CN115716849A - 一种芳基磷类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种芳基磷类化合物的合成方法，该方法仅在廉价碱的促进作用下能够实现N,N,N‑三甲基‑N‑芳甲基碘化铵与磷氧氢试剂反应构建芳基磷类化合物。与过渡金属催化芳基C‑X键活化构建芳基磷类化合物的方法不同，该方法通过廉价易得的无机碱促进N,N,N‑三甲基‑N‑芳甲基碘化铵苄位活化，进而实现芳香环C‑H位点的活化与磷酰化。该方法在40 oC至60 oC就能实现高效反应，具有反应条件温和、反应操作简单、无需使用过渡金属催化剂等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种芳基磷类化合物的合成方法。
背景技术
芳基磷类化合物是一类重要的有机磷化合物，其在有机合成、催化、医药、农业和材料化学等多领域有着重要的应用（Chem. Rev. 2004, 104, 6177；Acc. Chem. Res.,2007, 40, 676）。例如其中一些含有芳基磷分子片段的酰胺类化合物可作为抗病毒复制抑制剂等，部分芳基磷类化合物作为配体常用于过渡金属催化研究。因此，芳基磷类化合物的高效合成具有重要的研究意义和实用价值。
传统芳基磷类化合物主要依赖有毒的磷卤化合物（如磷氯）与芳香取代的有机金属试剂（如有机锂或有机镁等）的亲核取代反应进行制备，这些方法虽然能够有效制备芳基磷化合物，但是采用的原料不稳定且对环境污染较大。1980年，Hirao首次报道了钯催化亚磷酸酯与烯基溴化合物交叉偶联构建烯基膦化合物的新方法，开启了过渡金属催化磷氧氢类化合物直接交叉偶联构建有机磷化合物的先河（Tetrahedron Lett., 1980, 21, 359）。2008年，Montchamp等人报道了钯催化芳基卤代烃与磷氧氢类化合物的交叉偶联反应制备芳基磷化合物，拓展了Hirao偶联反应在制备芳基磷化合物方面的应用（J. Organomet. Chem., 2008, 693, 3171）。随后，大量芳基磷类化合物的制备方法被相继报道，其芳基源拓展至各类卤代芳烃、芳硼酸、芳基羧酸以及衍生物（如酰胺、酰肼、酯、硫酯、腈）、杂环芳烃类化合物等（Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 9627； Org. Lett., 2011, 13, 2110;Chem Commun., 2015, 51, 7540; Angew. Chem., Int. Ed., 2017, 56, 12718; Org. Lett.;2019, 21, 3198; J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 9322）。尽管这些开发的方法极大地便利了芳基磷类化合物的制备，但是普遍需要使用过渡金属特别是昂贵的金属钯作为催化剂，同时匹配相应的配体才能促进反应，这样不仅增加了反应成本，也给芳基磷类产物带来了重金属污染的可能；此外，由于反应需要活化相对惰性的芳基C-X键（X = F, Cl,Br, I, C, N, O, Si等），因此反应的温度较高，如2017年Szostak以芳基酰胺作为芳基源在金属镍或金属钯催化剂的作用下制备芳基磷化合物，反应需要在160 oC高温下才能有效进行，这样不仅增加了能量损耗，同时给反应设备以及反应安全提出了新的挑战（Angew. Chem., Int. Ed., 2017, 56, 12718）。
针对上述方法的不足，我们开发出一种碱促进N,N,N-三甲基-N-芳甲基碘化铵活化与磷氧氢试剂反应构建芳基磷类化合物的方法。与过渡金属催化芳基C-X键活化构建芳基磷类化合物的方法不同，该方法通过廉价易得的碱促进N,N,N-三甲基-N-芳甲基碘化铵苄位活化，进而实现芳香环C-H位点的活化与磷酰化。该方法在40 oC至60 oC就能实现高效反应，具有反应条件温和、反应操作简单、无需使用过渡金属催化剂等优点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以N,N,N-三甲基-N-芳甲基碘化铵和磷氧氢类化合物为原料，在碱的促进作用下制备芳基磷类化合物的方法。
为达到上述发明目的，本发明提出以下技术方案：
一种芳基磷类化合物的合成方法,其中将芳基磷类化合物的结构如式I所示：
其中所述Ar为4-甲基-1-萘基、4-甲基-3-苯基-1-萘基、4-甲基-3-甲氧基-1-萘基、4-甲基-5-乙基-1-萘基、4-甲基-3-苄氧基-1-萘基、4-甲基-3-(2-甲氧基苯基)-1-萘基、4-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-1-萘基、4-甲基-3-(4-氯苯基)-1-萘基、4-甲基-3-(4-氰基苯基)-1-萘基、4-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-1-萘基、4-甲基-3-(3-呋喃基)-1-萘基、4-甲基-3-(3-噻吩基)-1-萘基、4-甲基-7-氯-1-萘基、3-甲基-2-苯并噻吩基、3-甲基-2-苯并呋喃基、3-甲基-5-氯-2-苯并噻吩基、3-甲基-5-甲氧基-2-苯并噻吩基；
其中所述R为环己基、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-联苯基、2-萘基、4-甲氧基苯基、4-二甲胺基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基；
