CN104710477A - 替诺福韦环膦酸酯化合物及其药学上可接受的盐和其制备方法及应用 - Google Patents
替诺福韦环膦酸酯化合物及其药学上可接受的盐和其制备方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104710477A CN104710477A CN201310688990.8A CN201310688990A CN104710477A CN 104710477 A CN104710477 A CN 104710477A CN 201310688990 A CN201310688990 A CN 201310688990A CN 104710477 A CN104710477 A CN 104710477A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- tenofovir
- combination
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- -1 Tenofovir cyclic phosphonate compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims abstract description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 43
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- VJGRFGFLZJIODS-VIFPVBQESA-N (1s)-1-(3-chlorophenyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC[C@H](O)C1=CC=CC(Cl)=C1 VJGRFGFLZJIODS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 2
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 12
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 9
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 abstract description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 11
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical group [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- IACQCQDWSIQSRP-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-[hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl]oxyphosphinic acid Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C=NC2=C1N IACQCQDWSIQSRP-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 108020000772 Ribose-Phosphate Pyrophosphokinase Proteins 0.000 description 3
- 102000000439 Ribose-phosphate pyrophosphokinase Human genes 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 3
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- GVLPONXNPMEDCT-QPHFUODRSA-N 9-[(2r)-2-[[(2r,4s)-4-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl]methoxy]propyl]purin-6-amine Chemical compound C1([C@@H]2CCO[P@](O2)(=O)CO[C@@H](CN2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)C)=CC=CC(Cl)=C1 GVLPONXNPMEDCT-QPHFUODRSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QRBPRPXDUFXPGR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropyl dihydrogen phosphate Chemical compound COC(C)COP(O)(O)=O QRBPRPXDUFXPGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 108010011356 Nucleoside phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEQMGZZMCJKCN-NKWVEPMBSA-N [[(2r,5s)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC1 YLEQMGZZMCJKCN-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000003609 aryl vinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002431 foraging effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048102 triphosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式Ⅰ所示结构的替诺福韦环膦酸酯化合物及其药学上可接受的盐和其制备方法及应用，式Ⅰ化合物为具有肝靶向性的替诺福韦前体药物，用于治疗乙肝和抗艾滋病毒感染。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体涉及替诺福韦环膦酸酯化合物及其药学上可接受的盐和其制备方法及应用。
