CN113710680A - 交联型人工核苷的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种以式(I)所表示的化合物为原料的、式(III)所表示的化合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种螺环丙烯桥联核酸(scpBNA)的制备方法。更详细而言，本发明涉及一种制备scpBNA的核苷的方法及用于该制备方法的化合物、利用该制备方法而得到的化合物。
背景技术
近年来，核酸药物作为新型药物的药物研发分子实体受到关注。由于天然核酸会产生因生物体内的酶而受到水解等问题，因此，对经修饰的核酸进行了各种研究，例如，报道了scpBNA对单链RNA的结合亲和性较高，且在生物体内的稳定性优异(专利文献1及非专利文献1～2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2015/125783号
非专利文献
非专利文献1：Chem.Commun.,2015,Vol.51,p.9737-9740
非专利文献2：J.Org.Chem.,2016,Vol.81,p.11000-11008
发明内容
本发明要解决的技术问题
然而，已判明当按照现有技术制备scpBNA时，需要多阶段的工序，就以大量合成为目的的制备方法这一点而言，存在改良的余地。
本发明的目的在于提供一种螺环丙烯桥联核酸(scpBNA)及其前驱体的新型的制备方法。
此外，本发明的目的在于提供一种螺环丙烯桥联核酸(scpBNA)及其前驱体的高效制备方法。
更进一步，本发明的目的在于提供一种可用于所述制备方法等的化合物及其制备方法。
解决技术问题的技术手段
因此，本申请的发明人为了解决上述技术问题进行了深入研究，结果发现，通过经由后述的式(I)所表示的中间化合物，能够高效地合成scpBNA等，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述[1]～[37]。
[1]一种式(II)所表示的化合物的制备方法，其至少包括将式(I)所表示的化合物进行分子内环化的工序。
[化学式1]
式中：
X表示可具有1个以上选自α组中的任意取代基的核酸碱基部分，其中，该α组由羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、碳原子数为1～5的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基团保护的氨基、被碳原子数为1～5的烷基取代的氨基及卤素原子组成，
R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、可形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有可具有1个以上选自该α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的酰基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的甲硅烷基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
R5表示氢原子；卤素原子；可被可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基；具有可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基；或甲硅烷基。
[化学式2]
式中，X、R1、R2及R5与所述X、R1、R2及R5相同。
[2]根据所述[1]所述的制备方法，其中，在碱基的存在下进行分子内环化。
[3]根据所述[2]所述的制备方法，其中，碱基为醇盐。
[4]根据所述[1]～[3]中任一项所述的制备方法，其进一步包括将式(IV)所表示的化合物的基团R6脱保护，从而制备式(I)所表示的化合物的工序。
[化学式3]
式中：
X表示可具有1个以上选自α组中的任意取代基的核酸碱基部分，其中，该α组由羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、碳原子数为1～5的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基团保护的氨基、被碳原子数为1～5的烷基取代的氨基及卤素原子组成，
R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、可形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有可具有1个以上选自该α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的酰基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的甲硅烷基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
R5表示氢原子；卤素原子；可被可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基；具有可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基；或甲硅烷基，
R6表示核酸合成的羟基的保护基团。
[5]根据所述[4]所述的制备方法，其中，R6为乙酰基。
[6]根据所述[1]～[5]中任一项所述的制备方法，其进一步包括将式(V)所表示的化合物作为原料来制备式(I)所表示的化合物的工序。
[化学式4]
式中：
R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、可形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、可具有1个以上选自α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有可具有1个以上选自α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、可具有1个以上选自α组中的任意取代基的酰基、可具有1个以上选自α组中的任意取代基的甲硅烷基、可具有1个以上选自α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
其中，该α组由羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、碳原子数为1～5的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基团保护的氨基、被碳原子数为1～5的烷基取代的氨基及卤素原子组成，
R6及R7各自独立地为核酸合成的羟基的保护基团、可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、可形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有可具有1个以上选自该α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的酰基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的甲硅烷基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的磷酰基、或被核酸合成的保护基团保护的磷酰基，或者
R6及R7共同表示-C(R8)(R9)-，该式中，R8及R9各自独立地表示氢原子、可被可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、或具有可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基。
[7]根据所述[6]所述的制备方法，其中，R1及R2为苄基。
[8]一种式(III)所表示的化合物的制备方法，该制备方法包括将式(II)所表示的化合物进行环丙烷化的工序，该制备方法中，所述环丙烷化工序包括用氨对反应液进行后处理的工序。
[化学式5]
式中，X、R1、R2及R5与所述X、R1、R2及R5相同，R5’独立于R5，并与R5的定义相同。
[9]根据所述[8]所述的制备方法，其中，X为具有嘧啶骨架的基团。
[10]一种式(III)所表示的化合物的制备方法，其至少包括将所述式(II)所表示的化合物在有机酸的存在下进行环丙烷化的工序。
[11]根据所述[10]所述的制备方法，其中，X为具有嘌呤骨架的基团。
[12]一种所述式(III)所表示的化合物的制备方法，其至少包括将所述式(I)所表示的化合物进行分子内环化从而制备所述式(II)所表示的化合物的工序及将该式(II)所表示的化合物进行环丙烷化的工序。
[13]根据所述[12]所述的制备方法，其包括利用所述[4]～[7]中任一项所述的制备方法制备式(I)所表示的化合物的工序。
[14]根据所述[12]或[13]所述的制备方法，其中，利用所述[1]～[7]中任一项所述的制备方法进行分子内环化工序。
[15]根据所述[12]～[14]中任一项所述的制备方法，其中，利用所述[8]～[11]中任一项所述的制备方法进行环丙烷化工序。
[16]所述式(IV)所表示的化合物，其中，不包括X为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、R1及R2为苄基、R6为乙酰基的情况，及
X为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、R1、R2及R6为乙酰基的情况。
[17]根据所述[16]所述的化合物，R6为乙酰基。
[18]根据所述[16]或[17]所述的化合物，其中，X为具有具备取代基的尿嘧啶骨架的基团或具有具备取代基的胞嘧啶骨架的基团。
[19]根据所述[18]所述的化合物，其中，取代基选自由羟基及碳原子数为1～6的烷基组成的组。
[20]根据所述[16]～[19]中任一项所述的化合物，其中，式(IV)所表示的化合物为选自下述中的化合物。
[化学式6]
[21]根据所述[16]或[17]所述的化合物，其中，X为具有具备取代基的嘌呤骨架的基团。
[22]根据所述[21]所述的化合物，其中，取代基选自由羟基、氨基及被保护基团保护的氨基组成的组。
[23]根据所述[16]、[17]、[21]、[22]中任一项所述的化合物，其中，式(IV)所表示的化合物为选自下述中的化合物。
[化学式7]
[24]所述式(I)所表示的化合物，其中，不包括X为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、R1及R2为苄基的情况，及
X为2-氧代-4-氨基-1,2-二氢嘧啶-1-基、R1及R2为氢原子的情况。
[25]根据所述[24]所述的化合物，其中，X为具有具备取代基的尿嘧啶骨架的基团或具有具备取代基的胞嘧啶骨架的基团。
[26]根据所述[25]所述的化合物，其中，取代基选自由羟基及碳原子数为1～6的烷基组成的组。
[27]根据所述[24]～[26]中任一项所述的化合物，其中，式(I)所表示的化合物为选自下述中的化合物。
[化学式8]
[28]根据所述[24]所述的化合物，其中，X为具有具备取代基的嘌呤骨架的基团。
[29]根据所述[28]所述的化合物，其中，取代基选自由羟基、氨基及被保护基团保护的氨基组成的组。
[30]根据所述[24]、[28]、[29]中任一项所述的化合物，其中，式(I)所表示的化合物为选自下述中的化合物。
[化学式9]
[31]所述式(II)所表示的化合物，其中，不包括X为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、R1为萘基、R2为苄基的情况，及
X为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、R1为萘基、R2为氢原子的情况。
[32]根据所述[31]所述的化合物，其中，X为具有具备取代基的尿嘧啶骨架的基团或具有具备取代基的胞嘧啶骨架的基团。
[33]根据所述[32]所述的化合物，其中，取代基选自由羟基及碳原子数为1～6的烷基组成的组。
[34]根据所述[31]～[33]中任一项所述的化合物，其中，式(II)所表示的化合物为选自下述中的化合物。
[化学式10]
[35]根据所述[31]所述的化合物，其中，X为具有具备取代基的嘌呤骨架的基团。
[36]根据所述[35]所述的化合物，其中，取代基选自由羟基、氨基及被保护基团保护的氨基组成的组。
[37]根据所述[31]、[35]、[36]中任一项所述的化合物，其中，式(II)所表示的化合物为选自下述中的化合物。
[化学式11]
发明效果
根据本发明，能够效率良好地制备scpBNA。
具体实施方式
本发明的特征在于，使用后述的式(I)所表示的中间化合物。
本发明中，推测通过使用所述化合物，变得无需进行现有技术中导致工序数增加的核苷核糖部分2’位羟基的立体反转工序，能够削减工序数，认为能够效率良好地制备scpBNA。然而，上述推测并不限定本发明。
首先，对本说明书中使用的术语进行定义。
所谓“核酸碱基部分”，是指除了烃环式基团以外，具有将作为烃环的成环原子的碳原子替换为1个以上的氮原子、硫原子或氧原子等杂原子的结构、并显示芳香族性的5～20员环的所有的杂环式基团，包括单环、稠环。具体而言，作为烃环，例如可列举出苯、萘、蒽、菲、茚满、茚、四氢萘、联苯等。作为杂环，例如可列举出嘌呤核酸碱基或嘧啶核酸碱基。任意一种环均可具有1个以上选自以下的α组中的取代基。其中，嘌呤核酸碱基或嘧啶核酸碱基中包括已知的通常作为核酸的构成成分的碱基(例如，鸟嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)及类似于这些碱基的其他可作为核酸成分的碱基而发挥作用或进行代用的所有的化学结构及其互变异构体(例如，酮烯醇互变异构体、亚胺烯胺互变异构体)。此外，还包含噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、吩噁噻、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、哒嗪、吲哚嗪、吲哚、异吲哚、异喹啉、喹啉、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、蝶啶、咔唑、菲啶、吖啶、呸啶、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷等。优选为嘌呤核酸碱基或嘧啶核酸碱基、可具有1个以上选自以下的α组中的取代基的嘌呤核酸碱基或嘧啶核酸碱基，具体而言，优选为嘌呤-9-基、2-氧代-嘧啶-1-基、或具有选自下述α组中的取代基的嘌呤-9-基或2-氧代-嘧啶-1-基。
α组：羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、碳原子数为1～5的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基团保护的氨基、被碳原子数为1～5的烷基取代的氨基及卤素原子。
作为“可具有取代基的嘌呤核酸碱基”的优选基团，为6-氨基嘌呤-9-基(即，腺嘌呤基)、氨基被核酸合成的保护基团保护的6-氨基嘌呤-9-基、2,6-二氨基嘌呤-9-基、2-氨基-6-氯嘌呤-9-基、氨基被核酸合成的保护基团保护的2-氨基-6-氯嘌呤-9-基、2-氨基-6-氟嘌呤-9-基、氨基被核酸合成的保护基团保护的2-氨基-6-氟嘌呤-9-基、2-氨基-6-溴嘌呤-9-基、氨基被核酸合成的保护基团保护的2-氨基-6-溴嘌呤-9-基、2-氨基-6-羟基嘌呤-9-基(即，鸟嘌呤基)、氨基与羟基中的一方或双方被核酸合成的保护基团保护的2-氨基-6-羟基嘌呤-9-基、6-氨基-2-甲氧基嘌呤-9-基、6-氨基-2-氯嘌呤-9-基、6-氨基-2-氟嘌呤-9-基、2,6-二甲氧基嘌呤-9-基、2,6-二氯脯氨酸-2-基或6-巯基嘌呤-9-基。
