CN113683641A - 替诺福韦磷酸酯d晶型及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了替诺福韦磷酸酯(9‑[(2R)‑2‑[(2R,4S)‑4‑(3‑氯苯基)‑2‑氧‑1,3,2‑二氧膦杂六环‑2‑甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐)的d晶型。本发明还提供了包括该晶型的药物组合物以其在制备药物中的应用。

Description

替诺福韦磷酸酯d晶型及其制备和应用
本申请是中国专利申请第202010376938.9号(申请日：2020年5月7日)的分案申请，其全文纳入本申请参考。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及(9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的晶型及其应用等。
背景技术
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的结构如式(I)所示：
Figure BDA0003235707430000011
该化合物是中国专利第200580018611.8号公开的前药化合物中的替诺福韦的前药化合物(HTS)，可以用于治疗或预防肝脏疾病或代谢性疾病，包括乙型肝炎等。
中国专利第201310283713.9号公开了替诺福韦前药(HTS)的一种晶体，具体描述了一种替诺福韦前药的琥珀酸盐(9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤琥珀酸盐)的晶体-I型晶体的制备方法。
本发明人高效地制备出了9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，在替诺福韦前药的富马酸盐是否能形成新的(单)晶型尚无法预期的情况下，可用于结晶的现有溶剂及混合溶剂更是天文数字般多，然而，本发明人没有畏缩，进行了长期艰苦的研究，发现对9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐进行结晶，晶体分布非常复杂，常结晶出多晶，不容易获得单晶，但是本发明人最终令人预料不到地有效结晶获得了一系列晶体，并从中优选出5种不同的单晶，在稳定性方面带来了优势，从而便于生产、储运和/或提高肝靶向治疗的安全性。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的新晶型。另外，本发明还提供了该晶型的制备方法、包含该晶型的药物以及治疗方面的应用和检测方法等。
具体而言，在第一方面，本发明提供了9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的晶体，其选自a晶型、b晶型、c晶型、d晶型和e晶型之一。
其中，a晶型具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，a晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：5.9°，12.1°，24.8°，31.2°处有衍射峰；另外，a型晶体的差热分析曲线在151.7℃有一尖吸热峰；
b晶型具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，b晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：：9.8°，10.4°，11.6°，12.5°，13.3°，15.2°，15.5°，16.9°，17.3°，19.5°，22.1°，23.3°，24.9°，31.2°有衍射峰；另外，b型晶体的差热分析曲线在152.3℃有一尖吸热峰。
c晶型具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，c晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：9.7°，10.4°，11.6°，12.5°，13.3°，15.2°，16.8°，17.2°，19.5°，21.5°，22.1°，23.2°，24.8°，26.0°，31.1°有衍射峰；另外，c型晶体的差热分析曲线在152.6℃有一尖吸热峰。
d晶型具有基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，d晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：9.9°，10.4°，12.6°，13.4°，13.8°，17.2°，18.3°，19.5°，20.2°，20.9°，22.0°，23.3°，25.1°有衍射峰；另外，d型晶体的差热分析曲线在149.2℃有一尖吸热峰。
e晶型具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，e晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：9.8°，10.5°，11.6°，12.6°，13.4°，13.9°，15.3°，17.4°，19.6°，21.0°，22.1°，23.4°，25.0°，26.2°有衍射峰；另外，e型晶体的差热分析曲线在151.4℃有一尖吸热峰。
在本文中，如无相反的指示，术语“晶体”和“晶型”可以互换使用，指的是内部质点在三维空间呈周期性重复排列的固体；术语“(某)晶型”和“(某)型晶体”可以互换使用，指的是具体所指代的某种晶体。优选本发明第一方面的晶体是单晶。
现有技术中能用于结晶的溶剂种类繁多，而不同种类和比例的溶剂组成的混合溶剂更是无法计数，而结晶实践基本上还留于经验，一般无法根据结晶条件预测出结晶出的晶型。而本发明人通过对9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐长期而艰苦的研究，并且凭借了一些运气，终于发现了能用于结晶9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的溶剂及其制备方法。因此在第二方面，本发明提供了本发明第一方面的晶体的制备方法。