背景技术
替诺福韦是迄今为止抗病毒活性最强、肾毒性又较低的核苷类逆转录酶抑制剂，用于治疗乙肝和抗艾滋病毒感染。替诺福韦中的膦酸在生理pH条件下呈高度带负电，存在肠道穿透力差、细胞穿透性差、组织分布有限、血浆半衰期短、口服生物利用度差、肾胃肠道毒副作用大等缺陷，从而限制其临床治疗应用及其应用范围。替诺福韦酯是替诺福韦的前体药物，其抗病毒活性部分为替诺福韦。替诺福韦酯进入体内经酯水解酶转化为替诺福韦，再经磷酸核糖焦磷酸合成酶转化为乙肝聚合酶抑制剂或艾滋聚合酶抑制剂而发挥抗病毒作用。
替诺福韦酯屏蔽了替诺福韦中膦酸上的电荷，且分子结构中引入酯增加了药物的脂溶性，且提高了药物对肠道细胞膜的穿透力，其口服生物利用度也得到相应的改善。美国FDA于2001年10月批准替诺福韦酯用于治疗艾滋病毒，2008年8月获准用于治疗慢性乙型肝炎，但该结构修饰的临床效果仍不尽人意，仍存在肾毒性、口服剂量较大（150-300mg）、生物利用度较低等缺陷，如狗口服替诺福韦酯的生物利用度可达30%，而人口服诺福韦酯的生物利用度仅有25%，且人的生物利用度还受到食物的影响。
酯水解酶在体内分布广泛，造成替诺福韦酯或其前体药物还没抵达肝细胞前就被多数水解为带负电荷的生物活性成分。该生物活性成分不易被输送至肝细胞而被主动转运至肾的近端小管，进而导致肾毒性，并显著降低替诺福韦酯或其前体药物的口服生物利用度。
环状磷(膦)酸酯前体药(4-芳基-2-氧代-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷)具有优良的肝靶向性，其代谢机理参见文献1（J.Am.Chem.Soc.2004,126(16),5154-5163；J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,312(2),554-560.）和图1：即环状磷(膦)酸酯前体药中的4-芳基取代位置能够被肝细胞中的细胞色素P450同工酶家族中的CYP3A特异性酶催化羟基化，继之迅速开环生成一个带有负电荷的单磷(膦)酸中间体。该带负电荷的中间体因不易透过细胞膜而保留在细胞内。在磷酸二酯酶催化水解下同时发生β-消除反应，释放出核苷单磷(膦)酸药物，继而被核苷激酶或磷酸核糖焦磷酸合成酶转化成具有生物活性的核苷三磷(膦)酸药物。代谢副产物芳基乙烯基酮能与肝细胞中含量丰富具有抗氧化和抗自由基作用的谷胱甘肽快速发生1,4-加成而被清除，尚未发现该加成产物具有副作用的相关报道。
肝细胞中，环磷(膦)酸酯前体药的代谢速度同其分子中手性中心的相对构型和绝对构型有直接的关系[参见文献2（J.Med.Chem.2008,51(3),666-676.）和表1]。由表1可见，反式环状磷(膦)酸酯前体药对CYP3A特异性酶催化羟基化反应很慢，顺式环状磷(膦)酸酯前体药的代谢速度较好，其中，顺式-(2R,4S)异构体的代谢速度最为理想。
表1环磷(膦)酸酯前体药在肝细胞中代谢速度与手性中心绝对构型的关系
US8049009B2公开了替诺福韦和替诺福韦酯的制备方法；US20030255277A1公开了(S)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的制备方法。
本发明引用文献所公开的技术内容均作为本申请的参考。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替诺福韦环膦酸酯化合物（式Ⅰ）或其药学上可接受的替诺福韦环膦酸酯盐（式Ⅱ），
其中，所述的药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、富马酸盐、氢卤酸盐、硫酸盐、草酸盐的任一种。
本发明的另一目的在于提供替诺福韦环膦酸酯化合物（式Ⅰ）的制备方法，包括如下步骤：
1)在氮气保护、15～25℃、搅拌下，将草酰氯滴加至由替诺福韦、N,N-二乙基甲酰胺和二氯甲烷所组成的混合物中，搅拌回流至反应完全后，制得的反应混合物冷却至15～25℃备用；
2)在氮气保护、5～10℃、搅拌下，将路易斯酸滴加至由(S)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇和二氯甲烷所组成的溶液中，至反应完全后，滴加三乙胺，制得反应混合物；
3)将步骤2)制得的反应混合物加入到步骤1)制得的反应混合物中，在20～25℃条件下，搅拌，至反应完全，加入饱和食盐水萃取，水层用二氯甲烷萃取多次，合并二氯甲烷层经干燥、过滤、蒸馏，制得油状物；
4)将油状物溶于溶剂中，加入酸，加热回流，至反应完全后，冷却至室温，蒸馏，制得蒸馏残留物；
5)将蒸馏残留物溶于溶剂后，所得溶液经碱水溶液洗涤、饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、蒸馏、重结晶，即得式Ⅰ化合物。
本发明的优选技术方案中，步骤2）中所用的路易斯酸选自四氯化钛（TiCl4）、四溴化钛（TiBr4）、异丙醇钛（Ti(OPri)4）、四氯化锡（SnCl4）、三氯化铝（AlCl3）、三氟化硼（BF3）的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤3）中水层用二氯甲烷萃取的次数为2-6次，优选为3-5次。
本发明的优选技术方案中，步骤4）中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤4）中所述的酸选自甲酸、醋酸、丙酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤5）中所述的溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤5）中组成所述碱水溶液的碱性物质选自氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤5）中干燥所用的干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、分子筛的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤5）中所述的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、正己烷、正庚烷的任一种或其组合，优选为乙酸乙酯-正己烷（1:1，v/v）。
本发明的另一目的在于提供替诺福韦环膦酸酯盐（式Ⅱ）的制备方法，包括下述步骤：将式I化合物、酸和醇的混合物加热回流至澄清，降温至50℃，过滤，洗涤，制得式Ⅱ化合物，其中，所述的酸选自甲磺酸、富马酸、氢卤酸、氢溴酸、硫酸、草酸的任一种或其组合，所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的任一种或其组合；或者，
