CN113666404B - 一种适合规模化生产的高浓度纳米级氢氧化铝佐剂配制方法 - Google Patents

一种适合规模化生产的高浓度纳米级氢氧化铝佐剂配制方法 Download PDF

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Abstract

本发明是一种适合规模化配制高浓、纳米级粒径氢氧化铝佐剂的方法。使用氯化铝与氢氧化钠反应，准确控制反应速度，监控体系pH值及反应产物粒径大小，生成粒径小于1微米氢氧化铝胶体粒径，将氢氧化铝胶体在80～90℃环境陈化稳定后无菌分装保存，并取样检测理化指标。该方法简单易操作，适用于规模化生产氢氧化铝佐剂，所生产佐剂粒径小于1微米，同时佐剂铝离子浓度可达4.0mg/ml以上，并可依据实际需要适当调整。

Description

一种适合规模化生产的高浓度纳米级氢氧化铝佐剂配制方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种适用于规模化、高浓度、粒径为纳米级的氢氧化铝佐剂制备方法。
背景技术
佐剂是能够非特异性增强或改变机体对抗原免疫应答的物质。具有佐剂效应的物质很多，但目前仅有少数被批准用于人用疫苗。铝佐剂是常见的免疫增强剂，主要有氢氧化铝和磷酸铝，其中氢氧化铝使用最广泛，已经有近百年的使用历史。
氢氧化铝佐剂为弱晶型勃姆石(poorly-crystalline boehmite,PCB)，是两性化合物，在生理pH值情况下使用时带正电荷。通过静电引力、疏水等作用力与抗原结合。氢氧化铝佐剂颗粒均匀细小，比表面积大，吸附率很高。其制备方法通常是向铝盐溶液中加入碱液，生成细小的铝化合物颗粒，相互聚集、沉淀而成。在氢氧化铝佐剂颗粒配制过程中，受到反应体系的温度、pH值、反应物滴加速度等因素影响，反应过程中可形成至少三种结构的颗粒，不定形水合氢氧化铝，薄水铝石(又称勃姆石)，和拜铝石。其中，不定形水合氢氧化铝颗粒疏松，比表面积非常大，对于抗原的吸附率很高，但其结构稳定性稍差，容易受到抗原及其溶液环境影响而发生结构变化。拜铝石为八面体结构，结构稳定性好，因此容易形成较大颗料，且其比表面积相对于不定形水合氢氧化铝小很多，对于抗原的吸附率也低很多。勃姆石又称软水铝石，结构为斜方板状，性质和对抗原的吸附能力介于无定形水合氢氧化铝与拜铝石之间，勃姆石结构的氢氧化铝颗粒比较适合用来吸附抗原颗粒。
疫苗制品不断发展，对疫苗所需佐剂的质量也提出了更高的要求。本专利描述了一种适用于规模化生产，通过准确控制反应条件，制备高浓度纳米级氢氧化铝佐剂的方法。该方法制备的佐剂，组成相对单一，性质稳定均一，颗粒粒径相对集中，对抗原颗粒有良好的吸附作用。
发明内容
本发明提供一种适合规模化、高浓度、粒径为纳米级的氢氧化铝佐剂制备方法。
本发明是一种适合规模化配制高浓、纳米级粒径氢氧化铝佐剂的方法。使用氯化铝与氢氧化钠反应，准确控制反应速度，监控体系pH值及反应产物粒径大小，生成粒径小于1微米氢氧化铝胶体粒径，将氢氧化铝胶体在80～90℃环境陈化稳定后无菌分装保存，并取样检测理化指标。该方法简单易操作，适用于规模化生产氢氧化铝佐剂，所生产佐剂粒径小于1微米，同时佐剂铝离子浓度可达4.0mg/ml以上，并可依据实际需要适当调整。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
步骤一：清洗配制佐剂所需的物料罐与反应罐，灭菌后降温至，保压备用；
步骤二：称取固体NaOH，放置于碱罐中配制成0.1～0.5mol/L的碱液，高压灭菌后降温至60～80℃备用；称取AlCl3·6H2O，放置于碱罐中配制成0.15～0.5mol/L的溶液，高压灭菌后降温备用；