作为“可具有取代基的嘧啶核酸碱基”的优选基团，为2-氧代-4-氨基-1,2-二氢嘧啶-1-基(即，胞嘧啶基)、氨基与羟基中的一方或双方被核酸合成的保护基团保护的2-氧代-4-氨基-1,2-二氢嘧啶-1-基、2-氧代-4-氨基-5-氟-1,2-二氢嘧啶-1-基、氨基被核酸合成的保护基团保护的2-氧代-4-氨基-5-氟-1,2-二氢嘧啶-1-基、4-氨基-2-氧代-5-氯-1,2-二氢嘧啶-1-基、2-氧代-4-甲氧基-1,2-二氢嘧啶-1-基、2-氧代-4-巯基-1,2-二氢嘧啶-1-基、2-氧代-4-羟基-1,2-二氢嘧啶-1-基(即，尿嘧啶基)、2-氧代-4-羟基-5-甲基-1,2-二氢嘧啶-1-基(即，胸腺嘧啶基(チミニル))、4-氨基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-1-基(即，5-甲基胞嘧啶基)、或氨基被核酸合成的保护基团保护的2-氧代-4-氨基-5-甲基-1,2-二氢嘧啶-1-基。
“可具有取代基的嘌呤核酸碱基或嘧啶核酸碱基”中，进一步优选为6-氨基嘌呤-9-基(即，腺嘌呤基)、氨基被核酸合成的保护基团保护的6-氨基嘌呤-9-基(例如，6-苯甲酰基氨基嘌呤-9-基、1-苄氧基甲基-6-苯甲酰基氨基嘌呤-9-基)、2-氨基-6-羟基嘌呤-9-基(即，鸟嘌呤基)、氨基与羟基中的一方或双方被核酸合成的保护基团保护的2-氨基-6-羟基嘌呤-9-基(例如，2-异丁酰氨基-6-羟基嘌呤-9-基、2-异丁酰氨基-6-二苯基氨基甲酰基氧基嘌呤-9-基)、2-氧代-4-氨基-1,2-二氢嘧啶-1-基(即，胞嘧啶基)、氨基被核酸合成的保护基团保护的2-氧代-4-氨基-1,2-二氢嘧啶-1-基(例如，2-氧代-4-苯甲酰基氨基-1,2-二氢嘧啶-1-基)、2-氧代-4-羟基-1,2-二氢嘧啶-1-基(即，尿嘧啶基)、2-氧代-4-羟基-5-甲基-1,2-二氢嘧啶-1-基(即，胸腺嘧啶基)、4-氨基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-1-基(即，5-甲基胞嘧啶基)、或者氨基被核酸合成的保护基团保护的4-氨基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-1-基(例如2-氧代-4-苯甲酰基氨基-5-甲基-1,2-二氢嘧啶-1-基)。
所谓“核酸合成的氨基的保护基团”、“核酸合成的羟基的保护基团”、“被核酸合成的保护基团保护的氨基”、“被核酸合成的保护基团保护的羟基”的保护基团，只要在核酸合成时可稳定地保护氨基或羟基，则没有特别限制，具体而言，是指在酸性或中性条件下稳定，且可通过如氢解、水解、电解及光解这种化学方法而裂解的保护基团，作为这种保护基团，例如可列举出如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(pentanoyl)、叔戊酰基(pivaloyl)、正戊酰基(valeryl)、异戊酰基(isovaleryl)、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3,7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13,13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、4-氧代戊酰基(乙酰丙酰基(levulinoyl))、二十烷酰基及二十一烷酰基这种烷基羰基(alkyl carbonyl group)；琥珀酰基、戊二酰基、己二酰基这种羧基化烷基羰基；氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基这种卤代低级烷基羰基；甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、2-(4-叔丁基)苯氧基乙酰基这种烷氧基低级烷基羰基；(E)-2-甲基-2-丁烯酰基这种不饱和烷基羰基的“脂肪族酰基”，如苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基这种芳基羰基；2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基这种卤代芳基羰基；2,4,6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯酰基这种低级烷基化芳基羰基；4-茴香酰(4-anisoyl)这种低级烷氧基化芳基羰基；2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基这种羧基化芳基羰基；2-(甲氧基羰基)苯甲酰基这种低级烷氧基羰基化芳基羰基；4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基这种硝基化芳基羰基；4-苯基苯甲酰基这种芳基化芳基羰基的“芳香族酰基”，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基这种“低级烷基”，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基这种“低级烯基”，2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三溴乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯-1、1-二甲基乙基这种“卤代低级烷基”，如苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基这种被1～3个芳基取代的甲基；4-甲基苄基、2,4,6-三甲基苄基、3,4,5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、4,4’-二甲氧基三苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基这种被芳基环被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基取代的1～3个芳基取代的甲基的“芳烷基”，4-氯苯基、2-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、2,4-二硝基苯基这种“被卤素原子、低级烷氧基或硝基取代的芳基”，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基这种三低级烷基甲硅烷基；二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基这种被1～2个芳基取代的低级烷基甲硅烷基的“甲硅烷基”，四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基、4-甲氧基四氢噻喃-4-基这种“四氢吡喃基或四氢噻喃基”，四氢呋喃-2-基、四氢噻吩-2-基这种“四氢呋喃基或四氢噻吩基”，如甲氧基甲基、1,1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基这种低级烷氧基甲基；1-乙氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基这种低级烷氧基乙基的“低级烷氧基烷基”，2-甲氧基乙氧基甲基这种“低级烷氧基化低级烷氧基甲基”，2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基这种“卤代低级烷氧基甲基”，苄氧基甲基、4-甲氧基苄氧基甲基、2-萘基甲氧基甲基这种“芳基环可被1～2个低级烷氧基或硝基取代的芳烷基氧基甲基”，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基这种低级烷氧基羰基；2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基这种被卤素或三低级烷基甲硅烷基取代的低级烷氧基羰基；乙烯基氧基羰基、芳基氧基羰基这种烯基氧基羰基；苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基这种芳基环可被1～2个低级烷氧基或硝基取代的芳烷基氧基羰基；9-芴基甲基氧基羰基的“氧基羰基”，二甲基氨基甲酰基、二苯基氨基甲酰基、甲基苯基氨基甲酰基、1-吡咯烷基氨基甲酰基、吗啉氨基甲酰基这种“氮原子上可被烷基、芳基、烯基、低级烷氧基或芳烷基取代的氨基甲酰基”，例如，作为“核酸合成的羟基的保护基团”，优选为“脂肪族酰基”、“芳香族酰基”、“被1～3个芳基取代的甲基”、“被芳基环被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基取代的1～3个芳基取代的甲基”或“甲硅烷基”，进一步优选为乙酰基、苯甲酰基、苄基、对甲氧基苯甲酰基、二甲氧基三苯甲基、单甲氧基三苯甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、4-氧代戊酰基(乙酰丙酰基)，作为“被核酸合成的保护基团保护的羟基”的保护基团，优选为“脂肪族酰基”、“芳香族酰基”、“被1～3个芳基取代的甲基”、“被卤素原子、低级烷氧基或硝基取代的芳基”、“低级烷基”或“低级烯基”，进一步优选为苯甲酰基、苄基、2-氯苯基、4-氯苯基或2-丙烯基。
作为“被核酸合成的保护基团保护的巯基”的保护基团，只要在核酸合成时可稳定地保护巯基，则没有特别限制，具体而言，是指在酸性或中性条件下稳定，且可通过如氢解、水解、电解及光解这种化学方法而裂解的保护基团，例如，除了上述作为羟基的保护基团而列举出的基团以外，还可列举出甲硫基、乙硫基、叔丁基硫基这种烷硫基；苄基硫基这种芳硫基等“形成二硫化物的基团”，优选为“脂肪族酰基”或“芳香族酰基”，进一步优选为苯甲酰基。
所谓“被核酸合成的保护基团保护的磷酰基”的“保护基团”，只要在核酸合成时可稳定地保护磷酰基，则没有特别限制，具体而言，是指在酸性或中性条件下稳定，且可通过如氢解、水解、电解及光解这种化学方法而裂解的保护基团，作为这种保护基团，例如可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基这种“低级烷基”，2-氰基乙基、2-氰基-1,1-二甲基乙基这种“氰基化低级烷基”，2-甲基二苯基甲硅烷基乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-三苯基甲硅烷基乙基这种“被甲硅烷基取代的乙基”，2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三溴乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯-1,1-二甲基乙基这种“卤代低级烷基”，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基这种“低级烯基”，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基这种“环烷基”，2-氰基丁烯基这种“氰基化低级烯基”，苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、茚基甲基、菲基甲基、蒽基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基乙基、2-萘基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基丙基、2-萘基丙基、3-萘基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、4-苯基丁基、1-萘基丁基、2-萘基丁基、3-萘基丁基、4-萘基丁基、1-苯基戊基、2-苯基戊基、3-苯基戊基、4-苯基戊基、5-苯基戊基、1-萘基戊基、2-萘基戊基、3-萘基戊基、4-萘基戊基、5-萘基戊基、1-苯基己基、2-苯基己基、3-苯基己基、4-苯基己基、5-苯基己基、6-苯基己基、1-萘基戊基、2-萘基戊基、3-萘基戊基、4-萘基戊基、5-萘基戊基、6-萘基戊基这种“芳烷基”，4-氯苄基、2-(4-硝基苯基)乙基、邻硝基苄基、4-硝基苄基、2,4-二硝基苄基、4-氯-2-硝基苄基这种“芳基环被硝基、卤素原子取代的芳烷基”，苯基、茚基、萘基、菲基、蒽基这种“芳基”，2-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2-溴苯基、4-硝基苯基、4-氯-2-硝基苯基这种“被低级烷基、卤素原子、硝基取代的芳基”，优选为“低级烷基”、“被氰基取代的低级烷基”、“芳烷基”、“芳基环被硝基、卤素原子取代的芳烷基”或“被低级烷基、卤素原子、硝基取代的芳基”，进一步优选为2-氰基乙基、2,2,2-三氯乙基、苄基、2-氯苯基或4-氯苯基。
所谓“烷基”，通常表示碳原子数为1～20的直链或支链烷基，例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基这种碳原子数为1～6的直链或支链烷基(在本说明中，也将这些基团称为低级烷基。)，以及庚基、辛基、壬基、癸基等碳原子数为7～20的直链或支链烷基。此外，这些基团的一部分可形成环。
所谓“烷氧基”，通常表示具有所述烷基的烷氧基，例如包括甲基氧基(甲氧基)、乙基氧基(乙氧基)、正丙基氧基(正丙氧基)、异丙氧基、正丁基氧基(正丁氧基)、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基(正戊氧基)等。
所谓“氰基烷氧基”，通常表示用任意数量的氰基在所述烷氧基中进行取代而形成的基团，例如可列举出氰基甲氧基、2-氰基乙氧基、3-氰基丙氧基、4-氰基丁氧基、3-氰基-2-甲基丙氧基、1-氰基甲基-1,1-二甲基甲氧基、5-氰基戊基氧基、6-氰基己基氧基。
所谓“烷硫基”，通常表示具有所述烷基的烷硫基，例如包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基等。
所谓“烷基氨基”，通常表示具有1个或2个所述烷基的烷基氨基，例如包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、戊基氨基等。
所谓“烯基”，通常表示碳原子数为2～20的直链或支链烯基，例如包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基这种碳原子数为2～6的直链或支链烯基(在本说明中，也将这些基团称为低级烯基。)，以及庚烯基、香叶基、法呢基等。此外，这些基团的一部分可形成环。
所谓“芳基”，通常是指从芳香族烃基中去除了1个氢原子的碳原子数为6～14的一价取代基，例如可列举出苯基、茚基、萘基、菲基、蒽基等。此外，芳基环可被卤素原子、低级烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、硝基、三氟甲基、苯基等1种以上的基团取代，作为这种可被取代的芳基，例如可列举出2-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-氯-2-硝基苯基、4-硝基苯基、2,4-二硝基苯基、联苯等。此外，所述芳基可包含杂原子，例如包括构成芳基的环结构的至少1个碳原子被杂原子(例如，氮原子、氧原子、硫原子等)取代的杂芳基。作为杂芳基，可列举出吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基等。