往制备式I化合物步骤4）蒸馏残留物中加入酸和醇，加热回流至澄清，降温至50℃，过滤，洗涤，干燥，制得式Ⅱ化合物，其中，所述的酸选自甲磺酸、富马酸、氢卤酸、氢溴酸、硫酸、草酸的任一种或其组合，所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供替诺福韦环膦酸酯盐（式Ⅱ）的精制方法，包括下述步骤：将待精制的式Ⅱ化合物或本发明制得的式Ⅱ化合物溶于溶剂中，加热回流至澄清，降温至50℃，过滤，洗涤，干燥，即得式Ⅱ化合物纯品，其中，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供替诺福韦环膦酸酯化合物（式Ⅰ）或其药学上可接受的盐（式Ⅱ化合物）用于制备抗病毒药物中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述的药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、富马酸盐、氢卤酸盐、硫酸盐、草酸盐的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述病毒选自乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、艾滋病毒的任一种或其组合。
本发明所述的式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物、替诺福韦、富马酸替诺福韦酯的化学名称为：
式Ⅰ化合物：(2R,4S)-9-{(R)-2-[4-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧杂磷环己烷-2-基]甲氧基丙基}腺嘌呤；
式Ⅱ化合物：(2R,4S)-9-{(R)-2-[4-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧杂磷环己烷-2-基]甲氧基丙基}腺嘌呤HX盐，其中，所述的HX盐选自甲磺酸盐、富马酸盐、氢卤酸盐、硫酸盐、草酸盐的任一种；
替诺福韦：（{[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]氧基}甲基）膦酸；
富马酸替诺福韦酯：(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯富马酸盐。
本发明获得氢谱（1HNMR）、磷谱（31PNMR）数据所使用的仪器是布鲁克公司的400兆赫核磁共振仪（Bruker Advance II400MHz）。四甲基硅（TMS）作内标，室温收集。化学位移（δ）为百万分之一（ppm）。单峰记作s，双重峰记作d，三重峰记作t，四重峰记作q，多重峰记作m，宽单峰记作br s。偶合常数记作j，单位为Hz。氘代溶剂为氘代氯仿（CDCl3）或氘代二甲亚砜（DMSO-d6）。
本发明获得质谱（MS）数据所使用的仪器是岛津液质联用仪（ShimadzuLCMS2010EV），正向（positive），给出分子量加氢的离子峰（MH+）。
%ee值的测定：手性柱为Pirkle共价键(S,S)Whelk-O10/100krom FEC250x4.6mm柱；流动相为甲醇/水(70/30，体积比)；检测波长为220nm；流速为1.5ml/min；相关的样品均是经转化为其二醇的二醋酸酯而测得。
本发明顺式/反式比例的测定方法，包括下述步骤：手性柱为Pirkle共价键(S,S)Whelk-O10/100krom FEC250x4.6mm柱；流动相为甲醇/0.1%的醋酸水溶液(55/45，体积比)；检测波长为260nm；流速为1.0ml/min。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1、研究证实，与替诺福韦、替诺福韦酯相比，本发明的替诺福韦环膦酸酯化合物或其药学上可接受的盐在肾、胃、肠道、血浆中不易被体内酯水解酶水解，口服给药后，到达肝细胞之前不会被代谢，进入肝靶区后才会被肝细胞中的细胞色素P450同工酶家族中的CYP3A特异性酶代谢而定位释放出替诺福韦，再在磷酸核糖焦磷酸合成酶催化下转变成替诺福韦二磷酸（乙肝艾滋聚合酶抑制剂），使得肝细胞内的药物浓度高于正常组织，具有更好的靶向性、有效性、安全性（见图4）。
2、本发明的替诺福韦环膦酸酯化合物或其药学上可接受的盐进入体内后，能够选择性地在肝脏部位被水解，并产生抗病毒活性成分替诺福韦，从而减少其在肠、血液、肾脏等组织的分布和积累，减少甚至避免肾脏毒性，提高其生物利用度，具有更好的靶向性、有效性、安全性。
3、与替诺福韦、替诺福韦酯相比，本发明的替诺福韦环膦酸酯化合物或其药学上可接受的盐具有更好地抗病毒作用，尤其是具有更好地抗乙肝病毒、抗艾滋病毒作用，并具有靶向性、有效性、剂量小、疗效高、毒副作用小、安全性高等优点。
附图说明
图1文献1公开的核苷酸类抗病毒药物的肝靶向前药代谢机理；
图2本发明替诺福韦环膦酸酯化合物（式Ⅰ）的制备工艺流程；
图3本发明替诺福韦环膦酸酯化合物的药学上可接受的盐（式Ⅱ）的制备工艺流程；
图4替诺福韦酯和本发明替诺福韦环膦酸酯化合物或其药学上可接受的盐（将其统称为肝靶向替诺福韦）代谢为替诺福韦二磷酸的过程。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
对照例1替诺福韦的制备
本发明参照US8049009B2（实施例4）公开的技术内容制备得到替诺福韦。
δ（1HNMR,DMSO-d6）:1.03（d,3H）,3.41（m,2H）,4.01（m,1H）,4.10（m,1H）,4.16（m,1H）,7.12（bs,2H）,8.06（s,1H）,8.08（s,1H）ppm；MS:288（MH+）。
对照例2富马酸替诺福韦的制备
本发明参照US8049009B2（实施例6）公开的技术内容制备得到富马酸替诺福韦。
δ(1HNMR,CDCl3):8.35(s,1H),7.80(s,1H),5.82(brs,2H),5.68(m,4H),4.36(dd,J=14.4and2.1Hz,1H),4.13(dd,J=14.4and1.2Hz,1H),3.93(m,1H),3.90(dd,J=14.0and8.8Hz,1H),3.68(dd,J=14.0and9.2Hz,1H),1.24(d,J=6.0Hz,3H),1.22(d,J=6.0Hz,18H)。
对照例3(S)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇的制备
