CN116789702A

CN116789702A - 一种膦酸化合物的氟化方法

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Publication number: CN116789702A
Application number: CN202310706298.7A
Authority: CN
Inventors: 丁成荣; 韩林峻; 关晨飞; 张国富
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2023-06-15
Filing date: 2023-06-15
Publication date: 2023-09-22

Abstract

本发明公开了一种膦酸化合物的氟化方法，该方法包括如下步骤：以式（I）所示的膦酸化合物为原料，加入碱和溶剂，向反应器中通入如式（Ⅱ）所示的硫酰氟气体，进行反应，反应完成后，反应液经过后处理，制得如式（Ⅲ）所示的氟膦酸酯化合物，式（Ⅰ）中R₁,R₂为芳香基，选自4‑甲基苯基，2‑甲基苯基和2‑萘基或4‑甲氧基苯基。本发明使用丰富的膦酸化合物作为原料，廉价且稳定的硫酰氟作为氟化试剂，在溶剂和碱的作用下高效促进相应氟膦酸酯产物的生成。反应温和、快速、操作简单、反应过程中无需任何纯化过程，为合成氟膦酸酯化合物提供了一种便捷的新方法。底物适用性广，对敏感基团耐受性高，能以极好的收率得到相对应的氟膦酸酯化合物。

Description

一种膦酸化合物的氟化方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种膦酸化合物的氟化方法。

背景技术

氟在各个领域的重要性不断增加，这一点在制药工业中最为明显。这在很大程度上是由于氟可以灌输到目标分子中的多种有益特性，例如降低附近官能团的pKa，改变构象和增加分子的代谢稳定性。近年来，含有磷-氟键的化合物也越来越突出，特别是那些基于P（V）的化合物。这类分子除了在各种合成技术中作为有机催化剂外，还被广泛用作酶抑制剂和机械探针。鉴于此类化合物突出的重要性，对其合成方法的探索也是很有必要的。

尽管近年来涌现出很多报道通过使用膦酸物质来构建含P(O)-F键的化合物，绝大多数现存的方法仍存在一些缺陷，例如惰性的反应环境，复杂的体系以及使用昂贵的，不稳定的，剧毒腐蚀性的氟化试剂。此外，一些氟化试剂虽具有良好的反应性和官能团耐受性，但是它们需要复杂的制备过程。因此，开发一种经济高效的氟化方法来构建氟膦酸酯化合物是很有必要的。

发明内容

针对上述情况，本发明的目的在于提供一种膦酸化合物的氟化方法。本发明采用膦酸化合物作为原料，廉价的硫酰氟作为氟化试剂，在溶剂和碱作用下生成氟膦酸酯化合物。

具体的技术方案如下：

一种膦酸化合物的氟化方法，包括如下步骤：

以式（I）所示的膦酸化合物为原料，加入碱和溶剂，向反应器中通入如式（Ⅱ）所示的硫酰氟气体，进行反应，反应完成后，反应液经过后处理，制得如式（Ⅲ）所示的氟膦酸酯化合物；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钠、乙酸钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺或二异丙基乙胺；所述溶剂为乙腈、二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺；

式（Ⅰ）中R₁, R₂为芳香基，优选地，R₁，R₂各自独立地选自4-甲基苯基，2-甲基苯基和2-萘基或4-甲氧基苯基。

进一步地，溶剂的体积用量与如式（I）和式（Ⅳ）所示的膦酸化合物的物质的量计为10~20mL/mmol。

进一步地，碱与如式（I）和式（Ⅳ）所示的膦酸化合物的物质的量比为2~3：1。

进一步地，反应温度为40-80℃，反应时间为8-24h，优选地，反应温度为40~60 ℃，反应时间为8-20h。

进一步地，反应液后处理的方式为：反应结束后，反应液通过柱色谱纯化分离。

与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：

1）本发明使用廉价且丰富的硫酰氟作为氟化试剂，高效快捷的发生氟化反应，反应过程中无需任何纯化，以高收率、高官能团容忍性生成氟膦酸酯产物。

2）本发明只需要在碱和溶剂作用下发生反应，反应条件简单温和，易于进一步的后处理合提纯。

3）良好的收率和简单的操作使得此方法可应用于后期衍生化过程，适合大规模制备。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。

。

实施例1：二对甲苯基磷酰氟的制备

在一个25mLSchlenk反应器中加入磁子，依次加入二对甲苯基氧化膦（式R₁=R₂=C₇H₇）69.0 mg (0.3 mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯90.0mg（0.6mmol，2.0 equiv.），3.0mLN-甲基吡咯烷酮，反应瓶通过橡胶塞密封，减压抽出空气然后用气球鼓入硫酰氟气体，40 ℃条件下搅拌24h；反应结束后，反应液通过柱色谱纯化，即可得到二苯基膦酰氟（式Ⅲ-1）69.2mg，收率93%。

