组合物、食品、保健品组合物或药物组合物，包括：(1)100μg维生素A；(2)5μg维生素D；(3)50mg维生素E；(4)200mg维生素B3、尼克酰胺、烟酸肌醇酯中的一种或两种以上；或者，包括：(1)维生素A含量为500μg，(2)维生素D的含量为5μg，(3)维生素E的含量为100mg，(4)维生素B3的含量为1000mg或者，包括：(1)维生素A含量为300μg，(2)维生素D的含量为5μg，(3)维生素E的含量为30mg，(4)尼克酰胺的含量为200mg和维生素B3的含量为100mg；或者，包括：(1)维生素A含量为600μg，(2)维生素D的含量为6μg，(3)维生素E的含量为90mg，(4)尼克酰胺的含量为200mg和烟酸肌醇酯的含量为200mg；或者，包括：所述的(1)维生素A含量为1500μg，(2)维生素D的含量为15μg，(3)维生素E的含量为30mg，(4)烟酸肌醇酯的含量为200mg和维生素B3的含量为100mg；或者，包括：(1)维生素A含量为300μg，(2)维生素D的含量为5μg，(3)维生素E的含量为30mg，(4)维生素B3的含量为200mg。

本发明所述的保健品或药品组合物可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂、散剂、合剂、软胶囊剂、滴丸剂、膏剂、注射剂、缓释剂、控释剂，优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂，更优选为片剂和胶囊剂。

本发明的所述的保健品或药品组合物中可以通过添加本领域使用的任何辅料制备成适合的剂型。所述的辅料包括但不限于崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、渗透压、调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、抗氧增效剂、鳌合剂、渗透促进剂、pH调节剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂等。

在本发明的一个优选实施方式中，所述的保健品或药品组合物中含有选自甘露醇、右旋糖酐40、右旋糖酐20、右旋糖酐70、葡萄糖、甘氨酸、麦芽糖和/或乳糖的辅料；在本发明的一个优选实施方式中，所述的保健品或药品组合物包含选自依地酸二钠、依地酸钙钠和/或龙胆酸乙醇胺的稳定剂。

本发明所述的食品包括本领域所熟知的食品，包括烘焙制品、奶粉、小食、饮料、预制面粉、面条等。

本发明中维生素A(Vitamin A)又称视黄醇，是一个具有脂环的不饱和一元醇，包括动物性食物来源的维生素A1、A2两种。本发明中维生素D(Vitamin D)为固醇类衍生物，具抗佝偻病作用，又称抗佝偻病维生素，包括维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)。本发明中维生素E(Vitamin E)是一种脂溶性维生素，又称生育酚，是最主要的抗氧化剂之一。本发明中维生素B3又名烟酸、尼克酸，在人体内还包括其衍生物烟酰胺或尼克酰胺。它是人体必需的13种维生素之一，是一种水溶性维生素，属于维生素B族。烟酸在人体内转化为烟酰胺，烟酰胺是辅酶I和辅酶II的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类无氧分解的过程。本发明中尼克酰胺又名烟酰胺，是一种维生素类药物，参与体内代谢过程，用于防治糙皮病等烟酸缺乏症。无臭或几乎无臭，味苦，在水或乙醇中易溶，在甘油中溶解。本发明中烟酸肌醇酯又称肌醇烟酸酯，临床上用于高脂血症、冠心病、各种末梢血管障性疾病，例如闭塞性动脉硬化症、肢端动脉痉挛症、冻伤、血管性偏头痛等的辅助治疗。

在本发明的一个实施方式中，所述的维生素组合物、食品、保健品组合物或药物组合物中还可以包括有其它维生素或矿物质。所述维生素选自维生素D、维生素C、叶酸、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12等；所述的矿物质选自钙、铁、锌、磷、钾、钠等。