本发明参照US20030229225A1（实施例7）公开的技术内容制备得到(S)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇。
δ（1HNMR,CDCl3）:1.90-2.00（m,1H）,2.41（s,2H）,3.86（t,J=5.8Hz,2H）,4.90-5.00（dd,J=6.1&6.8Hz1H）,7.10-7.40（m,4H）ppm；99.8%ee。
实施例1式Ⅰ化合物的制备
式Ⅰ化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)在氮气保护、15～25℃、搅拌下，将150毫升草酰氯缓慢滴加至由150克替诺福韦、60克N,N-二乙基甲酰胺和2升二氯甲烷所组成的混合物中，搅拌回流4～6小时后，冷却至15～25℃备用；
2)在氮气保护、5～10℃、搅拌下，将62毫升四氯化钛滴加至由100克(S)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇和2升二氯甲烷组成的溶液中，再滴加310毫升三乙胺后，搅拌30分钟，制得反应混合物；
3)将步骤2)所制得的反应混合物加入到步骤1)所制得的反应混合物中，在20～25℃条件下，搅拌1～2小时后，加入2升饱和食盐水，搅拌30分钟，静止分层，水层用二氯甲烷萃取五次，每次用量为1升，合并的二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥、硅藻土过滤、减压旋蒸，制得油状物；
4)将油状物溶于1.5升乙醇，加入165毫升醋酸，加热回流8～10小时后，HPLC监测至反应完全后，冷却至室温，减压旋蒸除去乙醇，制得蒸馏残留物；
5)将蒸馏残留物溶于1升乙酸乙酯，经10%的碳酸氢钠水溶液洗涤(2x500毫升)、饱和食盐水(500毫升)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤和减压旋蒸，再经乙酸乙酯-正己烷（1:1，v/v）重结晶，即得185克式Ⅰ化合物，淡黄色固体；顺式/反式：95.2:2.9。
δ（1HNMR,DMSO-d6）:1.28（d，J=7.5Hz，3H）,1.95-2.20（m,2H）,2.68-2.75（m,1H）,3.50-3.61（m,2H）,3.77-3.86（m,2H）,3.98-4.04（m,2H）,4.66-4.74（m,1H）,7.18-7.73（m,4H）,8.76(s,1H),8.96(s,1H)ppm；MS:438（MH+）。
实施例2式Ⅰ化合物甲磺酸盐的制备
式Ⅰ化合物甲磺酸盐的制备方法，包括下述步骤：
1）在实施例1步骤4)制得的蒸馏残留物中加入85克甲磺酸和900毫升乙醇，加热回流至澄清，降温至50℃，搅拌4-6小时，再于0-5℃搅拌1-2小时，减压过滤，制得式Ⅰ化合物甲磺酸盐粗品；
2）在所得的式Ⅰ化合物甲磺酸盐粗品中加入500毫升乙醇，加热回流至完全溶解，降温至50℃，搅拌4-6小时，再降温至5℃搅拌1-2小时，减压过滤，冷乙醇洗涤，45-50℃下干燥，制得式Ⅰ化合物甲磺酸盐175克，淡黄色固体；顺式/反式：99.6:0.4。
δ（1HNMR,DMSO-d6）:1.28（d，J=7.5Hz，3H）,1.95-2.20（m,2H）,2.68-2.75（m,1H）,3.50-3.61（m,2H）,3.77-3.86（m,2H）,3.98-4.04（m,2H）,4.66-4.74（m,1H）,7.18-7.73（m,4H）,8.76(s,1H),8.96(s,1H)ppm；MS:438（MH+）。
实施例3式Ⅰ化合物富马酸盐的制备
式Ⅰ化合物富马酸盐的制备方法，包括下述步骤：
1）在实施例1步骤4)制得的蒸馏残留物中加入90克富马酸和900毫升乙醇，加热回流至澄清，降温至50℃并搅拌4-6小时，再降温至0-5℃搅拌1-2小时，减压过滤，制得式Ⅰ化合物富马酸盐粗品；
2）在所得的式Ⅰ化合物富马酸盐粗品中加入500毫升乙醇，加热回流至完全溶解，降温至50℃并搅拌4-6小时，再降温至5℃搅拌1-2小时，减压过滤，冷乙醇洗涤，于45-50℃下干燥，制得式Ⅰ化合物富马酸盐182克，淡黄色固体；顺式/反式：99.5:0.5。
δ（1HNMR,DMSO-d6）:1.28（d，J=7.5Hz，3H）,1.95-2.20（m,2H）,2.68-2.75（m,1H）,3.50-3.61（m,2H）,3.77-3.86（m,2H）,3.98-4.04（m,2H）,4.66-4.74（m,1H）,7.18-7.73（m,4H）,8.76(s,1H),8.96(s,1H)ppm；MS:438（MH+）。
实施例4待测化合物在小鼠体内的肝靶向性研究
参照文献3(Clin.Chem.1992,38,480-485.)公开的方法，对比研究待测化合物（富马酸替诺福韦酯、式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐）在小鼠体内的肝靶向性。
将待测化合物（富马酸替诺福韦酯、式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐）用二甲基亚砜溶解后，用磷酸缓冲液将其稀释至所需浓度，分别制得所需浓度的待测化合物溶液。
取体重20-25克的BACLB/c小鼠64只，随机分为四组，每组16只。禁食12h后，灌胃给予30毫克/Kg剂量的待测化合物（富马酸替诺福韦酯、式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐）溶液；于给药60分钟（min）和120min后，分别每组随机取8只小鼠，采集其小肠、肾和肝脏，将其分别制成匀浆，所得匀浆高速离心后，取其上清液，测定小肠、肾、肝中的替诺福韦含量。结果见表2。
表2待测化合物在小鼠体内的肝靶向性研究结果
由表2可见，与富马酸替诺福韦酯相比，本发明的式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐尤其是式Ⅰ化合物甲磺酸盐更易被输送至肝脏，具有更为明显的肝靶向性、安全性和有效性。
实施例5待测化合物的口服生物利用度研究结果
参照文献3（Clin.Chem.1992,38,480-485.)和文献4(J.Med.Chem.1994,37,1857-1864)公开的方法，通过测定小鼠口服给药和静脉注射给药后尿液中待测化合物（替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐）的含量，比较研究待测化合物（替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐）的口服生物利用度。