核磁共振氢谱:(400 MHz, CDCl₃) δ 7.72 (dd,J= 12.9, 8.2 Hz, 4H), 7.33(dd,J= 8.2, 3.7 Hz, 4H), 2.44 (s, 6H)。

核磁共振碳谱:(101 MHz, CDCl₃) δ 144.07 (d,J= 2.9 Hz), 131.46 (dd,J=11.6, 2.2 Hz), 129.54 (d,J= 14.5 Hz), 125.80 (dd,J= 143.9, 22.5 Hz), 21.77。

核磁共振氟谱：(377 MHz, CDCl₃) δ -74.38 (d,J = 1014.0 Hz)。

核磁共振磷谱：(162 MHz, CDCl₃) δ 40.99 (d,J= 1019.9 Hz)。

质谱：HRMS(EI-TOF) calcd for C₁₄H₁₄FOP:248.0766; Found：248.0744。

（Ⅲ-1）。

实施例2：二(萘-2-基)氟化磷的制备

在一个25mLSchlenk反应器中加入磁子，依次加入二(萘-2-基)氧化膦（R₁=R₂=C₁₀H₇）90.6mg (0.3 mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯112.5mg（0.75mmol，2.5 equiv.），3.0 mLN-甲基吡咯烷酮。反应器通过橡胶塞密封，减压抽出空气然后用气球通入硫酰氟气体，40℃条件下搅拌20.0 h；反应结束后，反应液通过柱色谱纯化，即可得到二(萘-2-基)氟化磷（式Ⅲ-2）79.7mg，收率83%。

核磁共振氢谱:(400 MHz, CDCl₃) δ 8.53 (d,J= 15.3 Hz, 2H), 8.00 – 7.93(m, 4H), 7.90 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.87 – 7.80 (m, 2H), 7.68 – 7.57 (m, 4H)。

核磁共振碳谱: (101 MHz, CDCl3) δ 135.34 (d,J= 2.9 Hz), 134.04 (dd,J=10.9, 2.9 Hz), 132.29 (d,J= 15.3 Hz), 129.16, 129.01, 128.88, 127.98, 127.39,125.84 (dd,J= 141.7, 22.5 Hz), 125.64 (d,J= 12.4 Hz)。

核磁共振氟谱：(377 MHz, CDCl₃) δ -74.81 (d,J= 1018.2 Hz)。

核磁共振磷谱：(162 MHz, CDCl₃) δ 41.45 (d,J= 1019.9 Hz)。

质谱：HRMS(EI-TOF) calcd for C₂₀H₁₄FOP: 320.0766; Found：320.0763。

（Ⅲ-2）。

实施例3：二邻甲苯基氟化磷的制备

在一个25mLSchlenk反应器中加入磁子，依次加入对双(4-氟苯基)氧化膦（R₁=R₂=C₇H₇）49.6mg (0.2 mmol)，二异丙基乙胺77.4mg（0.6mmol，3.0equiv.），3.0mLN-甲基吡咯烷酮，反应器通过橡胶塞密封，减压抽出空气然后用气球鼓入硫酰氟气体，60℃条件下搅拌12h；反应结束后，反应液通过柱色谱纯化，即可得到双(4-氟苯基)氟化膦（式Ⅲ-3）21.8mg，收率44%。

核磁共振氢谱:(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (dd,J= 14.4, 7.7 Hz, 2H),7.52 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 7.39 – 7.28 (m, 4H), 2.47 (s, 6H)。

核磁共振碳谱: (101 MHz, Chloroform-d) δ 141.82 (d,J= 11.5 Hz), 133.38(d,J= 2.7 Hz), 133.00 (dd,J= 12.0, 3.7 Hz), 131.62 (d,J= 13.2 Hz), 127.71(dd,J= 136.4, 19.0 Hz), 125.87 (d,J = 13.9 Hz), 21.19 (d,J= 4.3 Hz)。

核磁共振氟谱：(377 MHz, Chloroform-d) δ -74.53 (d,J= 1018.8 Hz)。

核磁共振磷谱：(162 MHz, Chloroform-d) δ 43.08 (d,J= 1018.1 Hz)。

质谱：HRMS (EI-TOF) calcd for C₁₄H₁₄FOP: 248.0766; Found：248.0765.