本发明所述的维生素组合物、食品、保健品组合物或药物组合物可以采用本领域所熟知的方式制备获得。在本发明的实施方式中，例如可以采用以下方式制备获得软胶囊：取维生素A、维生素D、维生素E以及维生素B3、尼克酰胺、烟酸肌醇酯中的一种或两种以上加入到玉米油中，搅拌均匀，在胶液中添加着色剂和遮光剂制成有色囊材，在滚模式压制机上灌封，经定型、干燥，制得胶囊。在本发明的另一实施方式中，例如可以采用以下方式制备获得片剂：取维生素A、维生素D、维生素E以及维生素B3、尼克酰胺、烟酸肌醇酯中的一种或两种以上，加入稳定剂和乳糖放入混合器中混合均匀；将上述混匀后的药物，用淀粉浆制得软材，干燥、整粒；整理后，加入硬脂酸镁、微粉硅胶或羧甲基淀粉钠作为润滑剂，混匀，压片，制成片剂。在本发明的另一实施方式中，例如可以采用以下方式制备获得硬胶囊：取维生素A、维生素D、维生素E以及维生素B3、尼克酰胺、烟酸肌醇酯中的一种或两种以上，加入微晶纤维素、十二烷基硫酸钠混合均匀后直接灌装成硬胶囊，制成硬胶囊。

在本发明的实施方式中，施用所述的维生素组合物、食品、保健品组合物或药物组合物相比于单独施用维生素表现出优良的效果，同时能够改善单独服用烟酸所产生的皮肤过敏症状。

附图说明

图1正常小鼠出生3d时大量的细胞凋亡卵巢

图2出生3d小鼠给予2d维生素组合物后卵巢内细胞凋亡数目大大降低

图3给予8d性未成熟的小鼠注射维生素组合物1后卵巢体积和小卵泡数量变化上图为小鼠卵巢体积对比；下图为小鼠小卵泡数量变化对比A、C为注射维生素组合物组，B、D为未注射维生素组合物组

图4给予维生素组合物对人卵母细胞外围的营养细胞-颗粒细胞的影响E为维生素组合物组，F为空白对照组

具体实施方式

以下非限制性实施例仅为说明本发明而呈现。本领域技术人员应了解，存在众多未例示的等效方式及变化，但其仍形成本发明教示的一部分。

实施例1 维生素组合物软胶囊的制备

取500mg的维生素A、5mg的维生素D、50g的维生素E、400g的维生素B3加入到玉米油中，搅拌均匀。在胶液中可添加一定比例的着色剂和遮光剂制成有色囊材，在滚模式压制机上，灌封为软胶囊，再经定型、干燥、检丸等工序，制得1000粒胶囊。

实施例2 维生素组合物软胶囊的制备

称取300mg的维生素A、15mg的维生素D、30g的维生素E、200g的尼克酰胺、100g维生素B3加入到玉米油中，搅拌均匀。在胶液中可添加一定比例的着色剂和遮光剂制成有色囊材，在滚模式压制机上，灌封为软胶囊，再经定型、干燥、检丸等工序，制得1000粒胶囊。

实施例3 维生素组合物片剂的制备

称取600mg的维生素A、6mg的维生素D、60g的维生素E、200g的尼克酰胺、200g烟酸肌醇酯、稳定剂和适量乳糖放入混合器中混合均匀；将上述混匀后的药物，用适量淀粉浆制得软材，经50℃干燥、整粒；整理后，加入适量润滑剂如硬脂酸镁、微粉硅胶或羧甲基淀粉钠，混匀，压片，制成1000粒片剂。

实施例4 维生素组合物硬胶囊的制备

称取300mg的维生素A、10mg的维生素D、30g的维生素E、100g的维生素B3、200g烟酸肌醇酯和适量微晶纤维素、十二烷基硫酸钠混合均匀后直接灌装成硬胶囊，制成1000粒胶囊。