将待测化合物（替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐）用二甲基亚砜溶解后，用磷酸缓冲液将其稀释至所需浓度，分别制得所需浓度的待测化合物（替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐）溶液。
取体重20-25克的BACLB/c小鼠48只，随机分为四组，每组12只。小鼠禁食12h后，将静脉注射的待测化合物（替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐）溶液配成15毫克/毫升的生理盐水溶液，通过尾静脉注射给药后；口服给药的待测化合物（替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐）溶液配成浓度为3毫克/毫升含5%二甲亚砜的水溶液，灌胃给药。待测化合物的静脉注射给药量和口服给药量相当于30毫克/Kg的替诺福韦。
给药48h后，分别收集各组小鼠的尿液，并测定尿液中待测化合物（替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐）的含量。
根据下式计算口服给药的生物利用度，结果见表3。
生物利用度=[M1]0-48h/[M2]0-48hX100%。
其中，[M1]0-48h为口服给药后48h内尿排泄药物的总量，[M2]0-48h为静脉注射给药后48h内尿排泄药物的总量。
表3待测化合物的口服生物利用度研究结果
由表3可见，与替诺福韦、富马酸替诺福韦酯相比，本发明的式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐尤其是式Ⅰ化合物甲磺酸盐具有更好地口服生物利用度。
实施例6待测化合物在大鼠肝细胞代谢为替诺福韦二磷酸的研究
一、材料
1、大鼠肝细胞：选择自己觅食的体重250-300克的雄性Sprague Dawley大鼠，参考文献5(J.Cell.Biol.1969,43,506-520)和文献6（Eur.J.Biochem.1982,122,87-93.)公开的方法制得大鼠肝细胞20mg/ml（湿重），大于85%台盼蓝(Trypan Blue)活性；
2、缓冲溶液：含有20mM浓度葡萄糖和1mg/ml牛血清白蛋白(BSA)的克雷布斯(Krebs)碳酸氢钠缓冲溶液；
3、前体药溶液：10mM浓度的二甲亚砜(DMSO)溶液；
4、乙腈水溶液：含0.1mg/ml二环己基碳二亚胺(DCCD)和0.1%(体积比)氢氧化铵的60%乙腈水溶液。
二、方法
1、在37℃条件下，将10μM待测化合物（替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐）、2ml缓冲溶液和大鼠肝细胞培养2h，其中，将待测化合物（替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐）用二甲基亚砜溶解后，用磷酸缓冲液将其稀释至所需浓度，分别制得所需浓度的待测化合物（替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐）溶液；
2、将步骤1)所得的细胞悬浮液，进行1600μl等分和离心分离。弃去上清液，保留沉淀物，分别加入500μl乙腈水溶液，剧烈涡旋振荡；14000转/分离心10分钟；
3、取上清液进行LC-MS/MS分析。用MS/MS模式检测，与拉米夫定-5’-三磷酸标准相比较，定量检测大鼠肝细胞中待测化合物（替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐）代谢成替诺福韦二磷酸的含量。结果见表4。
表4待测化合物在大鼠肝细胞代谢为替诺福韦二磷酸的研究
由表4可见，与替诺福韦、富马酸替诺福韦酯相比，本发明的式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐尤其是式Ⅰ化合物甲磺酸盐更为容易在肝脏代谢成药物活性成分。
综上，由实施例4-6的实验数据显示，本发明的式Ⅰ化合物、式Ⅰ化合物富马酸盐、式Ⅰ化合物甲磺酸盐，尤其是式Ⅰ化合物甲磺酸盐具有更好地肝靶向性、生物利用度、安全性和有效性，进而表现更好地抗病毒作用。
Claims (10)
1.一种替诺福韦环膦酸酯化合物或其药学上可接受的替诺福韦环膦酸酯盐，
其中，所述的药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、富马酸盐、氢卤酸盐、硫酸盐、草酸盐的任一种。
2.一种替诺福韦环膦酸酯化合物的制备方法，包括如下步骤：
1）在氮气保护、15～25℃、搅拌下，将草酰氯滴加至由替诺福韦、N,N-二乙基甲酰胺和二氯甲烷所组成的混合物中，搅拌回流至反应完全后，制得的反应混合物冷却至15～25℃备用；
2）在氮气保护、5～10℃、搅拌下，将路易斯酸滴加至由(S)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇和二氯甲烷所组成的溶液中，至反应完全后，滴加三乙胺，制得反应混合物；
3）将步骤2)制得的反应混合物加入到步骤1)制得的反应混合物中，在20～25℃条件下，搅拌，至反应完全，加入饱和食盐水萃取，水层用二氯甲烷萃取多次，合并二氯甲烷层经干燥、过滤、蒸馏，制得油状物；
4）将油状物溶于溶剂中，加入酸，加热回流，至反应完全后，冷却至室温，蒸馏，制得蒸馏残留物；
5）将蒸馏残留物溶于溶剂，经碱水溶液洗涤、饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、蒸馏、重结晶，即得式Ⅰ化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，步骤2）中所用的路易斯酸选自四氯化钛（TiCl4）、四溴化钛（TiBr4）、异丙醇钛（Ti(OPri)4）、四氯化锡（SnCl4）、三氯化铝（AlCl3）、三氟化硼（BF3）的任一种或其组合。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，步骤3）中水层用二氯甲烷萃取的次数为2-6次，优选为3-5次。
5.根据权利要求2-4任一项所述的制备方法，步骤4）中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇的任一种或其组合，优选步骤4）中所述的酸选自甲酸、醋酸、丙酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸的任一种或其组合。