对于a晶型，其制备方法包括：将9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐与甲醇混合加热至60-70℃，溶解后冷却至20～25℃，收集晶体并干燥。其中，9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐可以是无定型的，也可以是b晶型、c晶型、d晶型或e晶型。
对于b晶型，其制备方法包括：将9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐同水与乙腈混合加热至65℃，溶解后冷却至20～25℃，收集晶体并干燥。其中，9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐可以是无定型的，也可以是a晶型或c晶型。
对于c晶型，其制备方法包括：将(9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐与四氢呋喃混合加热至65℃，溶解后冷却至20～25℃，收集晶体并干燥。其中，9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐可以是无定型的，也可以是a晶型或e晶型。
对于d晶型，其制备方法包括：将(9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐与水混合加热至80℃，溶解后冷却至20～25℃，收集晶体并干燥。其中，9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐可以是无定型的，也可以是a晶型。
对于e晶型，其制备方法包括：将(9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐与异丙醇混合加热至70℃，收集晶体并干燥。其中，9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐可以是无定型的，也可以是a晶型或c晶型。
在第三方面，本发明提供了用于治疗或预防肝脏疾病或代谢性疾病的药物，其包括本发明第一方面的晶体和药学上可接受的辅料，优选其由本发明第一方面的晶体和药学上可接受的辅料组成。在本文中，药学上可接受的辅料指无毒的填充剂、稳定剂、稀释剂、佐剂或其他制剂辅料。例如，稀释剂、赋形剂，如水、生理盐水、微晶纤维素等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如淀粉、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和/或聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和/或碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和/或皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等。另外，本发明的药物组合物还可以进一步含有其它辅料，如香味剂、甜味剂等。本发明第三方面的药物还可以进一步包括其他用于治疗或预防肝脏疾病或代谢性疾病的活性成分。
优选在本发明第三方面的药物中，药学上可接受的辅料包括甘露醇、预胶化淀粉、硬脂酸镁和/或二氧化硅。
根据本领域的公知技术，可以根据治疗目的、给药途径的需要将药物组合物制成各种剂型，优选该组合物为单位给药剂量形式，如冻干剂、片剂、胶囊、粉剂、乳液剂、水针剂或喷雾剂，更优选该药物组合物为注射剂型(如，冻干粉针剂)或口服剂型，更优选是口服剂型(如，片剂或胶囊)。药物可以通过常规途径施用，特别是肠内，例如口服，例如以片剂或胶囊剂形式，进行施用；或非肠道施用，例如以可注射溶液剂或混悬剂形式，进行施用；或鼻部使用。
在第四方面，本发明提供了本发明第一方面的晶体在制备用于治疗或预防肝脏疾病或代谢性疾病的药物中的应用。本发明的药物以有效剂量施用，其中有效剂量通常是以本发明第一方面的晶体的量计的。有效剂量可以是单位给药剂量形式(如，一片、一针、一丸或一剂)的药物中的含量，也可以是所需治疗/预防的患者的单位剂量(如，单位体重剂量)。药物制造商能够很容易地通过所需治疗/预防的患者群体的平均体重将所需治疗/预防的患者的单位体重剂量换算成单位给药剂量形式的药物中的含量，例如，成人患者的平均体重可以是60kg，因此通过平均体重乘以成人的单位体重剂量，即可得到用于成人的单位给药剂量形式的药物中的含量。
优选本发明第四方面的应用是在制备用于治疗或预防乙型肝炎的药物中的应用。也优选本发明第四方面的应用是在制备用于降低患者中乙型肝炎病毒水平的药物中的应用。
在第五方面，本发明提供了检测本发明第一方面的晶体的方法，其特征在于，对疑似晶体进行X-射线粉末衍射检测，将所得到的X-射线粉末衍射图谱与如图1或2或3或4或5所示的X-射线粉末衍射图谱进行比对。根据图谱的谱线位置(通常Bragg’s 2θ角的度数表示)、谱线高度、相对丰度和/或晶面间距离d(通常以
Figure BDA0003235707430000051
表示)等参数，本领域技术人员能够比对出疑似晶体是否就是本发明第一方面的晶体。
本发明的有益效果在于，获得了9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的性质优异的晶体，其具有良好的温度和湿度稳定性，且纯度高，不含溶剂和水分，更加方便了制剂工艺过程的适应性，也便于长期储存。
为了便于理解，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，其全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们全文在本文中完整记载过一遍了。