实施例5 维生素组合物对小鼠血清中E2、FSH激素水平变化影响

实验动物：健康雌性昆明小鼠，鼠龄8周，饲养温度23度-25度，相对湿度50-60％，自由进食，进水，每天光照12小时，进行适应性饲养。

试验方法：动物适应性饲养一周后进行实验，平均分成7组，每组10只，分别为空白组，维生素A和D组、维生素E组、VB3组、组合物1、组合物2和组合物3。

小鼠的体重约30g，按照人和小鼠体重比，设计剂量。

维生素A和D组(按10重量份的维生素A、0.1重量份的维生素D比例制备而成)

维生素药物组合物1：药效成分由0.1重量份的维生素A、0.005重量份维生素D、50重量份的维生素E、200重量份的维生素B3比例制备而成；

维生素药物组合物2：药效成分由0.5重量份的维生素A、0.005重量份的维生素D、100重量份的维生素E、400重量份的尼克酰胺比例制备而成；

维生素药物组合物3：药效成分由1.5重量份的维生素A、0.015重量份的维生素D、800重量份的维生素E、50重量份的烟酸肌醇酯比例制备而成；

雌激素测定方法：采用双抗体两步夹心酶联免疫吸附法(ELISA)。将标准品、待测样本加入到预先包被小鼠雌激素(E2)单克隆抗体透明酶标包被板中，温育足够时间后，洗涤除去未结合的成分，再加入酶标工作液，温育足够时间后，洗涤除去未结合的成分。依次加入底物A、B，底物(TMB)在辣根过氧化物酶(HRP)催化下转化为蓝色产物，在酸的作用下变成黄色，颜色的深浅与样品中小鼠雌激素(E2)浓度呈正相关，450nm波长下测定OD值，根据标准品和样品的OD值，计算样本中小鼠雌激素(E2)含量。

实验结果表明，施用维生素药物组合物1-3的实验动物均相比于空白组、VA和VD、单独施用VE、VB3实验动物的雌激素含量明显提高，提高差异显著，本发明的维生素药物组合物能够改善雌激素分泌。

实施例6 维生素组合物对卵巢内细胞的程序化死亡的影响

实验方法：取3天的小鼠，给予维生素组合物1、2或3，对照组空白或者只给维生素AD/VE两天后处死，取两侧卵巢10％甲醛固定，经石蜡包埋切片，用TUNEL法测定卵巢颗粒细胞凋亡。具体为：

1)按常规方法制作石蜡切片，厚度为3μm；

2)经脱蜡水化后，在切片上滴加入蛋白激酶K，室温放置15min，PBS洗三次，甩掉多余的水分；

3)加入配好的TUNEL反应液，每张片子加50ul，注意避光，在37℃湿盒孵育1h。PBS洗三次。并用hochest33324染核，晾干后甘油封片；

4)在荧光显微镜下观察卵巢组织，凋亡颗粒细胞显示绿色荧光。每个标本随机选取5个区域，每组5个样本。

结果见附图1和2，表明采用本发明的维生素药物组合物可以明显的降低卵巢内细胞的程序化死亡，可用于治疗卵巢早衰或实现卵巢功能保养。

实施例7：维生素组合物对小鼠卵巢的影响

给予8天的性未成熟的小鼠注射维生素组合物1，小鼠的卵巢体积和小卵泡数量变化结果参见附图3，给予本发明所述的维生素组合物后，小鼠的卵巢体积明显增大，卵巢切片染色后可以见里面发育的小卵泡数目2倍发育。实验结果表明，本发明的维生素药物组合物能够治疗卵巢早衰或实现卵巢功能保养。

实施例8 维生素组合物维持人卵母细胞外围的营养细胞-颗粒细胞的生长和增殖实验

采用维生素A 0.5×x10^-5mol/L，维生素D 0.5×x10^-8mol/L维生素E2μg/L和烟酰胺0.003g/L加入培养液DMEM(均购买自sigma)配制药物组合物溶液，进行维持人卵母细胞外围的营养细胞-颗粒细胞的生长和增殖实验。.