6.根据权利要求2-5任一项所述的制备方法，步骤5）中所述的溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯的任一种或其组合，优选步骤5）中组成所述碱水溶液的碱性物质选自氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠的任一种或其组合，还优选步骤5）中干燥所用的干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、分子筛的任一种或其组合，另优选步骤5）中所述的重结晶溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、正己烷、正庚烷的任一种或其组合，最优选为乙酸乙酯-正己烷（1:1，v/v）。
7.一种替诺福韦环膦酸酯盐（式Ⅱ）的制备方法，包括下述步骤：将式I化合物、酸和醇的混合物加热回流至澄清，降温至50℃，过滤，洗涤，制得式Ⅱ化合物，其中，所述的酸选自甲磺酸、富马酸、氢卤酸、氢溴酸、硫酸、草酸的任一种或其组合，所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的任一种或其组合；或者，
在权利要求2步骤4）制得的蒸馏残留物中加入酸和醇，加热回流至澄清，降温至50℃，过滤，洗涤，干燥，制得式Ⅱ化合物，其中，所述的酸选自甲磺酸、富马酸、氢卤酸、氢溴酸、硫酸、草酸的任一种或其组合，所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的任一种或其组合。
8.一种替诺福韦环膦酸酯盐（式Ⅱ）的精制方法，包括下述步骤：将待精制的式Ⅱ化合物或权利要求7制得的式Ⅱ化合物溶于溶剂中，加热回流至澄清，降温至50℃，过滤，蒸馏，干燥，即得式Ⅱ化合物纯品，其中，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的任一种或其组合。
9.替诺福韦环膦酸酯化合物（式Ⅰ）或其药学上可接受的盐（式Ⅱ化合物）用于制备抗病毒药物中的应用，优选所述药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、富马酸盐、氢卤酸盐、硫酸盐、草酸盐的任一种。
10.根据权利要求9所述的应用，所述病毒选自乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、艾滋病毒的任一种或其组合。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310688990.8A CN104710477A (zh) | 2013-12-16 | 2013-12-16 | 替诺福韦环膦酸酯化合物及其药学上可接受的盐和其制备方法及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310688990.8A CN104710477A (zh) | 2013-12-16 | 2013-12-16 | 替诺福韦环膦酸酯化合物及其药学上可接受的盐和其制备方法及应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104710477A true CN104710477A (zh) | 2015-06-17 |
Family
ID=53410254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310688990.8A Pending CN104710477A (zh) | 2013-12-16 | 2013-12-16 | 替诺福韦环膦酸酯化合物及其药学上可接受的盐和其制备方法及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104710477A (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017220028A1 (zh) * | 2016-06-24 | 2017-12-28 | 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 | 肝递送抗病毒前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用 |
| CN107540710A (zh) * | 2016-06-24 | 2018-01-05 | 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 | 肝递送抗病毒前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用 |
| WO2018171665A1 (zh) * | 2017-03-23 | 2018-09-27 | 四川好医生攀西药业有限责任公司 | 氘代核苷酸类似物及其用途 |
| CN112028940A (zh) * | 2020-05-07 | 2020-12-04 | 西安新通药物研究有限公司 | 替诺福韦磷酸酯晶型及其制备和应用 |
| WO2021074443A1 (en) | 2019-10-17 | 2021-04-22 | Ai-Biopharma | Anti-viral and hepatic-targeted drugs |
| CN113264964A (zh) * | 2020-05-11 | 2021-08-17 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 阿糖胞苷前药mb07133晶型d及其应用 |
| WO2021223398A1 (zh) * | 2020-05-07 | 2021-11-11 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 治疗肝病的晶型及其应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030229225A1 (en) * | 2002-05-13 | 2003-12-11 | Reddy K. Raja | Novel phosphonic acid based prodrugs of PMEA and its analogues |
| CN101475594A (zh) * | 2009-02-06 | 2009-07-08 | 廖国超 | 肝靶向抗病毒前体药物环状磷酸酯及其应用 |
| CN101659676A (zh) * | 2009-09-07 | 2010-03-03 | 徐奎 | 一种硫代阿德福韦、替诺福韦肝靶向酯前体药物 |