所谓“芳烷基”，通常是指被芳基取代的碳原子数为1～6的烷基，例如包括苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、茚基甲基、菲基甲基、蒽基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基这种“被1～3个芳基取代的甲基”，或4-甲基苄基、2,4,6-三甲基苄基、3,4,5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、4,4’-二甲氧基三苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基这种“被芳基环被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基取代的1～3个芳基取代的甲基”，以及1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基乙基、2-萘基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基丙基、2-萘基丙基、3-萘基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、4-苯基丁基、1-萘基丁基、2-萘基丁基、3-萘基丁基、4-萘基丁基、1-苯基戊基、2-苯基戊基、3-苯基戊基、4-苯基戊基、5-苯基戊基、1-萘基戊基、2-萘基戊基、3-萘基戊基、4-萘基戊基、5-萘基戊基、1-苯基己基、2-苯基己基、3-苯基己基、4-苯基己基、5-苯基己基、6-苯基己基、1-萘基戊基、2-萘基戊基、3-萘基戊基、4-萘基戊基、5-萘基戊基、6-萘基戊基等“被芳基取代的碳原子数为2～6的烷基”等。
作为“酰基”，例如可列举出如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔戊酰基、正戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3,7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13,13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基及二十一烷酰基这种烷基羰基；琥珀酰基、戊二酰基、己二酰基这种羧基化烷基羰基；氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基这种卤代低级烷基羰基；甲氧基乙酰基这种低级烷氧基低级烷基羰基；(E)-2-甲基-2-丁烯酰基这种不饱和烷基羰基的“脂肪族酰基”，及如苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基这种芳基羰基；2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基这种卤代芳基羰基；2,4,6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯酰基这种低级烷基化芳基羰基；4-茴香酰这种低级烷氧基化芳基羰基；2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基这种羧基化芳基羰基；4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基这种硝基化芳基羰基；2-(甲氧基羰基)苯甲酰基这种低级烷氧基羰基化芳基羰基；4-苯基苯甲酰基这种芳基化芳基羰基的“芳香族酰基”。
作为“甲硅烷基”，可列举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基这种“三低级烷基甲硅烷基”，二苯基甲基甲硅烷基、丁基二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基这种“被1～2个芳基取代的低级烷基甲硅烷基”等。
作为“卤素原子”，例如可列举出氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
接着，对本发明进行详述。
本发明的式(III)所表示的化合物的制备方法为以下述式(I)所表示的化合物为原料的制备方法即可，至少包括使用式(I)所表示的化合物的工序。
[化学式12]
式中：
X表示可具有1个以上选自α组中的任意取代基的核酸碱基部分，
R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、可形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基的酰基、可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基的甲硅烷基、可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
R5表示氢原子；卤素原子；可被可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基；具有可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基；或甲硅烷基。
作为式(I)中的X，可列举出所述核酸碱基部分。其中，从向核酸药物中的导入的角度出发，优选可具有取代基的嘌呤核酸碱基或嘧啶核酸碱基，例如优选为分别以下述结构式表示的、2-氧代-4-羟基-5-甲基-1,2-二氢嘧啶-1-基(胸腺嘧啶基)、2-氧代-4-氨基-1,2-二氢嘧啶-1-基(胞嘧啶基)、6-氨基嘌呤-9-基(腺嘌呤基)、2-氨基-6-羟基嘌呤-9-基(鸟嘌呤基)、4-氨基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-1-基及2-氧代-4-羟基-1,2-二氢嘧啶-1-基(尿嘧啶基)及这些基团中的氨基、羰基中的1个或2个以上被保护基团保护的基团、以及这些基团的互变异构体。
[化学式13]
式(I)中的R1～R5可分别独立地参考所述取代基而适当设定。另外，作为-P(R3)R4所表示的基团，优选列举出化学式-P(OC2H4CN)(N(iPr)2)所表示的基团、化学式-P(OCH3)(N(iPr)2)所表示的基团。其中，iPr表示异丙基。
作为以式(I)所表示的化合物为原料的制备方法，例如可列举出使用将式(I)所表示的化合物进行分子内环化而得到的式(II)所表示的化合物的方法。因此，作为本发明的一个方案，可列举出至少包括将式(I)所表示的化合物进行分子内环化的工序的方法。以下，有时也将该工序记载为工序A。
作为分子内环化的方法，可使用该技术领域中的公知方法，例如可使用醇对炔的加成反应而进行。加成反应中，通常优选向基质中添加碱基，并在溶剂中或无溶剂下根据需要进行冷却或加热从而进行反应。
作为碱基，可列举出甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等醇盐类；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸盐类；甲基锂、乙基锂、正丁基锂、甲基氯化镁等有机金属试剂；氢化钠等金属的氢化物；二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷钾盐、六甲基二硅氮烷钠盐、二环己基酰胺锂等金属酰胺类；三乙胺、二异丙基乙胺、三丁基胺、叔丁基胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、吡咯烷、哌啶、可力丁、卢剔啶、吗啉、哌嗪、二氮杂双环十一碳烯、二氮杂双环壬烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等有机碱基类。这些碱基可单独或组合使用，可考虑基质的种类、反应性或选择性而进行选择。
反应中的基质、碱基等的用量、反应温度、反应时间等可按照公知技术适当设定。例如，反应温度为-80～200℃，反应时间为1～24小时，碱基的用量为1.0当量～30当量。此外，反应后的提纯也没有特别限制。
式(I)所表示的化合物只要具有所述R1～R5及X，则可使用市售品，也可使用按照公知的方法制备的化合物。例如，可列举出X为具有可具有取代基(优选羟基、氨基、被保护基团保护的羟基及氨基)的尿嘧啶骨架的基团、或具有可具有取代基(优选羟基、氨基、被保护基团保护的羟基及氨基)的胞嘧啶骨架的基团的化合物及它们的互变异构体。具体结构如下。
[化学式14]
同样地，作为式(I)所表示的化合物，可例示出X为具有可具有取代基(优选羟基、氨基、被保护基团保护的羟基及氨基)的嘌呤骨架的基团的化合物及其互变异构体。具体结构如下。
[化学式15]
另外，本发明中，作为式(I)所表示的化合物，可使用X为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、R1及R2为苄基、R5为氢原子的化合物，和X为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、R1、R2及R5为氢原子的化合物。
此外，式(I)所表示的化合物可通过对下述式(IV)所表示的化合物进行脱保护而制备。因此，作为本发明的一个方案，可列举出进一步包括对下述式(IV)所表示的化合物进行脱保护从而制备式(I)所表示的化合物的工序的制备方法。
[化学式16]
式中：
X表示可具有1个以上选自α组中的任意取代基的核酸碱基部分，
R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、可形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基的酰基、可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基的甲硅烷基、可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
R5表示氢原子；卤素原子；可被可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基；具有可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基；或甲硅烷基，
R6表示核酸合成的羟基的保护基团。
其中，作为本发明的一个优选方案，可列举下述方案，即，通过对式(IV)所表示的化合物进行脱保护，从而制备式(I)所表示的化合物，其中，式(IV)中的基团R6表示可被去除的基团。
式(IV)中的R1～R6及X可分别独立地参考所述取代基而适当设定，根据所需的式(I)所表示的化合物的结构进行选择即可。
作为脱保护的方法，可按照该技术领域中的公知方法，根据保护基团的种类进行适当选择。例如，R6为乙酰基时，优选使其溶解于有机溶剂并添加碱基，并根据需要进行冷却或加热从而进行反应。例如，反应温度为-80～200℃，反应时间为0.1～24小时，碱基的用量为1.0当量～30当量。
式(IV)所表示的化合物只要具有所述R1～R6及X，则可使用市售品，也可使用按照公知的方法制备的化合物。例如，可列举出R6为乙酰基的化合物或X为具有可具有取代基(优选羟基、氨基、被保护基团保护的羟基及氨基)的尿嘧啶骨架的基团、或具有可具有取代基(优选羟基、氨基、被保护基团保护的羟基及氨基)的胞嘧啶骨架的基团的化合物及它们的互变异构体。具体结构如下。
[化学式17]
同样地，作为式(IV)所表示的化合物，可例示出X为具有可具有取代基(优选羟基、氨基、被保护基团保护的羟基及氨基)的嘌呤骨架的基团的化合物及其互变异构体。具体结构如下。
[化学式18]
另外，本发明中，作为式(IV)所表示的化合物，可使用X为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、R1及R2为苄基、R6为乙酰基的化合物，和X为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、R1、R2及R6为乙酰基的化合物。
此外，式(I)所表示的化合物例如可通过将下述式(V)所表示的化合物作为原料而进行制备。因此，作为本发明的一个方案，可列举出包括将下述式(V)所表示的化合物作为原料从而制备式(I)所表示的化合物的工序的制备方法。
[化学式19]
式中：
R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、可形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、可具有1个以上选自α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有可具有1个以上选自α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、可具有1个以上选自α组中的任意取代基的酰基、可具有1个以上选自α组中的任意取代基的甲硅烷基、可具有1个以上选自α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
其中，该α组由羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、碳原子数为1～5的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基团保护的氨基、被碳原子数为1～5的烷基取代的氨基及卤素原子组成，
R6及R7各自独立地为核酸合成的羟基的保护基团、可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、可形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有可具有1个以上选自该α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的酰基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的甲硅烷基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的磷酰基、或被核酸合成的保护基团保护的磷酰基，或者
R6及R7共同表示-C(R8)(R9)-，该式中，R8及R9各自独立地表示氢原子、可被可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、或具有可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基。
式(V)中的R1～R4及R6～R7可分别独立地参考所述取代基而适当设定，根据所需的式(I)所表示的化合物的结构进行选择即可。
作为由式(V)化合物制备式(I)化合物的方法，可参考该技术领域中的公知方法而进行，但从制备工序的简略化的角度出发，可以以如下方式进行。
具体而言，例如，首先使式(V)化合物在反应试剂的存在下进行反应，从而制备式(VI)所表示的4-甲酰基化合物。优选反应温度为-80～200℃，反应时间为0.1～24小时。
[化学式20]
式中：
R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、可形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、可具有1个以上选自α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有可具有1个以上选自α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、可具有1个以上选自α组中的任意取代基的酰基、可具有1个以上选自α组中的任意取代基的甲硅烷基、可具有1个以上选自α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