步骤三：将氯化铝溶液泵入定制反应罐，打开搅拌器并调节转速，使溶液能够搅拌均匀，保持氯化铝溶液的温度达到60～80℃，采用定制多点喷嘴，多点滴加氢氧化钠溶液，滴加速度为100～200ml/min，同时检测pH的变化，当pH达到4.0～4.5时，同时滴加氯化铝和氢氧化钠溶液，保持氢氧化钠的滴加速度不变，通过调节氯化铝的滴加速度，保持pH为4.0～4.5之间。
步骤四：当氯化铝溶液滴加完后，继续滴加氢氧化钠溶液至pH为5.0～5.9之间(通过观察溶液的状态确定终点)时停止滴加。
步骤五：维持反应体系在80～90℃，保持罐内通气、恒压，持续搅拌，待罐内反应体系浓缩至目标体积时冷却到室温，无菌分装保存备用。
其中，定制多点喷嘴，样式图如附图1所示。
优选的，本发明所述的氢氧化铝佐剂制备方法，包括以下步骤：
步骤一：清洗配制佐剂所需的物料罐与反应罐，灭菌后降温至60～80℃，保压备用；
步骤二：称取固体NaOH，放置于碱罐中配制成0.1～0.5mol/L的碱液，高压灭菌后降温至60～80℃备用；称取AlCl3·6H2O，放置于碱罐中配制成0.15～0.5mol/L的溶液，高压灭菌后降温至60～80℃备用；
步骤三：将氯化铝溶液泵入定制反应罐，打开搅拌器并调节转速，使溶液能够搅拌均匀，保持氯化铝溶液的温度达到60～80℃，采用定制多点喷嘴，多点滴加氢氧化钠溶液，滴加速度为100～200ml/min，同时检测pH的变化，当pH达到4.0～4.5时，同时滴加氯化铝和氢氧化钠溶液，保持氢氧化钠的滴加速度不变，通过调节氯化铝的滴加速度，保持pH为4.0～4.5之间；
步骤四：当氯化铝溶液滴加完后，继续滴加氢氧化钠溶液至pH为5.0～5.9之间(通过观察溶液的状态确定终点)时停止滴加；
步骤五：维持反应体系在80～90℃，保持罐内通气、恒压，持续搅拌(24小时左右)，待罐内反应体系浓缩至目标体积时冷却到室温，无菌分装保存备用。
其中，步骤一：用0.3～0.5M的碱液循环清洗配制佐剂所需的物料罐与反应罐30～60min后排掉碱液，之后用纯化水将碱液冲洗干净，用检测冲洗液pH为中性，加入适量纯化水，121℃，30min灭菌后降温至60～80℃，维持压力0.05～0.06Mpa，通气量50～70L/min备用；
其中，步骤二：称取固体NaOH，放置于碱罐中配制成0.1～0.5mol/L的碱液，121℃，20～30min高压灭菌后降温至60～80℃，保压0.05～0.06Mpa备用；称取AlCl3·6H2O，放置于物料罐中配制成0.15～0.5mol/L的溶液，121℃，20～30min高压灭菌后降温至60～80℃，维持压力0.05～0.06Mpa，通气量50～70L/min备用，将物料罐与反应罐连接管路121℃，灭菌20～30min；
其中，步骤三：物料罐中压力设为0.07～0.08Mpa，通气量50～70L/min，打开连接物料罐和反应罐的阀门，将氯化铝溶液泵入反应罐，打开搅拌器并设置转速100～300rpm，使溶液能够搅拌均匀，保持氯化铝溶液的温度达到60～80℃。采用定制多点喷嘴，多点滴加氢氧化钠溶液，滴加速度为50～200ml/min，同时监测pH的变化，当pH达到4.0～4.5时，同时滴加氯化铝和氢氧化钠溶液，保持氢氧化钠的滴加速度不变，通过调节氯化铝的滴加速度，保持pH为4.0～4.5之间。
其中，步骤四：当氯化铝溶液滴加完后，关闭物料罐和反应罐的连接阀门继续滴加氢氧化钠溶液至pH为5.0～5.9左右(通过观察溶液的状态确定终点)时停止滴加。