| US20100249072A1 (en) * | 2007-08-31 | 2010-09-30 | Purdue Research Foundation | Prodrugs and conjugates of prenylation inhibitors |
-
2013
- 2013-12-16 CN CN201310688990.8A patent/CN104710477A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030229225A1 (en) * | 2002-05-13 | 2003-12-11 | Reddy K. Raja | Novel phosphonic acid based prodrugs of PMEA and its analogues |
| US20100249072A1 (en) * | 2007-08-31 | 2010-09-30 | Purdue Research Foundation | Prodrugs and conjugates of prenylation inhibitors |
| CN101475594A (zh) * | 2009-02-06 | 2009-07-08 | 廖国超 | 肝靶向抗病毒前体药物环状磷酸酯及其应用 |
| CN101659676A (zh) * | 2009-09-07 | 2010-03-03 | 徐奎 | 一种硫代阿德福韦、替诺福韦肝靶向酯前体药物 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| CHIN-CHUNG LIN等: "Remofovir mesylate: a prodrug of PMEA with improved liver-targeting and safety in rats and monkeys", 《ANTIVIRAL CHEMISTRY & CHEMOTHERAPY》 * |
| K. RAJA REDDY等: "Pradefovir: A Prodrug That Targets Adefovir to the Liver for the Treatment of Hepatitis B", 《J. MED. CHEM.》 * |
| MARÍA L. CUESTAS等: "Drug Delivery Systems and Liver Targeting for Improved Pharmacotherapy of the Hepatitis B Virus (HBV) Infection", 《PHARM RES》 * |
| 李霄凌等: "《控释药物传递系统的设计》", 31 August 2008, 化学工业出版社 * |
| 翁心华等: "《传染病学》", 30 September 2009, 复旦大学出版社 * |
Cited By (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017220028A1 (zh) * | 2016-06-24 | 2017-12-28 | 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 | 肝递送抗病毒前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用 |
| CN107540710A (zh) * | 2016-06-24 | 2018-01-05 | 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 | 肝递送抗病毒前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用 |
| KR20190022556A (ko) * | 2016-06-24 | 2019-03-06 | 저쟝 파이라아투 파마슈티컬 테크놀러지 컴퍼니 리미티드 | 간 전송 항바이러스 전구체 약물 뉴클레오시드 시클로 포스페이트 에스테르 화합물 및 응용 |
| JP2019524875A (ja) * | 2016-06-24 | 2019-09-05 | 浙江柏拉阿図医薬科技有限公司 | 肝臓送達に基づく抗ウイルス性プロドラッグであるヌクレオシド環状リン酸エステル化合物およびその使用 |
| US10668090B2 (en) | 2016-06-24 | 2020-06-02 | Zhejiang Palo Alto Pharmaceuticals, Inc | Liver specific delivery-based antiviral prodrug nucleoside cyclophosphate compound and uses thereof |
| CN107540710B (zh) * | 2016-06-24 | 2020-10-16 | 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 | 肝递送抗病毒前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用 |
| KR102434764B1 (ko) | 2016-06-24 | 2022-08-19 | 저지앙 파로 알토 파마슈티컬스, 인크. | 간 전송 항바이러스 전구체 약물 뉴클레오시드 시클로 포스페이트 에스테르 화합물 및 응용 |
| WO2018171665A1 (zh) * | 2017-03-23 | 2018-09-27 | 四川好医生攀西药业有限责任公司 | 氘代核苷酸类似物及其用途 |
| WO2021074443A1 (en) | 2019-10-17 | 2021-04-22 | Ai-Biopharma | Anti-viral and hepatic-targeted drugs |
| CN113683641A (zh) * | 2020-05-07 | 2021-11-23 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 替诺福韦磷酸酯d晶型及其制备和应用 |
| CN113583048A (zh) * | 2020-05-07 | 2021-11-02 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 替诺福韦磷酸酯c晶型及其制备和应用 |
| CN113683641B (zh) * | 2020-05-07 | 2023-09-01 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 替诺福韦磷酸酯d晶型及其制备和应用 |