以下将通过具体的实施例和附图对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见了。
附图说明
图1：9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐a晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图2：9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐b晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图3：9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐c晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图4：9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐d晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图5：9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐e晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图6：9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐a晶型的DSC图谱
图7：9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐b晶型的DSC图谱
图8：9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐c晶型的DSC图谱
图9：9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐d晶型的DSC图谱
图10：9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐e晶型的DSC图谱
具体实施方式
以下将结合实例详细的解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明技术方案，但是本发明的保护范围并非限定于此。
实验所用的测试仪器
1、X-射线粉末衍射图谱
仪器：PHI-5400型X-射线光电子分析仪(可购自美国PE公司)
测试参数为：电压：46kv，电流：40mA，铜kα辐射，λ：
Figure BDA0003235707430000072
2、热差分析图谱(DSC)
仪器：SII Nano，EXSTAR，DSC6220
升温速度：10℃/min
温度范围：50～250℃
载气：高纯氮气
实施例1
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的制备
具体步骤如下：
Figure BDA0003235707430000071
Regent MW. 投料量 mol 摩尔比 备注
替诺福韦 287 28.7g 0.1 1
二醇 186 18.6g 0.1 1
草酰氯 127 50.8g 0.4 4
DEF 101 10.9g 0.11 1.08
四氯化钛 189.7 19.0g 0.1 1
三乙胺 100 42.0g 0.42 4.2
二氯甲烷1 / 900mL / /
甲醇 / 1000mL / /
水 / 370mL / /
丙酮 / 200mL / /
甲基叔丁基醚 / 510mL / /
琥珀酸 118.1 11.8g 0.1 1
富马酸 116.1 11.6g 0.1 1
向干燥洁净的250mL反应瓶中加入二醇18.6g、二氯甲烷90mL，搅拌降温至0～5℃开始向反应体系中滴加四氯化钛19.0g，再向反应液中滴加三乙胺42.0g滴加完毕，记作反应液A。
常温下向1.0L反应瓶中加入二氯甲烷370mL，开启搅拌并加入替诺福韦28.7g、DEF50.8g，10～25℃滴加草酰氯10.9g，滴加完毕，开启加热至回流；回流反应2～3h，停止加热，降温至10℃以下滴加反应液A至1.0L反应体系；滴加完毕，搅拌反应1h。
向反应体系加入甲醇和水，搅拌5min，分液，水相用二氯甲烷萃取4次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥；过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩至无馏分；将浓缩液加入乙醇溶解，转移至500mL反应瓶，并加入乙酸32mL加热回流5-6h。60-70℃减压浓缩至基本无馏分，加入甲醇和琥珀酸，搅拌反应1h；搅拌降温析晶，过滤，滤饼55～65℃鼓风烘料5h，得30g琥珀酸盐。
将300L水加入到反应瓶，加入30gHTS琥珀酸盐，丙酮200mL，升温至30～40℃溶解后，用甲基叔丁基醚萃取。弃去有机相，水相用饱和碳酸氢钠溶液调Ph至8～9；水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，并用饱和氯化钠洗1次，有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。滤液30～40℃减压浓缩至无馏分。得到油状物约18g，加入甲醇溶解后加入反应瓶，搅拌下加入富马酸约11.6g，30℃以下搅拌反应30min。搅拌降温析晶，过滤，滤饼55～65℃鼓风烘料10h以上。得到约15g白色粉末。
该化合物核磁数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO):δ13.1～13.2(2H,s)，δ8.145(1H,s),δ8.082(1H,s),7.45(2H,m),7.395-7.403(2H,m),7.259(2H,s)7.216-7.233(1H,m),6.647(2H,s),5.633-5.648(1H,d),4.488-4.513(1H,m),4.29-4.297(1H,m),4.213-4.247(1H,m),4.042-4.062(1H,t),3.942-3.999(2H,m),2.051-2.055(2H,d),1.117-1.127(3H,d)。