其中，步骤五：维持80～90℃，压力0.05～0.06Mpa，通气量50～200L/min，持续搅拌24小时后，待反应体系浓至初始体积的10％～30％时，冷却到室温，无菌取样、分装后保存备用。
本发明不同于现有氢氧化铝佐剂制备方法，其创新点在于利用氢氧化钠与氯化铝溶液的三种反应产物(不定形水合氢氧化铝、勃姆石、拜铝石)的形成条件，精细控制反应条件，如体系温度、体系pH值变化倾向、反应过程时间等条件，以制备性质稳定的高浓度纳米级氢氧化铝佐剂。
本发明相对于现有的制备方法而言优点如下：
1、本发明仅涉及一个定制的多点喷嘴，其余生产设备没有增加，对生产成本几乎无影响；
2、本发明所配制的佐剂颗粒粒径为纳米级别，可以有效提高某些抗原的免疫原性；
3、本发明所配制的佐剂性质稳定，能在较宽的pH范围内保持纳米级颗粒大小；
4、本发明所配制的佐剂浓度大，可达4.0～10.0mg/ml，产物具体浓度可通过配制过程调节。可以解决抗原浓度低，且无法再次提高浓度的抗原吸附问题。
附图说明
附图1多点喷嘴模式图
图2为2006091批佐剂粒径检测结果
图3为2007211批佐剂粒径检测结果
图4为2007271批佐剂粒径检测结果
图5为某欧洲进口佐剂粒径检测结果
具体实施方法
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明具体实施例对本发明技术方案进行清楚、完整地描述，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1：
步骤一：用0.3～0.5M的碱液循环清洗配制佐剂所需的物料罐与反应罐30～60min后排掉碱液，之后用纯化水将碱液冲洗干净，用检测冲洗液pH为中性。加入适量纯化水，121℃，30min灭菌后降温至60～80℃，维持压力0.05～0.06Mpa，通气量50～70L/min备用；
步骤二：称取固体NaOH，于碱罐中配制成0.1～0.5mol/L的碱液，121℃，20～30min高压灭菌后降温至60～80℃，保压0.05～0.06Mpa备用；称取AlCl3·6H2O，于物料罐中配制成0.15～0.5mol/L的溶液，121℃，20～30min高压灭菌后降温至60～80℃，维持压力0.05～0.06Mpa，通气量50～70L/min备用，将物料罐与反应罐连接管路121℃，灭菌20～30min；
步骤三：物料罐中压力设为0.07～0.08Mpa，通气量50～70L/min，打开连接物料罐和反应罐的阀门，将氯化铝溶液泵入反应罐，打开搅拌器并设置转速100～300rpm，使溶液能够搅拌均匀，保持氯化铝溶液的温度达到60～80℃。采用定制多点喷嘴，多点滴加氢氧化钠溶液，滴加速度为50～200ml/min，同时监测pH的变化，当pH达到4.0～4.5时，同时滴加氯化铝和氢氧化钠溶液，保持氢氧化钠的滴加速度不变，通过调节氯化铝的滴加速度，保持pH为4.0～4.5之间。
步骤四：当氯化铝溶液滴加完后，关闭物料罐和反应罐的连接阀门继续滴加氢氧化钠溶液至pH为5.0～5.9左右(通过观察溶液的状态确定终点)时停止滴加。
步骤五：维持80～90℃，压力0.05～0.06Mpa，通气量50～200L/min，持续搅拌24小时后，待反应体系浓至初始体积的10％～30％时，冷却到室温，无菌取样、分装后保存备用。
步骤六：取样的氢氧化铝佐剂，按照《暂定氢氧化铝佐剂制造及检定规程》相应条目，进行各理化指标检测。
1、佐剂部分理化检测结果
2、佐剂胶体粒径检测结果
见图2-4。
实施例2、本发明生产的氢氧化铝佐剂与某欧洲进口佐剂的部分参数比较：
1、佐剂部分理化检测结果
2、某欧洲进口佐剂粒径检测结果
见图5。

Claims (1)

1.一种氢氧化铝佐剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：清洗配制佐剂所需的物料罐与反应罐，灭菌后降温至60～80℃，保压备用；
步骤二：称取固体NaOH，放置于碱罐中配制成0.1～0.5mol/L的碱液，高压灭菌后降温至60～80℃备用；称取AlCl3·6H2O，放置于碱罐中配制成0.15～0.5mol/L的溶液，高压灭菌后降温至60～80℃备用；
步骤三：将氯化铝溶液泵入定制反应罐，打开搅拌器并调节转速，使溶液能够搅拌均匀，保持氯化铝溶液的温度达到60～80℃，采用定制多点喷嘴，多点滴加氢氧化钠溶液，滴加速度为100～200ml/min，同时检测pH的变化，当pH达到4.0～4.5时，同时滴加氯化铝和氢氧化钠溶液，保持氢氧化钠的滴加速度不变，通过调节氯化铝的滴加速度，保持pH为4.0～4.5之间；
步骤四：当氯化铝溶液滴加完后，继续滴加氢氧化钠溶液至pH为5.0～5.9之间时停止滴加；
步骤五：维持反应体系在80～90℃，保持罐内通气、恒压，持续搅拌，待罐内反应体系浓缩至目标体积时冷却到室温，无菌分装保存备用；
其中，步骤一：用0.3～0.5M的碱液循环清洗配制佐剂所需的物料罐与反应罐30～60min后排掉碱液，之后用纯化水将碱液冲洗干净，用检测冲洗液pH为中性，加入适量纯化水，121℃，30min灭菌后降温至60～80℃，维持压力0.05～0.06Mpa，通气量50～70L/min备用；
其中，步骤二：称取固体NaOH，放置于碱罐中配制成0.1～0.5mol/L的碱液，121℃，20～30min高压灭菌后降温至60～80℃，保压0.05～0.06Mpa备用；称取AlCl3·6H2O，放置于物料罐中配制成0.15～0.5mol/L的溶液，121℃，20～30min高压灭菌后降温至60～80℃，维持压力0.05～0.06Mpa，通气量50～70L/min备用，将物料罐与反应罐连接管路121℃，灭菌20～30min；
其中，步骤三：物料罐中压力设为0.07～0.08Mpa，通气量50～70L/min，打开连接物料罐和反应罐的阀门，将氯化铝溶液泵入反应罐，打开搅拌器并设置转速100～300rpm，使溶液能够搅拌均匀，保持氯化铝溶液的温度达到60～80℃，采用定制多点喷嘴，多点滴加氢氧化钠溶液，滴加速度为50～200ml/min，同时监测pH的变化，当pH达到4.0～4.5时，同时滴加氯化铝和氢氧化钠溶液，保持氢氧化钠的滴加速度不变，通过调节氯化铝的滴加速度，保持pH为4.0～4.5之间；
其中，步骤四：当氯化铝溶液滴加完后，关闭物料罐和反应罐的连接阀门继续滴加氢氧化钠溶液至pH为5.0～5.9时停止滴加；
其中，步骤五：维持80～90℃，压力0.05～0.06Mpa，通气量50～200L/min，持续搅拌24小时后，待反应体系浓至初始体积的10％～30％时，冷却到室温，无菌取样、分装后保存备用。
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