其中，该α组由羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、碳原子数为1～5的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基团保护的氨基、被碳原子数为1～5的烷基取代的氨基及卤素原子组成，
R6及R7各自独立地为核酸合成的羟基的保护基团、可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、可形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有可具有1个以上选自该α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的酰基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的甲硅烷基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的磷酰基、或被核酸合成的保护基团保护的磷酰基，或者
R6及R7共同表示-C(R8)(R9)-，该式中，R8及R9各自独立地表示氢原子、可被可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、或具有可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基。
作为反应试剂，可使用公知的氧化反应中使用的反应试剂。例如，可以为公知的氧化剂，可列举出戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基/次氯酸钠、草酰氯/二甲基亚砜、乙酸酐/二甲基亚砜、三氟乙酸酐/二甲基亚砜、二环己基碳二亚胺/二甲基亚砜、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺/二甲基亚砜、三氧化硫-吡啶络合物/二甲基亚砜等。其中，优选反应条件温和的三氧化硫-吡啶络合物/二甲基亚砜。反应试剂的用量优选为1.0当量～20当量。
式(VI)中的R1～R4及R6～R7可分别独立地参考所述取代基而适当设定，根据所需的式(I)所表示的化合物的结构进行选择即可。
接着，使得到的4-甲酰基化合物按照公知的方法进行反应，从而制备4-二溴乙烯基化合物。
接着，向4-二溴乙烯基化合物中导入R5，从而制备具有R5的4-乙炔基化合物，或者，由4-二溴乙烯基化合物制备4-乙炔基化合物，再进一步导入R5，从而制备具有R5的4-乙炔基化合物。
然后，向得到的4-乙炔基化合物的乙酸-乙酸酐溶液中添加浓硫酸，从而合成下述式(VII)所表示的化合物，并在该化合物的1位导入核酸碱基部分，由此能够制备式(I)化合物。制备式(VII)化合物的反应温度优选为0～40℃，反应时间优选为0.1～24小时，浓硫酸用量优选为0.01当量～1.0当量，通过采用该反应条件，可以以1个阶段进行2个阶段的反应，能够提高合成的效率。
[化学式21]
式中：
R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、可形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、可具有1个以上选自α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有可具有1个以上选自α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、可具有1个以上选自α组中的任意取代基的酰基、可具有1个以上选自α组中的任意取代基的甲硅烷基、可具有1个以上选自α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
其中，该α组由羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、碳原子数为1～5的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基团保护的氨基、被碳原子数为1～5的烷基取代的氨基及卤素原子组成，R5表示氢原子；卤素原子；可被可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基；具有可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基；或甲硅烷基，
R6及R7各自独立地表示核酸合成的羟基的保护基团、可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、可形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有可具有1个以上选自该α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的酰基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的甲硅烷基、可具有1个以上选自该α组中的任意取代基的磷酰基、或被核酸合成的保护基团保护的磷酰基。
式(VII)中的R1～R7可分别独立地参考所述取代基而适当设定，根据所需的式(I)所表示的化合物的结构进行选择即可。
式(V)所表示的化合物只要具有所述R1～R4及R6～R7，则可使用市售品，也可使用按照公知的方法制备的化合物。
得到的式(I)所表示的化合物的提纯可按照公知技术适当进行。
如此，可通过工序A，由式(I)所表示的化合物制备下述式(II)所表示的化合物。
[化学式22]
式中：
X表示可具有1个以上选自α组中的任意取代基的核酸碱基部分，R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、可形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基的酰基、可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基的甲硅烷基、可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
R5表示氢原子；卤素原子；可被可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基；具有可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基；或甲硅烷基。
另外，式(II)中的取代基可根据所使用的式(I)所表示的化合物而适当设定。
接着，对由式(II)所表示的化合物制备下述式(III)所表示的化合物的方法进行说明。具体而言，只要将式(II)所表示的化合物进行环丙烷化就能够制备式(III)所表示的化合物。因此，作为本发明的一个方案，可列举出包括将式(II)所表示的化合物进行环丙烷化的工序的方法。以后，有时也将该工序记载为工序B。
[化学式23]
式中：
X表示可具有1个以上选自α组中的任意取代基的核酸碱基部分，R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、可形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基且可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基的酰基、可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基的甲硅烷基、可具有1个以上选自所述α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
R5及R5’表示氢原子；可被可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且可形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基；或具有可包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基。
作为环丙烷化的方法，例如可使用西蒙斯-史密斯(Simmons-Smith)反应而进行。该反应只要在锌卡宾体的存在下进行反应即可，还存在使用二乙基锌等代替锌的方法、使用CH2N2-ZnI2类试剂的方法。例如，使反应进行的锌卡宾体的量优选为1.0当量～20当量。
对于工序B的环丙烷化反应，由于反应进程根据锌卡宾体的种类而发生变动，因此可在有机酸的存在下进行。由于存在有机酸，可抑制沉淀的产生、或抑制副反应。作为有机酸，只要为公知的有机酸则没有限制，可优选使用甲酸、乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、二苯基磷酸、对甲苯磺酸、苯酚等。有机酸的用量例如优选相对于使用的锌卡宾体为0.5当量～2.0当量。
所述的在有机酸的存在下的反应，虽然可没有特别限制地适用于式(II)所表示的化合物，但优选式(II)中的X具有嘌呤骨架的化合物及其互变异构体。
此外，供于反应的式(II)所表示的化合物可使用市售品，也可使用按照公知的方法制备的化合物。此外，也可使用按照所述的工序A制备的化合物。
作为式(II)所表示的化合物，例如，可列举出X为具有可具有取代基(优选羟基、氨基、被保护基团保护的羟基及氨基)的尿嘧啶骨架的基团、或具有可具有取代基(优选羟基、氨基、被保护基团保护的羟基及氨基)的胞嘧啶骨架的基团的化合物及它们的互变异构体。具体结构如下。
[化学式24]
同样地，作为式(II)所表示的化合物，可例示X为具有具备取代基(优选羟基、氨基、被保护基团保护的羟基及氨基)的嘌呤骨架的基团及其互变异构体的化合物。具体结构如下。
[化学式25]
另外，本发明中，作为式(II)所表示的化合物，可使用X为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、R1为萘基、R2为苄基、R5为氢原子的化合物，和X为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、R1为萘基、R2及R5为氢原子的化合物。
此外，从提高收率的角度出发，供于环丙烷化的式(II)所表示的化合物在例如基团X中存在活性反应基团时，可以为用公知的保护基团对其一部分或全部进行保护而形成的化合物。例如，当X具有导入了保护基团的嘌呤骨架的化合物时，可抑制以X为反应点的副反应，因此，可提高收率。
工序B中得到的化合物的提纯可按照公知技术适当进行。例如，从易于进行反应的后处理的角度出发，还可包括用氨对反应液进行后处理的工序。通过用氨进行处理，变得易于去除试剂的残渣，可适宜地进行使用。
所述后处理方法可适用于所有的式(III)所表示的化合物，但优选式(III)中的X具有嘧啶骨架的化合物。此时，有机层与水层的界面变得明确，可效率良好地进行分离。
如此，可由式(II)所表示的化合物制备式(III)所表示的化合物。
作为本发明的一个方案，若使用按照工序A制备式(II)所表示的化合物，则作为本发明的式(III)所表示的化合物的制备方法，可列举出至少包括工序A与工序B的方法。另外，还包括进一步包括如下工序的方法，即，利用所述方法制备工序A中的式(I)所表示的化合物的工序。式(III)所表示的化合物可以为具有被核酸合成的保护基团保护的基团(羟基、巯基、氨基等)作为X的化合物，可以为具有所述被核酸合成的保护基团保护的基团中的一部分或全部进行脱保护而形成的基团的化合物。作为对被核酸合成的保护基团保护的基团(羟基、巯基、氨基等)进行脱保护的方法，可以利用公知的方法[例如，用弱酸(例如羧酸、硅胶等)进行处理等]进行脱保护。
此外，在本发明中，在制备各种式(III)所表示的化合物时，例如可在以相同的方式制备式(VII)所表示的化合物的基础上，分别向其中导入所需的核酸碱基部分，从而进行制备，因此可高效地制备。
通过本发明得到的式(III)所表示的化合物可按照公知的方法进行亚磷酰胺(amidite)化。得到的亚磷酰胺衍生物可期待用作通过阻碍特定的基因的动作来治疗疾病的核酸药物(反义核酸药物)的合成原料。
实施例
以下，利用实施例对本发明详细地进行说明，但本发明并不限定于此。另外，以下的实施例中，室温是指15～35℃。
实施例1：共通中间体化合物的合成
[化学式26]
(1)化合物2的合成
[化学式27]
向化合物1(20g，50mmol)的无水二氯甲烷溶液(167mL)中添加二甲基亚砜(32mL，0.45mol，9.0eq)及三乙胺(27.7mL，0.200mol，4.0eq)，冷却至内温7℃后，逐次少量添加三氧化硫-吡啶络合物(15.9g，0.100mol，2.0eq)，并于室温搅拌21.5小时。向该反应液中添加市水(300mL)，并用乙酸乙酯(200mL)与己烷(100mL)的混合溶剂进行萃取、分液，得到有机层I与水层I。将有机层I用市水(200mL)与饱和氯化铵水溶液(100mL)的混合液进行洗涤，得到有机层II与水层II。将有机层II进一步用市水(100mL)与饱和氯化铵水溶液(100mL)的混合液进行洗涤，得到有机层III与水层III。合并水层II与III，用乙酸乙酯(100mL)进行萃取，并用市水(100mL)进行洗涤，得到有机层IV。合并有机层III、IV，用饱和食盐水(100mL)进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏去除溶剂，得到作为淡橙色油状液体的化合物2(20.24g)的粗产物。得到的化合物2不进行提纯，收率为定量，并进入下一个工序。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.91(s,1H),7.37-7.26(m,8H),7.25-7.21(m,2H),5.84(d,J＝3.5Hz,1H),4.71(d,J＝12.0Hz,1H),4.59(d,J＝12.0Hz,1H),4.60(dd,J＝4.4,3.5Hz,1H),4.52(d,J＝12.0Hz,1H),4.46(d,J＝12.0Hz,1H),4.37(d,J＝4.4Hz,1H),3.67(d,J＝11.4Hz,1H),3.61(d,J＝11.4Hz,1H),1.60(s,3H),1.35(s,3H)
(2)化合物3的合成
[化学式28]
将上个工序中得到的化合物2的粗产物(20.24g)用甲苯进行共沸后，使其溶解于无水二氯甲烷(250mL)，添加四溴化碳(33.1g，100mmol，2.0eq)。接着，于内温20℃以下，添加三苯基膦(52.4g，200mmol，4.0eq)，并于室温搅拌1.5小时后，于内温25℃以下添加三乙胺(41.5mL，300mmol，6.0eq)，进一步搅拌2小时。向该反应溶液中添加己烷(200mL)并进行冰浴，滤取不溶物，并用乙酸乙酯及二氯甲烷(50mL)进行洗涤。合并洗涤液及滤液并进行减压蒸馏去除，使用二氯甲烷/己烷＝1/1(v/v)的混合液(300mL)将得到的残渣导入硅胶柱(pad of silica gel)(硅胶：100g)，用己烷/乙酸乙酯＝1/2(v/v)(300mL)，接着用乙酸乙酯(400mL)使其洗脱下来。将洗脱液减压浓缩，并将得到的残渣用己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v)(200mL)进行悬浊洗涤，滤取不溶物。将母液减压浓缩，并将得到的残渣用己烷/乙酸乙酯＝2/1(v/v)(100mL)进行悬浊洗净，滤取不溶物。将母液减压浓缩，得到作为茶色粘稠液体的化合物3与三苯基氧化膦的混合物(28.1g)。得到的化合物3不进行进一步提纯，收率为定量，并进入下一个工序。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.39-7.26(m,8H),7.26-7.22(m,2H),7.11(s,1H),5.76(d,J＝4.1Hz,1H),4.72(d,J＝12.0Hz,1H),4.60(d,J＝12.0Hz,1H),4.59(d,J＝12.0Hz,1H),4.53(dd,J＝4.7,4.1Hz,1H),4.42(d,J＝12.0Hz,1H),4.21(d,J＝4.7Hz,1H),3.83(d,J＝11.4Hz,1H),3.40(d,J＝11.4Hz,1H),1.59(s,3H),1.30(s,3H)
(3)化合物4的合成
[化学式29]
在氮气氛围下，将上个工序中得到的化合物3与三苯基氧化膦的混合物(28.1g)用无水四氢呋喃进行共沸后，使其溶解于无水四氢呋喃。于内温-50℃以下，用30分钟滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，71mL，110mmol，2.2eq)，并于-70℃搅拌1小时。于相同温度添加水(100mL)，并加入乙酸乙酯(400mL)、市水(100mL)、饱和食盐水(100mL)，进行萃取，得到有机层I与水层I。将得到的水层I用乙酸乙酯(100mL)进行萃取，得到有机层II。合并有机层I与II，用饱和氯化铵水溶液(200mL)、饱和食盐水(100mL)依次进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩，得到作为褐色液体的化合物4(21.2g)的粗产物。得到的化合物4不进行提纯，收率为定量，并进入下一个工序。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.41-7.27(m,8H),7.22-7.19(m,2H),5.70(d,J＝3.5Hz,1H),4.77(d,J＝12.6Hz,1H),4.69(d,J＝12.6Hz,1H),4.55(dd,J＝4.7,3.5Hz,1H),4.52(d,J＝12.3Hz,1H),4.44(d,J＝12.3Hz,1H),4.16(d,J＝4.7Hz,1H),3.70(d,J＝11.2Hz,1H),3.55(d,J＝11.3Hz,1H),2.65(s,1H),1.72(s,3H),1.33(s,3H)
(4)化合物5的合成
[化学式30]
向上个工序中得到的化合物4的粗产物(21.0g)的乙酸酐(94.5mL，1.00mol)溶液中添加浓硫酸(255mg，2.60mmol，0.05eq)的乙酸(60mL，1.0mol)溶液，并于室温搅拌7小时。向反应液中添加乙酸(57.2mL，1.00mol)，并进一步搅拌15小时。在冰浴下，向乙酸乙酯(200mL)及饱和碳酸氢钠水(300mL)的混合液中注加反应液，并将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取2次，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水(100mL)、市水(100mL)、饱和食盐水(100mL)依次进行洗涤。用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(硅胶：100g，己烷/乙酸乙酯＝1/0～2/1(v/v))进行提纯，得到作为橙色粘稠液体的化合物5(17.7g，40.4mmol，4工序收率82％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.36-7.27(m,8H),7.26-7.16(m,2H),6.19(s,1H),5.29(d,J＝4.7Hz,1H),4.72(d,J＝12.2Hz,1H),4.59(d,J＝12.2Hz,1H),4.50(d,J＝11.9Hz,1H),4.46(d,J＝4.7Hz,1H),4.39(d,J＝11.9Hz,1H),3.67(d,J＝11.2Hz,1H),3.56(d,J＝11.2Hz,1H),2.65(s,1H),2.15(s,3H),1.80(s,3H)
实施例2：T-二苄基体的合成
[化学式31]
(1)化合物6的合成
[化学式32]
在氮气氛围下，向化合物5(4.38g，10.0mmol)的无水乙腈溶液(50mL)中依次添加胸腺嘧啶(3.79g，30.1mmol，3.0eq)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(7.15mL，49.9mmol，5.0eq)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(2.71mL，15.0mmol，1.5eq)，并加热回流5小时。将放冷至室温的反应液注加至饱和碳酸氢钠水(300mL)中，并用乙酸乙酯萃取2次(300mL、200mL)。用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏去除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(硅胶：80g，己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/2(v/v))进行提纯，得到作为淡黄色无定形固体的化合物6(4.02g，7.97mmol，79.7％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.45(s,1H),7.37-7.29(m,9H),7.26-7.22(m,2H),6.28(d,J＝4.8Hz,1H),5.26(dd,J＝6.0,4.8Hz,1H),4.67(d,J＝11.7Hz,1H),4.62(d,J＝11.7Hz,1H),4.50(d,J＝11.3Hz,1H),4.46(d,J＝11.3Hz,1H),4.40(d,J＝6.0Hz,1H),3.85(d,J＝10.6Hz,1H),3.62(d,J＝10.6Hz,1H),2.68(s,1H),2.11(s,3H),1.54(d,J＝1.2Hz,3H)
(2)化合物7的合成
[化学式33]
向化合物6(1.0g，2.0mmol)的甲醇溶液(10mL)中添加碳酸钾(821mg，5.94mmol，3.0eq)，并于室温搅拌20分钟。添加市水(10mL)、乙酸乙酯(10mL)，并进一步加入乙酸乙酯(60mL)从而进行萃取。将得到的有机层用市水(30mL)与饱和食盐水(少量)的混合液、接着用饱和食盐水(10mL)进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩，得到作为白色固体的化合物7(0.83g，1.8mmol，91％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.40-7.25(m,11H),6.07(d,J＝5.3Hz,1H),4.90(d,J＝11.4Hz,1H),4.68(d,J＝11.4Hz,1H),4.56(d,J＝12.0Hz,1H),4.55(d,J＝12.0Hz,1H),4.29(dd,J＝5.9,5.3Hz,1H),4.23(d,J＝5.9Hz,1H),3.86(d,J＝10.6Hz,1H),3.70(d,J＝10.6Hz,1H),2.71(s,1H),1.59(d,J＝0.9Hz,3H)
(3)化合物8的合成
[化学式34]
在氮气氛围下，向化合物7(500mg，1.08mmol)的无水二甲基亚砜溶液(10mL)中添加叔丁醇钾(303mg，2.70mmol，2.5eq)，并于室温搅拌2小时。添加饱和氯化铵水溶液(100mL)，并用乙酸乙酯(100mL)进行萃取。将得到的有机层用市水(50mL)洗涤2次，接着用饱和食盐水(50mL)洗涤1次，并用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩，得到作为淡黄色无定形固体的化合物8的粗产物(435mg)。得到的化合物8的粗产物不进行提纯，进入下一个工序。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.21(br s,1H),7.48(d,J＝1.2Hz,1H),7.38-7.23(m,10H),5.61(s,1H),4.72(s,1H),4.64(d,J＝10.9Hz,1H),4.66(d,J＝12.0Hz,1H),4.61(d,J＝10.9Hz,1H),4.56(d,J＝12.0Hz,1H),4.50(d,J＝3.1Hz,1H),4.04(d,J＝3.1Hz,1H),4.02(s,1H),4.00(d,J＝11.3Hz,1H),3.94(d,J＝11.3Hz,1H),1.59(d,J＝1.2Hz,3H)
(4)化合物9的合成
[化学式35]
在氮气氛围下，在冰浴下，向化合物8(2.67g，5.77mmol)的无水二氯甲烷溶液(50mL)中，滴加二碘甲烷(7.73g，28.9mmol，5.0eq)的无水二氯甲烷溶液(15mL)，并用无水二氯甲烷(5mL)进行洗涤，然后用15分钟滴加二乙基锌(1.0M己烷溶液、28.9mL，28.9mmol，5.0eq)，并于相同温度搅拌2小时，然后于室温搅拌20小时。在10℃以下，用5分钟滴加25w/w％氨水(20mL)及水(50mL)，并用乙酸乙酯(150mL)萃取2次。将得到的有机层用市水、接着用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥，然后进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(硅胶：60g，氯仿/甲醇＝1/0～9/1(v/v))进行提纯，得到作为黄色固体的化合物9(2.16g，4.53mmol，78.5％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.89(br s,1H),7.51(d,J＝1.2Hz,1H),7.38-7.27(m,10H),5.74(s,1H),4.70(d,J＝11.7Hz,1H),4.57(d,J＝11.7Hz,1H),4.56(s,2H),4.53(s,1H),4.04(s,1H),3.62(d,J＝10.7Hz,1H),3.50(d,J＝10.7Hz,1H),1.62(d,J＝1.2Hz,3H),1.03-0.96(m,1H),0.96-0.89(m,1H),0.75-0.65(m,2H)
化合物9通过使用作为以往的合成法的WO2015/125783号记载的方法，可由化合物1经过11个工序的变换而合成。然而，通过使用实施例1及实施例2的方法，可通过8个工序进行由化合物1向化合物9的变换，可削减工序数。
实施例3：G-二苄基体的合成(其1)
[化学式36]
(1)化合物10的合成
[化学式37]
在氮气氛围下，在冰浴下，向化合物5(1.86g，4.24mmol)与O-N,N-二苯基氨基甲酰基-N-异丁酰鸟嘌呤(1.94g，4.66mmol，1.1eq)的1,2-二氯乙烷(20mL)溶液中，依次添加N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.5mL，8.3mmol，2.0eq)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.8mL，13mmol，3.0eq)，并加热回流2.5小时。将放冷至室温的反应液进行冰浴，并注加饱和碳酸氢钠水(50mL)，用氯仿萃取2次(100mL、50mL)。将合并的有机层用饱和食盐水(20mL)进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(硅胶：45g，氯仿/乙酸乙酯＝1/0～85/15(v/v))进行提纯，得到作为淡黄色无定形固体的化合物10(1.78g，2.24mmol，52.8％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.09(s,1H),7.88(s,1H),7.39-7.20(m,20H),6.23(d,J＝3.8Hz,1H),5.67(dd,J＝5.9,3.8Hz,1H),4.94(d,J＝5.9Hz,1H),4.78(d,J＝11.7Hz,1H),4.67(d,J＝11.7Hz,1H),4.52(d,J＝12.1Hz,1H),4.47(d,J＝12.1Hz,1H),3.81(d,J＝10.9Hz,1H),3.68(d,J＝10.9Hz,1H),3.07-2.84(m,1H),2.70(s,1H),2.09(s,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)
(2)化合物12的合成
[化学式38]
在氮气氛围下，向化合物10(100mg，0.126mmol)的无水二甲基亚砜(1mL)溶液中添加叔丁醇钾(70.6mg，0.629mmol，5.0eq)，并于室温搅拌30分钟。添加甲醇(8.0μL，0.20mmol，1.6eq)，并进一步搅拌3小时。添加甲醇(4.0μL，0.10mmol，0.8eq)与叔丁醇钾(37.5mg，0.334mmol，2.7eq)，并进一步搅拌16小时。添加乙酸乙酯(10mL)及市水(10mL)，并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用1M盐酸水溶液(20mL)洗涤2次，接着用饱和食盐水(20mL)进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩，得到作为淡褐色无定形固体的化合物12与二苯基胺的混合物(76.2mg，根据1H-NMR的积分比，纯度为72％，收率为78％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:12.12(br s,1H),9.48(br s,1H),7.81(s,1H),7.39-7.18(m,10H),5.77(s,1H),4.68(d,J＝12.3Hz,1H),4.62(d,J＝12.3Hz,1H),4.62(s,1H),4.59(d,J＝11.7Hz,1H),4.53(d,J＝11.7Hz,1H),4.50(d,J＝2.9Hz,1H),4.28(s,1H),4.12(d,J＝2.9Hz,1H),3.94(d,J＝11.4Hz,1H),3.90(d,J＝11.4Hz,1H),2.71-2.65(m,1H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H)
(3)化合物13的合成
[化学式39]
在氮气氛围下，向化合物12(110mg，0.197mmol)的无水吡啶(0.8mL)溶液中，依次添加N,N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.59mmol，3.0eq)、N,N-二苯基氨基甲酰氯(56mg，0.24mmol，1.2eq)，并于室温搅拌6小时。添加市水(0.1mL)，并减压蒸馏去除溶剂后，用甲苯共沸2次。使残渣溶解于乙酸乙酯，并用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水依次进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩。将残渣用甲苯共沸2次，得到作为红色无定形固体的化合物13的粗产物(178mg)。得到的化合物13不进行提纯，进入下一个工序。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.18(s,1H),7.98(br s,1H),7.50-7.14(m,20H),5.95(s,1H),4.97(s,1H),4.67(d,J＝12.3Hz,1H),4.62(d,J＝12.3Hz,1H),4.59-4.55(m,2H),4.52(d,J＝3.2Hz,1H),4.28(s,1H),4.12(d,J＝3.2Hz,1H),3.94(d,J＝11.3Hz,1H),3.89(d,J＝11.3Hz,1H),3.06-2.90(m,1H),1.26-1.24(m,6H)
(4)化合物14的合成
[化学式40]
在氮气氛围下，向冰浴后的无水二氯甲烷(3mL)中添加二乙基锌(1M己烷溶液，2.0mL，2.0mmol，10eq)后，用5分钟滴加三氟乙酸(230mg，2.02mmol，10eq)的无水二氯甲烷(1mL)溶液，并于相同温度搅拌30分钟后，用5分钟滴加二碘甲烷(542mg，2.02mmol，10eq)的无水二氯甲烷(1mL)溶液，进一步于相同温度搅拌30分钟。向该溶液滴加化合物13的粗产物(178mg)的无水二氯甲烷(0.5mL，进一步使用0.5mL进行洗涤)溶液，并于相同温度搅拌3小时。添加0.5M盐酸水溶液(10mL)及氯仿(15mL)，并于室温激烈搅拌1小时。将得到的溶液分离成水层与有机层，进一步用氯仿萃取水层，与先前的有机层合并并用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(硅胶：14g，己烷/乙酸乙酯/甲醇＝90/5/5～75/20/5(v/v/v))进行提纯，得到红褐色粘稠液体的化合物14(86.4mg，0.113mmol，57.2％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.19(s,1H),7.97(s,1H),7.51-7.20(m,20H),6.10(s,1H),4.78(s,1H),4.62(d,J＝11.9Hz,1H),4.59-4.53(m,1H),4.55(d,J＝11.9Hz,1H),4.30(s,1H),3.64(d,J＝11.0Hz,1H),3.54(d,J＝11.0Hz,1H),3.08-2.95(m,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H),1.01-0.91(m,2H),0.88-0.83(m,1H),0.76-0.70(m,1H)
(5)式(a)所示的化合物的合成
[化学式41]
确认了通过将化合物14用弱酸(羧酸等)进行处理，能够容易地变换成式(a)所示的化合物。
与化合物14相同，能够用作scpBNA的前驱体的、以下的式(a)所示的化合物，通过使用作为以往的合成法的WO2015/125783号记载的方法，可由化合物1经过12个工序的变换而合成。然而，通过使用实施例1及实施例3的方法，可通过9个工序进行由化合物1向式(a)所示的化合物的变换，可削减工序数。
[化学式42]
实施例4：G-二苄基体的合成(其2)
[化学式43]
(1)化合物15的合成
[化学式44]
在氮气氛围下，在冰浴下，向化合物5(4.0g，纯度80％，7.3mmol)的1,2-二氯乙烷(100mL)溶液中，依次添加正异丁酰基鸟嘌呤(1.94g，8.77mmol，1.2eq)、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(3.14mL，21.9mmol，3.0eq)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(2.64mL，14.6mmol，2.0eq)，并于室温搅拌17小时后，加温至50℃并搅拌1小时。添加N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(3.14mL，21.9mmol，3.0eq)，并于相同温度进一步搅拌1小时，加热回流2小时后，放冷至室温并进一步搅拌3小时。在冰浴下，注加饱和碳酸氢钠水(50mL)，并用氯仿萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(硅胶：60g，己烷/乙酸乙酯/氯仿/甲醇＝3/3/1/0～3/3/1/0.4(v/v/v/v))进行提纯，得到作为淡茶色无定形固体的化合物15与化合物16的混合物(3.00g，根据1H-NMR，化合物15:化合物16＝85:15，4.25mmol，收率58％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:12.21(s,0.85H),12.06(s,0.15H),9.67(br s,0.15H),8.19(br s,0.85H),8.19(s,0.15H),7.83(s,0.85H),7.36-7.30(m,8H),7.26-7.24(m,2H),6.50(d,J＝3.2Hz,0.15H),6.16(d,J＝5.0Hz,0.85H),5.63(dd,J＝6.0,3.2Hz,0.15H),5.61(dd,J＝5.9,5.0Hz,0.85H),4.73(d,J＝11.6Hz,0.85H),4.64(d,J＝11.4Hz,0.15H),4.64(d,J＝5.9Hz,0.85H),4.59(d,J＝11.6Hz,0.85H),4.57(d,J＝6.0Hz,0.15H),4.56(d,J＝11.4Hz,0.15H),4.55(d,J＝11.9Hz,0.85H),4.49-4.47(m,0.30H),4.48(d,J＝11.9Hz,0.85H),3.81(d,J＝10.9Hz,0.15H),3.79(d,J＝10.9Hz,0.85H),3.68(d,J＝10.9Hz,0.85H),3.58(d,J＝10.9Hz,0.15H),2.77(dq,J＝6.9,6.9Hz,0.85H),2.71(s,0.85H),2.70(s,0.15H),2.50(dq,J＝6.9,6.9Hz,0.15H),2.14(s,0.45H),2.08(s,2.55H),1.28(d,J＝6.9Hz,0.45H),1.27(d,J＝6.9Hz,0.45H),1.23(d,J＝6.9Hz,2.55H),1.22(d,J＝6.9Hz,2.55H)
(2)化合物17的合成
[化学式45]
在冰浴下，向化合物15与化合物16的混合物(3.0g，5.0mmol，化合物15:化合物16＝85:15)的甲醇(30mL)溶液中，添加碳酸钾(2.07g，15.0mmol，3.0eq)，并于相同温度搅拌30分钟。添加碳酸钾(0.50g，3.6mmol，0.72eq)，进一步搅拌15分钟。添加饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用市水、饱和食盐水依次进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏去除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(硅胶：30g，氯仿/乙酸乙酯＝1/0～4/1(v/v))进行提纯，得到作为白色无定形固体的化合物17与化合物17’的混合物(2.41g，化合物17:化合物17’
＝85:15，4.32mmol，收率86％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:12.50(br s,0.15H),12.25(br s,0.85H),9.82(br s,0.15H),8.99(br s,0.85H),8.12(s,0.85H),7.88(s,0.15H),7.42-7.21(m,10H),6.31(d,J＝4.4Hz,0.85H),6.02(d,J＝4.7Hz,0.15H),4.91(d,J＝11.4Hz,0.15H),4.82(d,J＝11.4Hz,0.85H),4.78(d,J＝11.4Hz,0.15H),4.70(d,J＝11.4Hz,0.85H),4.65-4.62(m,0.15H),4.59(d,J＝12.0Hz,0.85H),4.55(d,J＝12.0Hz,0.15H),4.55(d,J＝12.0Hz,0.85H),4.55-4.53(m,0.15H),4.54(ddd,J＝6.6,6.2,4.4Hz,0.85H),4.49(d,J＝12.0Hz,0.15H),4.40(d,J＝6.2Hz,0.85H),3.87-3.85(m,0.15H),3.85(d,J＝10.4Hz,0.85H),3.78(d,J＝10.9Hz,0.15H),3.71(d,J＝10.9Hz,0.15H),3.69(d,J＝10.4Hz,0.85H),3.52(d,J＝6.6Hz,0.85H),2.81(dq,J＝6.9,6.9Hz,0.85H),2.74(s,0.85H),2.73(s,0.15H),2.62(dq,J＝6.9,6.9Hz,0.15H),1.26(d,J＝6.9Hz,2.55H),1.26(d,J＝6.9Hz,2.55H),1.22(d,J＝6.9Hz,0.45H),1.22(d,J＝6.9Hz,0.45H)
(3)化合物18的合成
[化学式46]
在氮气氛围下，向化合物17与化合物17’的混合物(1.00g，1.79mmol,化合物17:化合物17’＝85:15)的无水二甲基亚砜(20mL)溶液中，添加叔丁醇钾(302mg，2.69mmol，1.5eq)，并于室温搅拌1小时。添加叔丁醇钾(150mg，1.34mmol，0.75eq)并搅拌30分钟后，添加叔丁醇钾(273mg，2.43mmol，1.4eq)并进一步搅拌3小时。在冰浴下，添加乙酸乙酯(150mL)及市水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用市水洗涤2次，接着用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩，得到作为淡褐色无定形固体的化合物18与化合物18’的混合物的粗产物(904mg，化合物18:化合物18’＝85:15)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:12.29(br s,0.85H),12.12(br s,0.15H),9.96(br s,0.15H),8.85(br s,0.85H),8.20(s,0.15H),7.82(s,0.85H),7.37-7.16(m,10H),6.15(s,0.15H),5.75(s,0.85H),4.71-4.47(m,6H),4.26(s,0.85H),4.18(s,0.15H),4.11(d,J＝3.23Hz,0.85H),4.06(d,J＝3.23,0.15H),3.96(d,J＝10.9Hz,0.15H),3.93(d,J＝11.2Hz,0.85H),3.90(d,J＝10.9Hz,0.15H),3.89(d,J＝11.2Hz,0.85H),2.78(dq,J＝6.9,6.9Hz,0.15H),2.67(dq,J＝6.9,6.9Hz,0.85H),1.28(d,J＝6.9Hz,2.55H),1.27(d,J＝6.9Hz,0.45H),1.27(d,J＝6.9Hz,2.55H),1.25(d,J＝6.9Hz,0.45H)
(4)化合物19的合成
利用与实施例3的工序(3)相同的条件实施。
(5)化合物20的合成
利用与实施例3的工序(4)相同的条件实施。
可知与实施例3相同，无论有无保护基团，均可得到导入了具有鸟嘌呤骨架的化合物的scpBNA。
实施例5：A-二苄基体的合成(其1)
[化学式47]
(1)化合物21的合成
[化学式48]
在氮气氛围下，向化合物5(3.32g，纯度80％，6.08mmol)的乙腈溶液(80mL)中，添加N6-苯甲酰基腺嘌呤(1.60g，6.69mmol，1.1eq)后，在冰浴下，依次添加N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.61mL，18.2mmol，3.0eq)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.65mL，9.12mmol，1.5eq)，并于室温搅拌18小时。加热回流5.5小时后放冷，于室温搅拌18小时后，加热回流6小时，再次放冷至室温，并于室温搅拌20小时。在冰浴下，添加饱和碳酸氢钠水，并用乙酸乙酯进行萃取，然后将有机层用市水、饱和食盐水依次进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(硅胶：60g，氯仿/乙酸乙酯＝1/0～6/4(v/v))进行提纯，得到作为淡茶色无定形固体的化合物21(3.11g，5.04mmol，收率82.8％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.95(s,1H),8.74(s,1H),8.21(s,1H),8.04-8.00(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.56-7.51(m,2H),7.38-7.27(m,8H),7.23-7.19(m,2H),6.40(d,J＝4.1Hz,1H),5.82(dd,J＝5.6,4.1Hz,1H),4.76(d,J＝5.6Hz,1H),4.72(d,J＝11.7Hz,1H),4.66(d,J＝11.7Hz,1H),4.49(d,J＝12.0Hz,1H),4.44(d,J＝12.0Hz,1H),3.81(d,J＝10.9Hz,1H),3.63(d,J＝10.9Hz,1H),2.72(s,1H),2.11(s,3H)
(2)化合物22的合成
[化学式49]
在冰浴下，向化合物21(1.50g，2.43mmol)的甲醇溶液(20mL)中添加碳酸钾(1.00g，7.24mmol，3.0eq)，并于相同温度搅拌30分钟。添加饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取2次后，将合并的有机层用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏去除溶剂，得到作为淡橙色无定形固体的化合物22的粗产物(1.50g)。得到的化合物22不进行提纯，直接进入下一个反应。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.91(s,1H),8.74(s,1H),8.19(s,1H),8.03-8.00(m,2H),7.64-7.60(m,1H),7.56-7.51(m,2H),7.43-7.29(m,8H),7.25-7.22(m,2H),6.23(d,J＝4.4Hz,1H),4.92(d,J＝11.4Hz,1H),4.81(ddd,J＝6.7,5.9,4.4Hz,1H),4.72(d,J＝11.4Hz,1H),4.60(d,J＝5.9Hz,1H),4.56(d,J＝12.0Hz,1H),4.51(d,J＝12.0Hz,1H),3.83(d,J＝10.6Hz,1H),3.70(d,J＝10.6Hz,1H),3.33(d,J＝6.7Hz,1H),2.76(s,1H)
(3)化合物23的合成
[化学式50]
在氮气氛围下，向上个工序中得到的化合物22的粗产物(1.50g)的无水二甲基亚砜溶液(30mL)中，添加叔丁醇钾(545mg，4.85mmol，2.0eq)，并于室温搅拌2.5小时。添加饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取2次后，将合并的有机层用市水、饱和食盐水依次进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，并减压蒸馏去除溶剂。将得到的残渣用硅胶柱(NH2硅胶、己烷/乙酸乙酯/甲醇＝8/8/1)进行提纯，得到作为褐色粘稠液体的化合物23(1.18g，2.05mmol，2工序收率84.4％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.04(s,1H),8.75(s,1H),8.26(s,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,2H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6,7.5Hz,2H),7.41-7.28(m,6H),7.26-7.17(m,4H),6.06(s,1H),4.98(s,1H),4.69(d,J＝12.2Hz,1H),4.64(d,J＝12.2Hz,1H),4.61(d,J＝12.0Hz,1H),4.58(d,J＝12.0Hz,1H),4.56(d,J＝3.2Hz,1H),4.36(s,1H),4.15(d,J＝3.2Hz,1H),3.98(d,J＝11.2Hz,1H),3.92(d,J＝11.2Hz,1H)
(4)化合物24的合成
[化学式51]
在氮气氛围下，向冰浴后的无水二氯甲烷(2.8mL)中添加二乙基锌(1M己烷溶液，2.4mL，2.4mmol，10eq)后，用5分钟滴加三氟乙酸(274mg，2.40mmol，10eq)的无水二氯甲烷(1mL)溶液，并于相同温度搅拌30分钟后，用5分钟滴加二碘甲烷(643mg，2.40mmol，10eq)的无水二氯甲烷(1mL)溶液，进一步于相同温度搅拌30分钟，制备锌卡宾体溶液。在氮气氛围下，向冰浴后的化合物23(138mg，0.240mmol)的无水二氯甲烷(2.0mL)溶液中滴加锌卡宾体溶液(720μL)。于相同温度搅拌1.5小时后，滴加锌卡宾体溶液(720μL)，并在搅拌1小时后滴加锌卡宾体溶液(720μL)。进一步在30分钟后及75分钟后滴加锌卡宾体溶液(各1.5mL)，并搅拌1.5小时。添加饱和氯化铵水溶液及氯仿，于室温激烈搅拌30分钟后，将得到的溶液分离成水层与有机层，进一步用氯仿萃取水层。将合并的有机层用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏去除溶剂，得到残渣。得到的残渣的、化合物24与化合物25的比率为3:1(由LC/MS及1H-NMR算出)。
实施例6：A-二苄基体的合成(其2)
[化学式52]
(1)化合物26的合成
[化学式53]
在氮气氛围下，向腺嘌呤(1.01g，7.47mmol，2.5eq)的双(三甲基甲硅烷基)胺(25mL)溶液中添加三甲基氯硅烷(11mL，87.1mmol，29eq)，并加热回流5小时。放冷并进行减压浓缩，使得到的残渣在氮气氛围下溶解于1,2-二氯乙烷(5mL)，添加化合物5(1.32g，3.00mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液后，添加三氟甲磺酸三甲基硅酯(2.70mL，14.9mmol，5.0eq)，并于室温搅拌17.5小时。添加饱和碳酸氢钠水(200mL)，并用乙酸乙酯(200mL)萃取2次后，将有机层用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱(硅胶：60g，己烷/乙酸乙酯/甲醇＝75/20/5～45/50/5(v/v/v))进行提纯，得到作为白色蜡状固体的化合物26(1.32g，2.57mmol，收率85.7％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.29(s,1H),7.96(s,1H),7.38-7.27(m,8H),7.24-7.20(m,2H),6.32(d,J＝4.1Hz,1H),5.79(dd,J＝5.9,4.1Hz,1H),5.74(br s,2H),4.76(d,J＝5.9Hz,1H),4.70(d,J＝11.7Hz,1H),4.65(d,J＝11.7Hz,1H),4.50(d,J＝12.0Hz,1H),4.44(d,J＝12.0Hz,1H),3.80(d,J＝10.7Hz,1H),3.63(d,J＝10.7Hz,1H),2.71(s,1H),2.10(s,3H)
(2)化合物27的合成
[化学式54]
向化合物26(395mg，0.769mmol)的叔丁基醇溶液(4mL)中添加叔丁醇钾(432mg，3.85mmol，5.0eq)，并于室温搅拌1.5小时。添加叔丁醇钾(480mg，4.28mmol，5.6eq)并搅拌1小时后，添加叔丁醇钾(300mg，2.67mmol，3.5eq)并进一步搅拌1小时。添加市水(6mL)与饱和食盐水(12mL)，并用乙酸乙酯萃取2次后，将合并的有机层用饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏去除溶剂，得到作为橙色无定形固体的化合物27的粗产物(315mg)。得到的化合物27的粗产物不进行提纯，进入下一个工序。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.31(s,1H),8.00(s,1H),7.30-7.22(m,10H),5.99(s,1H),5.78(br s,2H),4.97(s,1H),4.69(d,J＝12.2Hz,1H),4.63(d,J＝12.2Hz,1H),4.59(s,2H),4.54(d,J＝2.9Hz,1H),4.35(s,1H),4.14(d,J＝2.9Hz,1H),3.97(d,J＝11.3Hz,1H),3.92(d,J＝11.3Hz,1H)
(3)化合物28的合成
[化学式55]
在氮气氛围下，向化合物27(100mg，0.212mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中，添加碘化钠(318mg，2.12mmol，10eq)后，在冰浴下，添加苄基氯甲基醚(300μL，2.16mmol，10eq)，并于室温搅拌3小时。添加饱和碳酸氢钠水(6mL)与市水(12mL)，并用乙酸乙酯萃取2次后，将合并的有机层用15w/w％硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水依次进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏去除溶剂，得到作为橙色油状液体的化合物28的粗产物(390mg)。得到的化合物28的粗产物不进行提纯，进入下一个工序。
(4)化合物29的合成
[化学式56]
在氮气氛围下，向上个工序中得到的化合物28的粗产物(390mg)的吡啶溶液(3mL)中，添加苯甲酰氯(120μL，1.03mmol，4.9eq)，并于室温搅拌5小时。添加市水(20mL)，并用乙酸乙酯萃取2次后，将合并的有机层用1M盐酸水溶液、市水、饱和食盐水依次进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，并减压蒸馏去除溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(NH2硅胶：20g，己烷/乙酸乙酯/甲醇＝85/10/5～70/25/5(v/v/v))进行提纯，得到作为淡黄色油状液体的化合物29(60.5mg，0.0870mol，收率41.0％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.18-8.15(m,2H),8.02(s,1H),7.98(s,1H),7.53-7.49(m,1H),7.44-7.18(m,17H),5.89(s,1H),5.72(d,J＝10.7Hz,1H),5.70(d,J＝10.7Hz,1H),4.82(d,J＝12.0Hz,1H),4.84(d,J＝12.0Hz,1H),4.74(s,1H),4.63(d,J＝12.6Hz,1H),4.58(d,J＝12.6Hz,1H),4.56(d,J＝12.0Hz,1H),4.52(d,J＝12.0Hz,1H),4.51(d,J＝3.1Hz,1H),4.29(s,1H),4.08(d,J＝3.1Hz,1H),3.88(d,J＝11.2Hz,1H),3.83(d,J＝11.2Hz,1H)
(5)化合物29的合成
[化学式57]
在氮气氛围下，向化合物27(345mg，0.732mmol)的N,N-二甲基乙酰胺溶液(1.5mL)中，添加碘化钠(241mg，1.61mmol，2.2eq)后，在冰浴下，添加苄基氯甲基醚(250μL，1.80mmol，2.5eq)，并于相同温度搅拌2小时。并于相同温度添加苄基氯甲基醚(35μL，0.25mmol，0.34eq)，进一步搅拌1.5小时。于相同温度添加三乙胺(2.0mL，14.4mmol，20eq)、苯甲酰氯(400μL，3.44mmol，4.7eq)，并搅拌2小时。添加乙酸乙酯(30mL)与市水(10mL)并进行搅拌后，将有机层与水层分离，并将有机层用15w/w％硫代硫酸钠水溶液、市水、饱和食盐水依次进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，并减压蒸馏去除溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(NH2硅胶：30g，己烷/乙酸乙酯/甲醇＝90/5/5～85/10/5(v/v/v))进行提纯，得到作为淡黄色油状液体的化合物29(462.6mg，纯度70％，0.465mmol，收率63.6％)。
(6)化合物30的合成
[化学式58]
在氮气氛围下，向冰浴后的无水二氯甲烷(0.25mL)中添加二乙基锌(1M己烷溶液，0.25mL，0.25mmol，7.0eq)后，用1分钟滴加三氟乙酸(30.0mg，0.263mmol，7.3eq)的无水二氯甲烷(0.25mL)溶液，并于相同温度搅拌30分钟后，用1分钟滴加二碘甲烷(67.4mg，0.259mmol，7.0eq)的无水二氯甲烷(0.25mL)溶液，进一步于相同温度搅拌30分钟，制备锌卡宾体溶液。向该溶液中滴加化合物29(25.0mg，0.0359mmol)的无水二氯甲烷(0.5mL，进进一步使用0.5mL进行洗涤)溶液，并于相同温度搅拌4.5小时。添加饱和氯化铵水溶液(20mL)及氯仿(20mL)，于室温激烈搅拌30分钟后，将得到的溶液分离成水层与有机层，进一步用氯仿萃取水层。将合并的有机层用饱和食盐水进行洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏去除溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(硅胶：10g，己烷/乙酸乙酯/甲醇＝80/15/5(v/v/v))进行提纯，得到作为淡黄色油状液体的化合物30(20.0mg，0.0282mmol，收率78.5％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.19-8.15(m,2H),8.03(s,1H),7.97(s,1H),7.52-7.48(m,1H),7.44-7.21(m,17H),6.04(s,1H),5.72(d,J＝10.3Hz,1H),5.70(d,J＝10.3Hz,1H),4.84(d,J＝12.0Hz,1H),4.82(d,J＝12.0Hz,1H),4.59-4.52(m,4H),4.52(s,1H),4.27(s,1H),3.54(d,J＝11.2Hz,1H),3.47(d,J＝11.2Hz,1H),1.02-0.65(m,4H)
(7)式(b)所示的化合物的合成
[化学式59]
确认了通过将化合物30用弱酸(羧酸、硅胶等)进行处理，能够容易地变换成式(b)所示的化合物。
与化合物30相同，能够用作scpBNA的前驱体的、以下的式(b)所示的化合物，通过使用作为以往的合成法的WO2015/125783号记载的方法，可由化合物1经过12个工序的变换而合成。然而，通过使用实施例1及实施例6的方法，可通过9个工序进行由化合物1向式(b)所示的化合物的变换，可削减工序数。
[化学式60]
工业实用性
根据本发明，可高效地制备螺环丙烯桥联核酸(scpBNA)的核苷，因此能够适合用于例如核酸药物的领域。
Claims (37)
1.一种式(II)所表示的化合物的制备方法，其至少包括将式(I)所表示的化合物进行分子内环化的工序，
[化学式1]
式中，
X表示任选具有1个以上选自α组中的任意取代基的核酸碱基部分，其中，该α组由羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、碳原子数为1～5的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基团保护的氨基、被碳原子数为1～5的烷基取代的氨基及卤素原子组成，
R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、任选形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的酰基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的甲硅烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
R5表示氢原子；卤素原子；任选被任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基；具有任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基；或甲硅烷基，
[化学式2]
式中，X、R1、R2及R5与所述X、R1、R2及R5相同。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在碱基的存在下进行分子内环化。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，碱基为醇盐。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其进一步包括将式(IV)所表示的化合物的基团R6脱保护，从而制备式(I)所表示的化合物的工序，
[化学式3]
式中，
X表示任选具有1个以上选自α组中的任意取代基的核酸碱基部分，其中，该α组由羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、碳原子数为1～5的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基团保护的氨基、被碳原子数为1～5的烷基取代的氨基及卤素原子组成，
R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、任选形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的酰基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的甲硅烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
R5表示氢原子；卤素原子；任选被任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基；具有任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基；或甲硅烷基，
R6表示核酸合成的羟基的保护基团。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，R6为乙酰基。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的制备方法，其进一步包括将式(V)所表示的化合物作为原料来制备式(I)所表示的化合物的工序，
[化学式4]
式中，
R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、任选形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、任选具有1个以上选自α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有任选具有1个以上选自α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、任选具有1个以上选自α组中的任意取代基的酰基、任选具有1个以上选自α组中的任意取代基的甲硅烷基、任选具有1个以上选自α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
其中，该α组由羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、碳原子数为1～5的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基团保护的氨基、被碳原子数为1～5的烷基取代的氨基及卤素原子组成，
R6及R7各自独立地为核酸合成的羟基的保护基团、任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、任选形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的酰基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的甲硅烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的磷酰基、或被核酸合成的保护基团保护的磷酰基，或者
R6及R7共同表示-C(R8)(R9)-，该式中，R8及R9各自独立地表示氢原子、任选被任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、或具有任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，R1及R2为苄基。
8.一种式(III)所表示的化合物的制备方法，该制备方法包括将式(II)所表示的化合物进行环丙烷化的工序，该制备方法中，所述环丙烷化工序包括用氨对反应液进行后处理的工序，
[化学式5]
式中，
X表示任选具有1个以上选自α组中的任意取代基的核酸碱基部分，其中，该α组由羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、碳原子数为1～5的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基团保护的氨基、被碳原子数为1～5的烷基取代的氨基及卤素原子组成，
R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、任选形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的酰基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的甲硅烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
R5表示氢原子；卤素原子；任选被任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基；具有任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基；或甲硅烷基，
[化学式6]
式中，X、R1、R2及R5与所述X、R1、R2及R5相同，R5’独立于R5，并与R5的定义相同。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，X为具有嘧啶骨架的基团。
10.一种式(III)所表示的化合物的制备方法，其至少包括将式(II)所表示的化合物在有机酸的存在下进行环丙烷化的工序，
[化学式7]
式中，
X表示任选具有1个以上选自α组中的任意取代基的核酸碱基部分，其中，该α组由羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、碳原子数为1～5的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基团保护的氨基、被碳原子数为1～5的烷基取代的氨基及卤素原子组成，
R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、任选形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的酰基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的甲硅烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
R5表示氢原子；卤素原子；任选被任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基；具有任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基；或甲硅烷基，
[化学式8]
式中，X、R1、R2及R5与所述X、R1、R2及R5相同，R5’独立于R5，并与R5的定义相同。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，X为具有嘌呤骨架的基团。
12.一种式(III)所表示的化合物的制备方法，其至少包括将式(I)所表示的化合物进行分子内环化从而制备式(II)所表示的化合物的工序、及将式(II)所表示的化合物进行环丙烷化的工序，
[化学式9]
式中，
X表示任选具有1个以上选自α组中的任意取代基的核酸碱基部分，其中，该α组由羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、碳原子数为1～5的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基团保护的氨基、被碳原子数为1～5的烷基取代的氨基及卤素原子组成，
R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、任选形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的酰基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的甲硅烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
R5表示氢原子；卤素原子；任选被任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基；具有任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基；或甲硅烷基，
[化学式10]
式中，X、R1、R2及R5与所述X、R1、R2及R5相同，
[化学式11]
式中，X、R1、R2及R5与所述X、R1、R2及R5相同，R5’独立于R5，并与R5的定义相同。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其包括利用权利要求4～7中任一项所述的制备方法制备式(I)所表示的化合物的工序。
14.根据权利要求12或13所述的制备方法，其中，利用权利要求1～7中任一项所述的制备方法进行分子内环化工序。
15.根据权利要求12～14中任一项所述的制备方法，其中，利用权利要求8～11中任一项所述的制备方法进行环丙烷化工序。
16.一种式(IV)所表示的化合物，
[化学式12]
式中，
X表示任选具有1个以上选自α组中的任意取代基的核酸碱基部分，其中，该α组由羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、碳原子数为1～5的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基团保护的氨基、被碳原子数为1～5的烷基取代的氨基及卤素原子组成，
R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、任选形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的酰基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的甲硅烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
R5表示氢原子；卤素原子；任选被任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基；具有任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基；或甲硅烷基，
R6表示核酸合成的羟基的保护基团，
其中，不包括X为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、R1及R2为苄基、R6为乙酰基的情况，及
X为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、R1、R2及R6为乙酰基的情况。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中，R6为乙酰基。
18.根据权利要求16或17所述的化合物，其中，X为具有具备取代基的尿嘧啶骨架的基团或具有具备取代基的胞嘧啶骨架的基团。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中，取代基选自由羟基及碳原子数为1～6的烷基组成的组。
20.根据权利要求16～19中任一项所述的化合物，其中，式(IV)所表示的化合物为选自下述中的化合物，
[化学式13]
21.根据权利要求16或17所述的化合物，其中，X为具有具备取代基的嘌呤骨架的基团。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中，取代基选自由羟基、氨基及被保护基团保护的氨基组成的组。
23.根据权利要求16、17、21、22中任一项所述的化合物，其中，式(IV)所表示的化合物为选自下述中的化合物，
[化学式14]
24.一种式(I)所表示的化合物，
[化学式15]
式中，
X表示任选具有1个以上选自α组中的任意取代基的核酸碱基部分，其中，该α组由羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、碳原子数为1～5的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基团保护的氨基、被碳原子数为1～5的烷基取代的氨基及卤素原子组成，
R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、任选形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的酰基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的甲硅烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
R5表示氢原子；卤素原子；任选被任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基；具有任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基；或甲硅烷基，
其中，不包括X为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、R1及R2为苄基的情况，及
X为2-氧代-4-氨基-1,2-二氢嘧啶-1-基、R1及R2为氢原子的情况。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中，X为具有具备取代基的尿嘧啶骨架的基团或具有具备取代基的胞嘧啶骨架的基团。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中，取代基选自由羟基及碳原子数为1～6的烷基组成的组。
27.根据权利要求24～26中任一项所述的化合物，其中，式(I)所表示的化合物为选自下述中的化合物，
[化学式16]
28.根据权利要求24所述的化合物，其中，X为具有具备取代基的嘌呤骨架的基团。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中，取代基选自由羟基、氨基及被保护基团保护的氨基组成的组。
30.根据权利要求24、28、29中任一项所述的化合物，其中，式(I)所表示的化合物为选自下述中的化合物，
[化学式17]
31.一种式(II)所表示的化合物，
[化学式18]
式中，
X表示任选具有1个以上选自α组中的任意取代基的核酸碱基部分，其中，该α组由羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、碳原子数为1～5的烷硫基、氨基、被核酸合成的保护基团保护的氨基、被碳原子数为1～5的烷基取代的氨基及卤素原子组成，
R1及R2各自独立地表示氢原子、核酸合成的羟基的保护基团、任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基、任选形成支链或环的碳原子数为2～7的烯基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～10的芳基、具有任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基且任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的酰基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的甲硅烷基、任选具有1个以上选自该α组中的任意取代基的磷酰基、被核酸合成的保护基团保护的磷酰基、-P(R3)R4，该式中，R3及R4各自独立地表示羟基、被核酸合成的保护基团保护的羟基、巯基、被核酸合成的保护基团保护的巯基、氨基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷硫基、碳原子数为1～6的氰基烷氧基、或被碳原子数为1～6的烷基取代的氨基，
R5表示氢原子；卤素原子；任选被任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基取代且任选形成支链或环的碳原子数为1～7的烷基；具有任选包含杂原子的碳原子数为3～12的芳基部分的芳烷基；或甲硅烷基，
其中，不包括X为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、R1为萘基、R2为苄基的情况，及
X为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、R1为萘基、R2为氢原子的情况。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中，X为具有具备取代基的尿嘧啶骨架的基团或具有具备取代基的胞嘧啶骨架的基团。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中，取代基选自由羟基及碳原子数为1～6的烷基组成的组。
34.根据权利要求31～33中任一项所述的化合物，其中，式(II)所表示的化合物为选自下述中的化合物，
[化学式19]
35.根据权利要求31所述的化合物，其中，X为具有具备取代基的嘌呤骨架的基团。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中，取代基选自由羟基、氨基及被保护基团保护的氨基组成的组。
37.根据权利要求31、35、36中任一项所述的化合物，其中，式(II)所表示的化合物为选自下述中的化合物，
[化学式20]
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