结果参见附图4，给予维生素药物组合后的细胞增殖明显，细胞的形态圆形处在增殖和全能性较高的年轻颗粒细胞状态。对照组颗粒细胞分化老化严重，失去圆形的功能状态。实验结果表明，由于颗粒细胞是卵泡的重要组成部分调控和支持卵子的生长，维生素组合物对颗粒细胞的增殖和全能性有非常明显的促进和维护作用。

实施例9：服用维生素组合物对患者血清中FSH激素水平变化

给予卵巢早衰患者(FSH大于40IU/L)服用维生素药物组合物4-5，经过30天后，抽血检测血清中E2和FSH含量。

单独维生素AD组：按1000重量份维生素A，14重量份维生素D比例制备而成；

维生素药物组合物4：药效成分由0.6重量份的维生素A、0.006重量份的维生素D、90重量份的维生素E、200重量份的尼克酰胺和200重量份烟酸肌醇酯比例制备而成；

维生素药物组合物5：药效成分由0.3重量份的维生素A、0.005重量份维生素D、30重量份的维生素E、200重量份的维生素B3比例制备而成。

实验结果表明，施用维生素药物组合物4-5的患者均相比于空白组、施用VA和VD、单独使用VE、VB3患者的雌激素含量明显提高、促卵泡激素值明显降低，差异显著，本发明的维生素药物组合物能够改善雌激素分泌、治疗卵巢早衰或实现卵巢功能保养。

实施例10 病例1

52岁，更年期妇女，卵巢内无卵母细胞储备，前偏头疼严重，失眠盗汗，给与维生素组合物4一个月后，头疼和睡眠明显改善。该病例表明本发明的维生素药物组合物能够治疗更年期综合症。

实施例11 病例2

45岁，子宫切除患者，进入更年期后卵巢功能衰退严重，仍然出现严重潮热和烦躁症状，影响工作。给予维生素组合物5一个月后，症状缓解，FSH由87IU/L降低为50IU/L。该病例表明本发明的维生素药物组合物能够实现卵巢功能保养、治疗更年期综合症。

实施例12 病例3

37岁，绝经2年，给予维生素药物组合物4服用3个月，FSH从120IU/L降低为28IU/L，恢复例假。停药3个月后FSH又增至48IU/L，停经。该病例表明本发明的维生素药物组合物能够治疗月经不调及卵巢早衰。

实施例13 服用维生素组合物过敏反应观察

跟踪调查单独服用维生素B3的患者与服用维生素药物组合物4-5的患者出现过敏反应的人数，60％单独服用维生素B3后的患者皮肤出现过大面积的红痒现象，服用维生素药物组合物4-5的患者过敏现象基本为0。上述对比说明，相比于单独施用维生素，服用本发明所述的维生素药物组合物能够改善单独服用维生素所产生的皮肤过敏症状。

Claims

1.一种维生素组合物在制备治疗或预防更年期综合症、卵巢早衰、改善女性激素分泌和/或月经不调的药物、保健品中的应用，所述的维生素组合物由：(1)维生素A 0.1-1.5重量份，(2)维生素D 0.005-0.015重量份，(3)维生素E 10-850重量份，(4)维生素B3、尼克酰胺和/或烟酸肌醇酯50-1000重量份组成，所述的改善女性激素分泌为提高雌激素含量和降低促卵泡激素值。

2.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的维生素组合物由：(1)100μg维生素A；(2)5μg维生素D；(3)50mg维生素E；(4)200mg维生素B3、尼克酰胺、烟酸肌醇酯中的一种或两种以上组成；

或者由：(1)维生素A含量为500μg，(2)维生素D的含量为5μg，(3)维生素E的含量为100mg，(4)尼克酰胺的含量为400mg组成；

或者由：(1)维生素A含量为300μg，(2)维生素D的含量为5μg，(3)维生素E的含量为30mg，(4)尼克酰胺的含量为200mg和维生素B3的含量为100mg组成；