| CN113583049B (zh) * | 2020-05-07 | 2023-09-01 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 替诺福韦磷酸酯e晶型及其制备和应用 |
| CN112028940B (zh) * | 2020-05-07 | 2021-09-24 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 替诺福韦磷酸酯晶型及其制备和应用 |
| CN113583049A (zh) * | 2020-05-07 | 2021-11-02 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 替诺福韦磷酸酯e晶型及其制备和应用 |
| CN113583050A (zh) * | 2020-05-07 | 2021-11-02 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 替诺福韦磷酸酯a晶型及其制备和应用 |
| CN113583048B (zh) * | 2020-05-07 | 2023-09-01 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 替诺福韦磷酸酯c晶型及其制备和应用 |
| WO2021223398A1 (zh) * | 2020-05-07 | 2021-11-11 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 治疗肝病的晶型及其应用 |
| CN113583050B (zh) * | 2020-05-07 | 2023-09-01 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 替诺福韦磷酸酯a晶型及其制备和应用 |
| CN112028940A (zh) * | 2020-05-07 | 2020-12-04 | 西安新通药物研究有限公司 | 替诺福韦磷酸酯晶型及其制备和应用 |
| CN113264964A (zh) * | 2020-05-11 | 2021-08-17 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 阿糖胞苷前药mb07133晶型d及其应用 |
| CN113336817A (zh) * | 2020-05-11 | 2021-09-03 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 阿糖胞苷前药mb07133晶型c及其应用 |
| CN113429447A (zh) * | 2020-05-11 | 2021-09-24 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 阿糖胞苷前药mb07133晶型e及其应用 |
| CN113354701A (zh) * | 2020-05-11 | 2021-09-07 | 西安新通药物研究股份有限公司 | 阿糖胞苷前药mb07133晶型f及其应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104710477A (zh) | 替诺福韦环膦酸酯化合物及其药学上可接受的盐和其制备方法及应用 | |
| US11447518B2 (en) | Phosphoramidates for the treatment of hepatitis B virus | |
| US20220280542A1 (en) | Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus | |
| AP11A (en) | Antiviral nucleosides. | |
| CN101031306B (zh) | 作为抗hiv剂的核苷膦酸酯缀合物 | |
| TW202140046A (zh) | 治療sars cov-2感染之方法 | |
| JPH11511114A (ja) | 新規化合物と治療方法 | |
| CN110248951A (zh) | 用于治疗丙型肝炎病毒的核苷酸半硫酸盐 | |
| US12110308B2 (en) | Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds | |
| CN1216893C (zh) | 具有抗乙型肝炎病毒活性的核苷 | |
| TWI749281B (zh) | 肝遞送恩替卡韋前體藥物核苷環磷酸酯化合物及應用 | |
| CN1947796B (zh) | 化学修饰的阿德福韦或泰诺福韦 | |
| CN1966514A (zh) | 新的无环核苷膦酸酯及其医药用途 | |
| US9840525B2 (en) | Crystal form of tenofovir prodrug, preparation method thereof, and method of use thereof | |
| CN108350007A (zh) | 一种取代的腺嘌呤化合物及其药物组合物 | |
| CN100439387C (zh) | 阿糖胞苷单磷酸盐药物前体 | |
| KR20180071276A (ko) | Hcv 치료를 위한 조합물 요법 투약법 | |
| WO2008052722A2 (en) | Use of ribavirin-conjugates as an anti-viral drug | |
| CN105377838A (zh) | 新抗疟剂 | |
| CN109180679A (zh) | 一类N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN1911449A (zh) | 胆固醇基磷酰核苷类似物 | |
| JP2002535371A (ja) | リバビリンによる免疫応答の調節 | |
| JPH047726B2 (zh) | ||
| CN104072539A (zh) | 替诺福韦双(4-乙酰氨基苯酚氧基)酯及其制备方法和其应用 | |
| CN104211748B (zh) | 6‑羟基双脱氧鸟嘌呤核苷磷酸酯制备和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150617 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |