CN113583042A - 一种磷酰氟类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酰氟化合物的制备方法。本发明于惰性气体保护下，以磷试剂、氟化钠为起始原料、同时添加三氟乙酸酐和二甲基亚砜于有机溶剂中，所述磷试剂、氟化钠、三氟乙酸酐和二甲基亚砜在反应温度60～120oC下反应8～15小时，然后旋蒸除去溶剂、经柱层析即得到磷酰氟化合物。而且，本发明制备的部分磷酰氟化合物属于首次合成。本发明的制备方法反应体系简单、起始原料易得、便于操作，而且具有较为广泛的底物适用性，通过该方法可以一锅法一步合成多种磷酰氟化合物。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种磷酰氟类化合物的制备方法。
背景技术
具有P(O)-F的结构的磷酰氟类化合物作为一类重要的有机分子被广泛的应用于人类生产、生活的多个领域。例如，在生物化学领域，磷酰氟类化合物可以作为胆碱酶、胰凝乳蛋白酶等多种酶的抑制剂(Colovic,M.B.；et al.Curr.Neuropharmacol.2013,11,315；Bartlett,P.A.；et al.Bioorg.Chem.1986,14,356)；在药物化学领域，二异丙基氟磷酸(DPF)是一种治疗慢性青光眼的药物(Saunders,B.C.；et al.J.Chem.Soc.1948,695)；尤其在有机合成领域，磷酰氟类化合物既可以作为催化剂用于高效的实现烯烃加氢反应(Pérez,M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.2014,111,10917)，还能作为合成中间体被用于多种化学结构的转化(Babouri,R.；et al.Eur J Med Chem.2015,104,33；Camps,F.；etal.Tetrahedron,1984,40,2871)。
目前已发展的制备磷酰氟类化合物的方法主要包括间接合成法和直接合成法：(1)间接合成法是指先将磷试剂通过一步或者多步反应转化为官能团化的P(O)-X试剂(X＝Cl,I,SCF3,OTMS)，再通过加入氟试剂对其发生亲核取代得到最终的P(O)-F产物，该类方法所需反应步骤多、反应过程中有大量有毒含卤废物的生成、对环境不友好、经济性较差([1]Farooq,O.New J.Chem.,2000,24,81；[2]Bollmark,M.；et al.Tetrahedron Lett.,1996,37,3537；[3]
A.；Phosphorus,Sulfur.and Silicon,1990,47,383；[4]Dabkowski,W.；et al.Tetrahedron Lett.,1988,29,3301)；(2)直接合成法是通过磷试剂直接与氟化试剂反应得到磷酰氟类化合物。此类反应具有合成效率高、原子利用率高等优点。但是该类方法中反应条件苛刻，所用的传统氟化试剂(XeF2,ClSO2F,SOF2)不仅对空气和水敏感，不易保存，而且有剧毒，对实验操作人员的安全存在很大隐患([1]Lermontov,S.A.；et al.J.Fluorine Chem.,1994,66,233；[2]Lopusinski,A；etal.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1982,4,21；[3]Mahmood.T；et al.Inorg.Chem.1985,24,1395)。
需要特别说明的是，在已发展的合成方法中均存在普适性差的问题，没有任何一个方法可以同时兼容二取代氧化磷以及二取代磷酸的氟化反应。因此，发展简单、经济、普适性好的合成方法，通过使用低毒、廉价的氟化试剂，高效的制备得到磷酰氟类化合物无论在实际生产或者科学研究领域都将具有良好的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种磷酰氟类化合物的制备方法。
本发明的制备方法反应体系简单、起始原料易得、便于操作，而且具有较为广泛的底物适用性，通过该方法可以一锅法一步合成多种磷酰氟化合物(R1R2P(O)—F)，其中：R1代表烷基、芳基、烷氧基，R2代表芳基或者烷氧基。
本发明的技术方案如下：
一种磷酰氟类化合物的制备方法，具体反应式如下：
一种磷酰氟化合物的制备方法，所述的方法以磷试剂(二取代氧化磷或二取代磷酸)、氟化钠为起始原料，于惰性气体保护下，在三氟乙酸酐(TFAA)和二甲基亚砜的作用下，按摩尔比，所述磷试剂(二取代氧化磷或二取代磷酸)、氟化钠、三氟乙酸酐和二甲基亚砜的比例为1:1～4:2～3:1～3，加入有机溶剂使所述磷试剂的浓度为0.15mol/L，于反应温度60-120℃下反应11小时，制备得到具有结构通式(I)的化合物。