或者由：(1)维生素A含量为600μg，(2)维生素D的含量为6μg，(3)维生素E的含量为90mg，(4)尼克酰胺的含量为200mg和烟酸肌醇酯的含量为200mg组成；

或者由：(1)维生素A含量为300μg，(2)维生素D的含量为5μg，(3)维生素E的含量为30mg，(4)维生素B3的含量为200mg组成。

3.一种治疗或预防更年期综合症、卵巢早衰、改善女性激素分泌和/或月经不调的联用产品，其特征在于，由(1)维生素A和维生素D的制剂；(2)维生素E的制剂；(3)维生素B3、尼克酰胺和/或烟酸肌醇酯的制剂组成，其中所述联用产品中维生素按重量的比例为：(1)维生素A 0.1-1.5重量份，(2)维生素D 0.005-0.015重量份，(3)维生素E 10-850重量份，(4)维生素B3、尼克酰胺和/或烟酸肌醇酯50-1000重量份，所述的改善女性激素分泌为提高雌激素含量和降低促卵泡激素值。

4.权利要求3所述的联用产品，其特征在于，所述的联用产品中维生素按重量的比例为：(1)100μg维生素A；(2)5μg维生素D；(3)50mg维生素E；(4)200mg维生素B3、尼克酰胺、烟酸肌醇酯中的一种或两种以上；

或者所述的联用产品中维生素按重量的比例为：(1)维生素A含量为500μg，(2)维生素D的含量为5μg，(3)维生素E的含量为100mg，(4)尼克酰胺的含量为400mg；

或者所述的联用产品中维生素按重量的比例为：(1)维生素A含量为300μg，(2)维生素D的含量为5μg，(3)维生素E的含量为30mg，(4)尼克酰胺的含量为200mg和维生素B3的含量为100mg；

或者所述的联用产品中维生素按重量的比例为：(1)维生素A含量为600μg，(2) 维生素D的含量为6μg，(3)维生素E的含量为90mg，(4)尼克酰胺的含量为200mg和烟酸肌醇酯的含量为200mg；

或者所述的联用产品中维生素按重量的比例为：(1)维生素A含量为300μg，(2)维生素D的含量为5μg，(3)维生素E的含量为30mg，(4)维生素B3的含量为200mg。

5.一种治疗或预防更年期综合症、卵巢早衰、改善女性激素分泌和/或月经不调的保健品或药物组合物，其特征在于，由(1)维生素A 0.1-1.5重量份，(2)维生素D 0.005-0.015重量份，(3)维生素E 10-850重量份，(4)维生素B3、尼克酰胺和/或烟酸肌醇酯50-1000重量份，(5)药学上可接受的辅料组成，所述的改善女性激素分泌为提高雌激素含量和降低促卵泡激素值。

6.权利要求5所述的保健品或药物组合物，其特征在于，所述保健品或药物组合物为软胶囊、片剂或硬胶囊，制备方法如下：

(1)取维生素A、维生素D、维生素E以及维生素B3、尼克酰胺、烟酸肌醇酯中的一种或两种以上加入到玉米油中，搅拌均匀，在胶液中添加着色剂和遮光剂制成有色囊材，在滚模式压制机上灌封，经定型、干燥，制得胶囊；

或者，(2)取维生素A、维生素D、维生素E以及维生素B3、尼克酰胺、烟酸肌醇酯中的一种或两种以上，加入稳定剂和乳糖放入混合器中混合均匀；将上述混匀后的药物，用淀粉浆制得软材，干燥、整粒；整粒后，加入硬脂酸镁、微粉硅胶或羧甲基淀粉钠作为润滑剂，混匀，压片，制成片剂；

或者，(3)取维生素A、维生素D、维生素E以及维生素B3、尼克酰胺、烟酸肌醇酯中的一种或两种以上，加入微晶纤维素、十二烷基硫酸钠混合均匀后直接灌装成硬胶囊，制成硬胶囊。