实施例2
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的a型晶体的制备和鉴定
取实施例1所得的白色粉末5g加入25ml甲醇中，加热至60-70℃的同时搅拌，至完全溶解，然后冷却至20～25℃，发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为a型单晶，如图1和6所示。
实施例3
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的a型晶体的制备和鉴定
将9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐b型晶体3g加入18ml甲醇中，加热至60-70℃的同时搅拌，至完全溶解，然后冷却至20～25℃，发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为a型单晶。
实施例4
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的a型晶体的制备和鉴定
将9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐c型晶体2g加入11ml甲醇中，加热至60-70℃的同时搅拌，至完全溶解，然后冷却至20～25℃，发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为a型单晶。
实施例5
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的a型晶体的制备和鉴定
将9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐d型晶体2g加入11ml甲醇中，加热至60-70℃的同时搅拌，至完全溶解，然后冷却至20～25℃，发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为a型单晶。
实施例6
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的a型晶体的制备和鉴定
将9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐e型晶体2g加入10ml甲醇中，加热至60-70℃的同时搅拌，至完全溶解，然后冷却至20～25℃，发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为a型单晶。
实施例7
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的b型晶体的制备和鉴定
取实施例1所得的白色粉末6g加入5ml水，乙腈60ml，加热至65℃溶解，降温至20～25℃发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为b型单晶，如图2和7所示。
实施例8
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的b型晶体的制备和鉴定
将9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐a型晶体3g加入2ml水，乙腈30ml，加热至65℃溶解，降温至20～25℃发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为b型单晶。
实施例9
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的b型晶体的制备和鉴定
将9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐c型晶体3g加入2ml水，乙腈30ml，加热至65℃溶解，降温至20～25℃发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为b型单晶。
实施例10
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的c型晶体的制备和鉴定
取实施例1所得的白色粉末3g加入四氢呋喃35ml，加热至65℃溶剂，降温至20～25℃发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为c型单晶，如图3和8所示。
实施例11
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的c型晶体的制备和鉴定
将9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐a型晶体3g加入四氢呋喃30ml，加热至65℃溶剂，降温至20～25℃发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为c型单晶。
实施例12
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的c型晶体的制备和鉴定
将9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐b型晶体2g加入四氢呋喃22ml，加热至65℃溶剂，降温至20～25℃发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为c型单晶。
实施例13
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的c型晶体的制备和鉴定