具体的，根据选用磷试剂种类不同，具体反应模式按以下两类反应式进行：
反应模式1如反应式(II)所示：
具体操作步骤如下：
以二取代氧化磷、氟化钠为起始原料，惰性气体保护下，在三氟乙酸酐(TFAA)和二甲基亚砜的作用下，在有机溶剂乙腈中于100℃下反应11小时，反应结束后，通过旋蒸除去溶剂，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂,经柱层析得到磷酰氟产物；
所述的二取代氧化磷选自二苯基氧化磷、双(4-甲基苯基)氧化磷、双(4-甲氧基苯基)氧化磷、双(4-氟苯基)氧化磷、双(4-氯苯基)氧化磷、双(4-三氟甲基苯基)氧化磷、双(4-叔丁基苯基)氧化磷、双(2-甲基苯基)氧化磷、双(3-甲基苯基)氧化磷、双(3，5-甲基苯基)氧化磷、双(2-萘基)氧化磷、苯基(4-甲基苯基)氧化磷、苯基(4-甲氧基苯基)氧化磷、苯基正丁基氧化磷、苯基苄基氧化磷、苯基乙氧基氧化磷中的任意一种；
所述反应模式1中二取代氧化磷、氟化钠、三氟乙酸酐和二甲基亚砜的投料摩尔比为1:1～4:2～3:1～3，优选为1:2:2.5:2。
反应模式2如反应式(III)所示：
具体操作步骤如下：
以二取代磷酸、氟化钠为起始原料，惰性气体保护下，在三氟乙酸酐(TFAA)和二甲基亚砜的作用下，在有机溶剂乙腈中于60-120℃下反应11小时，反应结束后，通过旋蒸除去溶剂，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂,经柱层析得到磷酰氟产物；
所述的二取代磷酸选自二苯基磷酸、双(4-甲基苯基)磷酸、双(4-甲氧基苯基)磷酸、双(4-氟苯基)磷酸、双(4-氯苯基)磷酸、双(4-三氟甲基苯基)磷酸、双(4-叔丁基苯基)磷酸、双(2-甲基苯基)磷酸、双(3-甲基苯基)磷酸、双(3，5-甲基苯基)磷酸、双(2-萘基)磷酸、苯基(4-甲基苯基)磷酸、苯基(4-甲氧基苯基)磷酸、苯基正丁基磷酸、苯基苄基磷酸、苯基乙氧基磷酸、磷酸二乙酯、磷酸二异丙酯、磷酸二正丁酯、磷酸二苄酯、磷酸二苯酯中的任意一种；
所述反应模式2中二取代磷酸、氟化钠、三氟乙酸酐和二甲基亚砜的投料摩尔比为1:1～4:2～3:1～3，优选为1:2:2.5:2。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1、本发明所用反应试剂低毒、绿色环保，避免了使用价格高昂的贵金属试剂(Pt,Ag,Cu)以及剧毒的氟化试剂(XeF2,ClSO2F,SOF2)；本发明中所用的三氟乙酸酐(TFAA)、二甲基亚砜(DMSO),尤其是氟化试剂氟化钠(NaF)不仅毒性低，而且成本十分廉价(TFAA:99.5％,1kg,195元；DMSO：99％,10L,380元；NaF：99％，1kg,20元)，这使得本发明绿色环保、经济性高，生产安全性高，适合大规模生产。
2、本发明中所用磷试剂既可以为二取代氧化磷，也可以为二取代磷酸，在目前已报道的磷酰氟化合物的合成方法中没有任何一个反应体系可以同时兼容二取代氧化磷以及二取代磷酸的磷氟化反应。因此，本发明反应兼容性好、所用磷试剂选择范围广泛。
除此之外，通过本发明不仅能高效制备芳基磷酰氟，而且能制备多种烷基或者烷氧基磷酰氟。
3、本发明采用磷试剂与氟试剂直接合成法制备磷酰氟化合物，无需增加额外步骤对磷试剂进行预官能团化，因此本发明在缩短了合成步骤的同时，避免了大量有毒副产物的生成，节约了反应成本，具有较高的原子经济性和步骤经济性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例一:
以二(4-三氟甲基苯基)氧化磷和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(4-三氟甲基苯基)氧化磷(101.4mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(4-三氟甲基苯基)磷酰氟，产率为53％。以二(4-三氟甲基苯基)磷酸和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(4-三氟甲基苯基)磷酸(106.2mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(4-三氟甲基苯基)磷酰氟，产率为45％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.01-7.97(m,4H),7.83-7.81(m,4H)；31P NMR(203MHz,CDCl3):δ36.51(d,JF-P＝1034.1Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-63.55,-75.07(d,JP-F＝1030.4Hz).