（Ⅲ-3）。

实施例4：6-氟二苯并[c,e][1,2]氧膦酸 6-氧化物的制备

在一个25 mL Schlenk反应器中加入磁子，依次加入二苯并[c,e][1,2]氧膦酸6-氧化物64.8mg (0.3 mmol)，三乙胺60.6mg（0.6mmol，2.0equiv.），6.0 mL1，2-二氯乙烷，反应器通过橡胶塞密封，减压抽出空气然后用气球鼓入硫酰氟气体，50℃条件下搅拌16 h；反应结束后，反应液通过柱色谱纯化，即可得到丁苯基膦酸氟化物（式Ⅲ-4）28.08mg，收率40%。

核磁共振氢谱:(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 – 8.05 (m, 2H), 8.02 (dd,J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.62 (td,J= 7.5, 4.0 Hz, 1H),7.51 – 7.45 (m, 1H), 7.41 – 7.31 (m, 2H)。

核磁共振碳谱: (101 MHz, Chloroform-d) δ 149.37 (d,J= 8.5 Hz), 137.59(d,J= 7.7 Hz), 134.93 (d,J= 2.3 Hz), 131.13 (d,J= 6.8 Hz), 131.07 , 128.70(d,J= 16.5 Hz), 125.64 , 125.33 (d,J= 1.0 Hz), 124.34 (d,J= 13.0 Hz), 121.81(d,J= 13.0 Hz), 120.42 (d,J= 7.3 Hz)。

核磁共振氟谱：(377 MHz, Chloroform-d) δ -55.42 (d,J= 1074.7 Hz)。

核磁共振磷谱：(162 MHz, Chloroform-d) δ 7.30 (d,J= 1074.1 Hz)。

质谱：HRMS (EI-TOF) calcd for C₁₂H₈FO₂P: 234.0426; Found：234.0428。

（Ⅲ-4）。

实施例5：双(4-甲氧基苯基)氟化磷的制备

在一个25 mL Schlenk反应器中加入磁子，依次加入双(4-甲氧基苯基)氧化膦（R₁=C₇H₇O, R₂=C₇H₇O）60.27 mg (0.23 mmol)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯69.0mg（0.46mmol，2.0equiv.），3.0mL N-甲基吡咯烷酮，反应器通过橡胶塞密封，减压抽出空气然后用气球鼓入硫酰氟气体，50℃条件下搅拌14.0 h；反应结束后，反应液通过柱色谱纯化，即可得到氟化苯基膦酸乙酯（式Ⅲ-5）60.0mg，收率90%。

核磁共振氢谱:(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.75 (dd,J= 12.5, 8.7 Hz, 4H),7.00 (dd,J= 8.7, 2.8 Hz, 4H), 3.86 (s, 6H)。

核磁共振碳谱:(101 MHz, Chloroform-d) δ 163.42 (d,J= 3.0 Hz), 133.43(dd,J= 12.9, 1.2 Hz), 120.40 (dd,J= 149.5, 24.0 Hz), 114.35 (d,J= 15.2 Hz),55.45。

核磁共振氟谱：(377 MHz, Chloroform-d) δ -64.06 (d,J= 1041.9 Hz)。

核磁共振磷谱：(162 MHz, Chloroform-d) δ 42.07 (d,J= 1008.0 Hz)。

质谱：HRMS(EI-TOF) calcd for C₁₄H₁₄FO₃P: 280.0665; Found：280.0663。

（Ⅲ-5）。

Claims

1.一种膦酸化合物的氟化方法，其特征在于包括如下步骤：

式（Ⅰ）中R₁, R₂为芳香基。

2.如权利要求1所述的一种膦酸化合物的氟化方法，其特征在于R₁，R₂各自独立地选自4-甲基苯基，2-甲基苯基和2-萘基或4-甲氧基苯基。

3.如权利要求2所述的一种膦酸化合物的氟化方法，其特征在于溶剂的体积用量与如式（I）和式（Ⅳ）所示的膦酸化合物的物质的量计为10~20 mL/mmol。

4.如权利要求2所述的一种膦酸化合物的氟化方法，其特征在于碱与如式（I）和式（Ⅳ）所示的膦酸化合物的物质的量比为2~3：1。

5.如权利要求2所述的一种膦酸化合物的氟化方法，其特征在于反应温度为40-80℃，反应时间为8-24h。

6.如权利要求5所述的一种膦酸化合物的氟化方法，其特征在于反应温度为40~60 ℃，反应时间为8-20h。

7.如权利要求2所述的一种膦酸化合物的氟化方法，其特征在于反应液后处理的方式为：反应结束后，反应液通过柱色谱纯化分离。