将9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐d型晶体2g加入四氢呋喃18ml，加热至65℃溶剂，降温至20～25℃发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为c型单晶。
实施例14
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的d型晶体的制备和鉴定
取实施例1所得的白色粉末3g加入水30ml，加热至80℃溶解，降温至20～25℃发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为d型单晶，如图4和9所示。
实施例15
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的d型晶体的制备和鉴定
将9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐a型晶体5g加入水40ml，加热至80℃溶解，降温至20～25℃发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为d型单晶。
实施例16
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的d型晶体的制备和鉴定
将9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐b型晶2g加入水22ml，加热至80℃溶解，降温至20～25℃发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为d型单晶。
实施例17
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的e型晶体的制备和鉴定
取实施例1所得的白色粉末3g加入异丙醇30ml，加热至70℃溶剂，降温至20～25℃发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为e型单晶，如图5和10所示。
实施例18
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的e型晶体的制备和鉴定
将9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐a型晶5g加入异丙醇45ml，加热至70℃溶剂，降温至20～25℃发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为e型单晶。
实施例19
9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的e型晶体的制备和鉴定
将9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐c型晶3g加入异丙醇35ml，加热至70℃溶剂，降温至20～25℃发现有晶体析出，抽滤，保留晶体，然后直接于55℃烘箱烘干。X-射线粉末衍射和DSC检测显示为e型单晶。
实施例20
a型晶体的稳定性
本实施例描述了本发明的晶体a型晶体的稳定性实验。
在高温、高湿、光照三种条件下进行a型晶体的稳定性测试，结果如下表(表1)所示,这表明本发明的晶体在高温、高湿、光照条件下是稳定的。
表1 a型晶体(高温、高湿、光照)稳定性实验结果
Figure BDA0003235707430000131
Figure BDA0003235707430000141
在40℃下进行经6月稳定性测试，结果如下表(表2)所示，这表明本发明的晶体稳定性良好，适合长期保存。
表2 40℃下进行经6月稳定性测试
样品1 总杂质 杂质A 杂质B 杂质C 杂质D
0月 1.82 0.71 0.45 0.29 0.11
3月 1.89 0.70 0.44 0.28 0.13
6月 1.98 0.74 0.42 0.27 0.10
实施例21
b型晶体的稳定性
本实施例描述了本发明的晶体b型晶体的稳定性实验。
在高温、高湿、光照三种条件下进行b型晶体的稳定性测试，结果如下表(表3)所示,这表明本发明的晶体在高温、高湿、光照条件下是稳定的。
表3 b型晶体(高温、高湿、光照)稳定性实验结果
Figure BDA0003235707430000142
Figure BDA0003235707430000151
在40℃下进行经6月稳定性测试，结果如下表(表4)所示，这表明本发明的晶体稳定性良好，适合长期保存。
表4 40℃下进行经6月稳定性测试
样品1 总杂质 杂质A 杂质B 杂质C 杂质D
0月 1.82 0.71 0.45 0.29 0.11
3月 1.91 0.72 0.44 0.29 0.13
6月 1.99 0.74 0.43 0.27 0.11
实施例22
c型晶体的稳定性
本实施例描述了本发明的晶体c型晶体的稳定性实验。
在高温、高湿、光照三种条件下进行c型晶体的稳定性测试，结果如下表(表5)所示,这表明本发明的晶体在高温、高湿、光照条件下是稳定的。
表5 c型晶体(高温、高湿、光照)稳定性实验结果
Figure BDA0003235707430000152
在40℃下进行经6月稳定性测试，结果如下表(表6)所示，这表明本发明的晶体稳定性良好，适合长期保存。
表6 40℃下进行经6月稳定性测试
样品1 总杂质 杂质A 杂质B 杂质C 杂质D
0月 1.82 0.71 0.45 0.29 0.11
3月 1.91 0.73 0.44 0.29 0.12
6月 1.99 0.74 0.45 0.30 0.11
实施例23
d型晶体的稳定性
本实施例描述了本发明的晶体d型晶体的稳定性实验。
在高温、高湿、光照三种条件下进行d型晶体的稳定性测试，结果如下表(表7)所示,这表明本发明的晶体在高温、高湿、光照条件下是稳定的。
表7 d型晶体(高温、高湿、光照)稳定性实验结果
Figure BDA0003235707430000161
在40℃下进行经6月稳定性测试，结果如下表(表8)所示，这表明本发明的晶体稳定性良好，适合长期保存。
表8 40℃下进行经6月稳定性测试
Figure BDA0003235707430000162
Figure BDA0003235707430000171
实施例24
e型晶体的稳定性
本实施例描述了本发明的晶体e型晶体的稳定性实验。
在高温、高湿、光照三种条件下进行e型晶体的稳定性测试，结果如下表(表9)所示,这表明本发明的晶体在高温、高湿、光照条件下是稳定的。
表9 e型晶体(高温、高湿、光照)稳定性实验结果
Figure BDA0003235707430000172
在40℃下进行经6月稳定性测试，结果如下表(表10)所示，这表明本发明的晶体稳定性良好，适合长期保存。
表10 40℃下进行经6月稳定性测试
样品1 总杂质 杂质A 杂质B 杂质C 杂质D
0月 1.82 0.71 0.45 0.29 0.11
3月 1.90 0.72 0.47 0.32 0.11
6月 1.99 0.72 0.46 0.34 0.10
实施例25
包含本发明的a型晶体的药物组合物
根据表11的配方，取本发明的a型晶体与二氧化硅混合过筛，然后加入甘露醇和预胶化淀粉混和均匀，然后加入硬脂酸镁，压片、包衣即制得片剂。
表11 a型晶体片剂配方
Figure BDA0003235707430000181
实施例26
包含本发明的b型晶体的药物组合物
根据表12的配方，取本发明的b型晶体与二氧化硅混合过筛，然后加入甘露醇和预胶化淀粉混和均匀，然后加入硬脂酸镁，压片、包衣即制得片剂。
表12 b型晶体片剂配方
Figure BDA0003235707430000182
实施例27
包含本发明的c型晶体的药物组合物
根据表13的配方，取本发明的c型晶体与二氧化硅混合过筛，然后加入甘露醇和预胶化淀粉混和均匀，然后加入硬脂酸镁，压片、包衣即制得片剂。
表13 c型晶体片剂配方
Figure BDA0003235707430000191
实施例28
包含本发明的d型晶体的药物组合物
根据表14的配方，取本发明的d型晶体与二氧化硅混合过筛，然后加入甘露醇和预胶化淀粉混和均匀，然后加入硬脂酸镁，压片、包衣即制得片剂。
表14 d型晶体片剂配方
Figure BDA0003235707430000192
实施例29
包含本发明的e型晶体的药物组合物
根据表15的配方，取本发明的e型晶体与二氧化硅混合过筛，然后加入甘露醇和预胶化淀粉混和均匀，然后加入硬脂酸镁，压片、包衣即制得片剂。
表15 e型晶体片剂配方
Figure BDA0003235707430000193
Figure BDA0003235707430000201

Claims (10)

1.9-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2-二氧膦杂六环-2-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的晶体，其特征在于，其具有基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
2.权利要求1所述的晶体，其特征在于，其差热分析曲线在149.2℃有一尖吸热峰。
3.权利要求1所述的晶体，其为单晶。
4.用于治疗或预防肝脏疾病或代谢性疾病的药物，其包括权利要求1～3之任一所述的晶体和药学上可接受的辅料。
5.权利要求4所述的药物，其为口服剂型，优选为片剂。
6.权利要求4所述的药物，其中，药学上可接受的辅料包括甘露醇、预胶化淀粉、硬脂酸镁和/或二氧化硅。
7.权利要求1-3之任一所述的晶体在制备用于治疗或预防肝脏疾病或代谢性疾病的药物中的应用。
8.权利要求7的应用，其是在制备用于治疗或预防乙型肝炎的药物中的应用。
9.权利要求7的应用，其是在制备用于降低患者中乙型肝炎病毒水平的药物中的应用。
10.检测权利要求1-3之任一所述的晶体的方法，其特征在于，对疑似晶体进行X-射线粉末衍射检测，将所得到的X-射线粉末衍射图谱与如图4所示的X-射线粉末衍射图谱进行比对。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104710477A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 安徽贝克联合制药有限公司 替诺福韦环膦酸酯化合物及其药学上可接受的盐和其制备方法及应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100439387C (zh) * 2002-10-31 2008-12-03 美达贝斯制药有限公司 阿糖胞苷单磷酸盐药物前体
JP5142716B2 (ja) * 2004-06-08 2013-02-13 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド サイクリックエステルのルイス酸介在合成法
CN101475594B (zh) * 2009-02-06 2012-05-30 廖国超 肝靶向抗病毒前体药物环状磷酸酯及其应用
CN102827206B (zh) * 2012-09-17 2015-06-17 西安新通药物研究有限公司 Pradefovir晶体
CN103333209B (zh) * 2013-07-05 2015-09-30 西安新通药物研究有限公司 替诺福韦前药(hts)新晶体
US10377782B2 (en) * 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
CN107540710B (zh) * 2016-06-24 2020-10-16 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 肝递送抗病毒前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104710477A (zh) * 2013-12-16 2015-06-17 安徽贝克联合制药有限公司 替诺福韦环膦酸酯化合物及其药学上可接受的盐和其制备方法及应用

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