对比例一：
[Liu,N.；et al.Chem.Comm.,2014,50,10879]方法中以二(4-三氟甲基苯基)氧化磷和氟化钠为原料，制备相同产物反应式和实验步骤如下：
在反应管中加入二(4-三氟甲基苯基)氧化磷(101.4mg,0.3mmol)、氟化钠(18.9mg,0.45mmol)、溴化铜(CuBr2,3.4mg,5.0mol％)及1mL无水DMF，随后一份份地加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ,102.2mg,0.45mmol)。加完后在室温下搅拌直到原料消失，向反应体系加入20mL稀的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯(10mL*3)进行萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗，干燥，过滤浓缩有机相得到残留物。用柱层析分离得到目标产物(PE:EA＝3:1-8:1)。但是，反应结束后未检测到二(4-三氟甲基苯基)磷酰氟产物的生成。
以实施例一和对比例一为例对本发明制备方法予以论述。对比例一与实施例一相比，对比例一与实施例一相同的反应底物条件下，虽然对比例一的制备方法通过其他反应底物可以制得目标产物，但是对于部分反应底物而言(如采用实施例一的反应底物)就无法合成目标产物。尤为关键的是，在该方法中磷试剂类底物如果有强吸电子取代基存在时，无法得到对应的磷氟化产物，而且二取代磷酸作为底物时不能通过该方法得到磷氟化的目标产物。相比对比例一，实施例一所用试剂(TFAA,DMSO)价格低廉、低毒，反应副产物为三氟乙酸等低毒化合物，而且对于磷试剂中存在强吸电子基团仍能得到磷酰氟产物。
而且，对比例一其反应中要使用到过渡金属催化剂CuBr2以及氧化剂DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌)，这两种试剂不仅价格昂贵、反应后处理金属残留以及大量有毒副产物的生成对环境污染严重，而且DDQ易燃、有毒、受热分解时释放出有毒气体，因此难以进行规模化生产。
下面将列举后续实施例二至十八证明本发明制备方法的普适性。
实施例二:
以二苯基氧化磷和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二苯基氧化磷(60.6mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二苯基磷酰氟，产率为88％。
以二苯基磷酸和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二苯基磷酸(65.4mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二苯基磷酰氟，产率为89％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.85-7.81(m,4H),7.64-7.60(m,2H),7.54-7.50(m,4H).31P NMR(203MHz,CDCl3):δ40.86(d,JF-P＝1021.3Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-75.15(d,JP-F＝1018.3Hz).
实施例三:
以二(4-甲基苯基)氧化磷和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(4-甲基苯基)氧化磷(69mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(4-甲基苯基)磷酰氟，产率为83％。
以二(4-甲基苯基)磷酸和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(4-甲基苯基)磷酸(73.8mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(4-甲基苯基)磷酰氟，产率为81％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.72-7.68(m,4H),7.31-7.29(m,4H),2.41(s,6H).31PNMR(203MHz,CDCl3):δ42.05(d,JF-P＝1017.4Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-74.36(d,JP-F＝1012.9Hz).
实施例四:
以二(4-甲氧基苯基)氧化磷和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(4-甲氧基苯基)氧化磷(78.6mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(4-甲氧基苯基)磷酰氟，产率为83％。
以二(4-甲氧基苯基)磷酸和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(4-甲氧基苯基)磷酸(83.4mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(4-甲氧基苯基)磷酰氟，产率为93％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.76-7.72(m,4H),7.00-6.98(m,4H),3.86(s,6H).31PNMR(203MHz,CDCl3):δ42.06(d,JF-P＝1010.8Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-72.55(d,JP-F＝1006.5Hz).
实施例五:
以二(4-叔丁基苯基)氧化磷和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(4-叔丁基苯基)氧化磷(94.2mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(4-叔丁基苯基)磷酰氟，产率为85％。
以二(4-叔丁基苯基)磷酸和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(4-叔丁基苯基)磷酸(83.4mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(4-叔丁基苯基)磷酰氟，产率为75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.78-7.74(m,4H),7.53-7.51(m,4H),1.33(s,18H).31PNMR(203MHz,CDCl3):δ41.68(d,JF-P＝1017.7Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-74.16(d,JP-F＝1012.0Hz).
实施例六:
以二(4-氟苯基)氧化磷和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(4-氟苯基)氧化磷(71.4mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应15小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(4-氟苯基)磷酰氟，产率为57％。
以二(4-氟苯基)磷酸和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(4-氟苯基)磷酸(76.2mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应15小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(4-氟苯基)磷酰氟，产率为73％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.87-7.81(m,4H),7.24-7.20(m,4H).31P NMR(203MHz,CDCl3):δ38.86(d,JF-P＝1022.1Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-72.95(d,JP-F＝1017.8Hz),-103.3.
实施例七:
以二(4-溴苯基)氧化磷和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(4-溴苯基)氧化磷(107.4mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(189.0mg,0.9mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应15小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(4-溴苯基)磷酰氟，产率为50％。
以二(4-溴苯基)磷酸和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(4-溴苯基)磷酸(112.2mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应15小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(4-溴苯基)磷酰氟，产率为65％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.68-7.66(m,8H).31P NMR(203MHz,CDCl3):δ39.05(d,JF-P＝1027.6Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-74.29(d,JP-F＝1022.5Hz).
实施例八:
以二(2-甲基苯基)氧化磷和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(2-甲基苯基)氧化磷(69mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(2-甲基苯基)磷酰氟，产率为88％。
以二(2-甲基苯基)磷酸和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(2-甲基苯基)磷酸(73.8mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(2-甲基苯基)磷酰氟，产率为93％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.82-7.77(m,2H),7.51-7.48(m,2H),7.33-7.26(m,4H),2.45(s,6H).31P NMR(203MHz,CDCl3):δ43.06(d,JF-P＝1021.0Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-74.49(d,JP-F＝1016.7Hz).
实施例九:
以二(3-甲基苯基)氧化磷和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(3-甲基苯基)氧化磷(69mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(3-甲基苯基)磷酰氟，产率为75％。
以二(3-甲基苯基)磷酸和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(3-甲基苯基)磷酸(73.8mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(3-甲基苯基)磷酰氟，产率为83％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.67-7.58(m,4H),7.42-7.37(m,4H),2.39(s,6H).31PNMR(203MHz,CDCl3):δ41.65(d,JF-P＝1023.0Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-75.48(d,JP-F＝1017.4Hz).
实施例十：
以二(3，5-二甲基苯基)氧化磷和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(3，5-二甲基苯基)氧化磷(77.4mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(3，5-二甲基苯基)磷酰氟，产率为85％。以二(3，5-二甲基苯基)磷酸和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(3，5-二甲基苯基)磷酸(82.2mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(3，5-二甲基苯基)磷酰氟，产率为96％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝13.4Hz,4H),7.22(s,2H),2.35(s,12H).31PNMR(203MHz,CDCl3):δ42.30(d,JF-P＝1020.8Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-75.93(d,JP-F＝1016.6Hz).
实施例十一:
以二(2-萘基)氧化磷和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(2-萘基)氧化磷(90.6mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(3，5-二甲基苯基)磷酰氟，产率为75％。
以二(2-萘基)磷酸和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取二(2-萘基)磷酸(95.4mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二(2-萘基)磷酰氟，产率为90％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.49(d,J＝15.2Hz,2H),7.94-7.91(m,4H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.82-7.78(m,2H),7.62-7.54(m,4H).31P NMR(203MHz,CDCl3):δ41.46(d,JF-P＝1022.9Hz).19FNMR(470MHz,CDCl3):δ-74.78(d,JP-F＝1018.1Hz).
实施例十二：
以苯基正丁基氧化磷和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取苯基正丁基氧化磷(54.6mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物苯基正丁基磷酰氟，产率为68％。
以苯基正丁基磷酸和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取苯基正丁基磷酸(59.4mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物苯基正丁基磷酰氟，产率为48％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.83-7.80(m,2H),7.65-7.62(m,1H),7.56-7.52(m,2H),2.16-2.00(m,2H),1.69-1.56(m,2H),1.46-1.39(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).31P NMR(203MHz,CDCl3):δ55.52(d,JF-P＝1023.3Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-75.52(d,JP-F＝1020.0Hz).
实施例十三：
以苯基苄基氧化磷和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取苯基苄基氧化磷(64.8mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(58.6mg,0.75mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物苯基苄基磷酰氟，产率为63％。
以苯基苄基氧化磷磷酸和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取苯基苄基磷酸(69.6mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(58.6mg,0.75mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物苯基苄基磷酰氟，产率为56％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.64-7.57(m,3H),7.46-7.42(m,2H),7.26-7.24(m,3H),7.13-7.11(m,2H),3.48(dd,J1＝5.4Hz,J2＝18.1Hz,2H).31P NMR(203MHz,CDCl3):δ49.26(d,JF-P＝1037.9Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-76.75(d,JP-F＝1032.4Hz).
实施例十四：
以苯基乙氧基氧化磷和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取苯基乙氧基氧化磷(51mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(58.6mg,0.75mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物苯基乙氧基磷酰氟，产率为30％。
以苯基苄基氧化磷磷酸和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取苯基乙氧基磷酸(55.8mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物苯基乙氧基磷酰氟，产率为36％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.88-7.83(m,2H),7.66-7.63(m,1H),7.54-7.50(m,2H),4.39-4.30(m,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).31P NMR(203MHz,CDCl3):δ17.06(d,JF-P＝1043.7Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-64.04(d,JP-F＝1040.7Hz).
实施例十五：
以苯基(4-甲基苯基)氧化磷和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取苯基(4-甲基苯基)氧化磷(64.8mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物苯基(4-甲基苯基)磷酰氟，产率为66％。
以苯基(4-甲基苯基)磷酸和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取苯基(4-甲基苯基)磷酸(69.6mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物苯基(4-甲基苯基)磷酰氟，产率为65％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.84-7.79(m,2H),7.74-7.70(m,2H),7.61-7.58(m,1H),7.52-7.48(m,2H),7.33-7.30(m,2H),2.41(s,3H).31P NMR(203MHz,CDCl3):δ41.48(d,JF-P＝1020.6Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-74.75(d,JP-F＝1015.1Hz).
实施例十六：
以苯基(4-甲氧基苯基)氧化磷和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取苯基(4-甲氧基苯基)氧化磷(69.6mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物苯基(4-甲氧基苯基)磷酰氟，产率为78％。以苯基(4-甲氧基苯基)磷酸和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取苯基(4-甲氧基苯基)磷酸(74.4mg,0.3mmol),氟化钠(25.2mg,0.6mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(157.5mg,0.75mmol),DMSO(47.9mg,0.6mmol)，将反应置于100℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物苯基(4-甲氧基苯基)磷酰氟，产率为52％。
实施例十七：
以磷酸二丁酯和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取磷酸二丁酯(63mg,0.3mmol),氟化钠(44.1mg,1.05mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(189mg,0.9mmol),DMSO(24.0mg,0.3mmol)，将反应置于60℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二正丁氧基磷酰氟，产率为83％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.19(q,J＝6.6Hz,4H),1.74-1.68(m,4H),1.47-1.39(m,4H),0.95(t,J＝7.4Hz,6H).31P NMR(203MHz,CDCl3):δ-8.78(d,JF-P＝980.7Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-81.58(d,JP-F＝976.8Hz).
实施例十八：
以磷酸二苯酯和氟化钠为原料，反应式和实验步骤如下：
取磷酸二苯酯(75mg,0.3mmol),氟化钠(15.1mg,0.36mmol)加入至10mL反应管中,使用双排管将反应管中空气置换为氮气，置换三次,然后向其中依次加入2mL乙腈,三氟乙酸酐(189mg,0.9mmol),DMSO(24mg,0.3mmol)，将反应置于60℃的油浴中反应11小时。反应结束后，浓缩反应液，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，柱层析分离得到产物二苯氧基磷酰氟，产率为82％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.40-7.37(m,4H),7.28-7.23(m,6H).31P NMR(203MHz,CDCl3):δ-21.48(d,JF-P＝1003.8Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-77.81(d,JP-F＝1001.0Hz).
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。同时，需要说明的是本专利受到国家自然科学基金(22001225)和山东省自然科学基金(ZR2020MB021)的资助，本专利是上述资助项目的研究成果之一。
Claims (7)
1.一种磷酰氟化合物的制备方法，其特征在于惰性气体保护下，以磷试剂、氟化钠为起始原料、同时添加三氟乙酸酐和二甲基亚砜于有机溶剂中，所述磷试剂、氟化钠、三氟乙酸酐和二甲基亚砜的摩尔比例为1:1～4:2～3:1～3，反应温度60-120℃下反应8～15小时，然后旋蒸除去溶剂、经柱层析即得到磷酰氟化合物；
其中，所述磷试剂为二取代氧化磷或二取代磷酸，
所述磷试剂为二取代氧化磷时，其结构选自下列结构通式：
并且，R1、R2的选择采取以下方案：R1为C1-C4的烷基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-萘基、苄基、乙氧基、苯氧基中的任意一种时，R2为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-萘基中的任意一种；
其中，所述磷试剂为二取代磷酸时，其结构选自下列结构通式：
并且，R1、R2的选择采取以下方案：R1为C1-C4的烷基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-萘基、苄基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、苄氧基、苯氧基中的任意一种时，R2为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-萘基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、苄氧基、苯氧基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述惰性气体为N2或者Ar。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述二取代氧化磷选自二苯基氧化磷、双(4-甲基苯基)氧化磷、双(4-甲氧基苯基)氧化磷、双(4-氟苯基)氧化磷、双(4-氯苯基)氧化磷、双(4-三氟甲基苯基)氧化磷、双(4-叔丁基苯基)氧化磷、双(2-甲基苯基)氧化磷、双(3-甲基苯基)氧化磷、双(3，5-甲基苯基)氧化磷、双(2-萘基)氧化磷、苯基(4-甲基苯基)氧化磷、苯基(4-甲氧基苯基)氧化磷、苯基正丁基氧化磷、苯基苄基氧化磷、苯基乙氧基氧化磷中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述二取代磷酸选自二苯基磷酸、双(4-甲基苯基)磷酸、双(4-甲氧基苯基)磷酸、双(4-氟苯基)磷酸、双(4-氯苯基)磷酸、双(4-三氟甲基苯基)磷酸、双(4-叔丁基苯基)磷酸、双(2-甲基苯基)磷酸、双(3-甲基苯基)磷酸、双(3，5-甲基苯基)磷酸、双(2-萘基)磷酸、苯基(4-甲基苯基)磷酸、苯基(4-甲氧基苯基)磷酸、苯基正丁基磷酸、苯基苄基磷酸、苯基乙氧基磷酸、磷酸二乙酯、磷酸二异丙酯、磷酸二正丁酯、磷酸二苄酯、磷酸二苯酯中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述磷试剂、氟化钠、三氟乙酸酐和二甲基亚砜的摩尔比例为1:1～4:2～3:1～3。
7.权利要求1所述制备方法制得的磷酰氟化合物，其特征在于所述磷酰氟化合物结构通式为(I),
其中，R1、R2的指代与权利要求1中R1、R2的指代一致。
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| CN112174761A (zh) * | 2020-09-23 | 2021-01-05 | 三明市海斯福化工有限责任公司 | 一种氟化方法 |
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