其中化合物I的合成法，其特征在于，将原料N,N,N-三甲基-N-芳甲基碘化铵、磷氧氢类化合物以及碱、有机溶剂置于反应容器中混合，在惰性气体环境下于40 ~ 60 oC搅拌反应3小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得如式I所示的芳基磷类化合物；
所述合成方法中，其原料N,N,N-三甲基-N-芳甲基碘化铵、磷氧氢类化合物的结构分别如式II、式III所示：
其中所述式II中，Ar为1-萘基、2-苯基-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、8-乙基-1-萘基、2-苄氧基-1-萘基、2-(2-甲氧基苯基)-1-萘基、2-(4-甲氧基苯基)-1-萘基、2-(4-氯苯基)-1-萘基、2-(4-氰基苯基)-1-萘基、2-(4-三氟甲基苯基)-1-萘基、2-(3-呋喃基)-1-萘基、2-(3-噻吩基)-1-萘基、6-氯-1-萘基、3-苯并噻吩基、3-苯并呋喃基、5-氯-3-苯并噻吩基、5-甲氧基-3-苯并噻吩基；
其中所述式III中，R为环己基、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-联苯基、2-萘基、4-甲氧基苯基、4-二甲胺基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基；
所述合成方法中，碱选自碳酸铯、甲醇钾、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种；
所述合成方法中，N,N,N-三甲基-N-芳甲基碘化铵、磷氧氢类化合物、碱的摩尔比为1：[1.0 ~ 1.2] : [1.2 ~ 2.0]；
所述合成方法中，有机溶剂选自二甲基亚砜、苯甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种；
所述合成方法中，惰性气体选自氮气、氩气、氦气中的至少一种；
根据实验结果，本发明所提供的在碱的促进作用下N,N,N-三甲基-N-芳甲基碘化铵和磷氧氢类化合物合成芳基磷类化合物的方法。
该方法具有反应条件温和、反应操作简单、无需使用过渡金属催化剂等优点；所采用的N,N,N-三甲基芳甲基碘化铵通过苄位活化引发进而活化芳香环位点实现芳基磷化合物的制备，为芳基磷类化合物制备提供了一条有别于传统以来芳基C-X键活化转化的新途径。
【附图说明】
附图1所示是本发明所提供的芳基磷类化合物的合成路线图。
【具体实施方式】
下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明：
如图1所示，本发明提供的一种芳基磷类化合物的合成步骤为：取N,N,N-三甲基-N-芳甲基碘化铵、磷氧氢类化合物（摩尔比100 %-120%基于N,N,N-三甲基-N-芳甲基碘化铵）、碱（摩尔比120 %-200%基于N,N,N-三甲基-N-芳甲基碘化铵）以及有机溶剂置于反应容器中混合，在惰性气体环境下于40 ~ 60 oC搅拌反应3小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物。
下面结合具体的制备实例对本发明做进一步说明：
合成例1
（4-甲基-1-萘基）二苯基膦氧的合成
在反应器中加入N,N,N-三甲基-1-（萘-1-基）甲铵碘盐0.2 mmol、二苯基磷氧0.24mmol、叔丁醇钾0.2 mmol、溶剂二甲基亚砜2 mL。在氮气环境下加热到40 oC，持续搅拌3小时，停止反应并冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率46%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.70–7.65 (m, 4H), 7.53–7.49 (m, 3H), 7.45–7.40 (m, 5H), 7.22–7.15 (m,2H), 2.71 (s, 3H)。
合成例2
（4-甲基-3-甲氧基-1-萘基）二苯基膦氧的合成
在反应器中加入N,N,N-三甲基-1-（2-甲氧基萘-1-基）甲铵碘盐0.2 mmol、二苯基磷氧0.24 mmol、甲醇钾0.2 mmol、溶剂乙腈2 mL。在氮气环境下加热到40 oC，持续搅拌3小时，停止反应并冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率70%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.72 – 7.67 (m, 4H), 7.56 – 7.52 (m, 2H), 7.49– 7.43 (m, 5H), 7.29 –7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
合成例3
（4-甲基-3-苯基-1-萘基）二苯基膦氧的合成
在反应器中加入N,N,N-三甲基-1-（2-苯基萘-1-基）甲铵碘盐0.2 mmol、二苯基磷氧0.24 mmol、甲醇钾0.2 mmol、溶剂二甲基亚砜2 mL。在氮气环境下加热到40 oC，持续搅拌3小时，停止反应并冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率74%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.73 – 7.68 (m, 4H), 7.58 – 7.48 (m, 3H), 7.46 – 7.29 (m, 9H), 7.24– 7.21 (m, 2H), 2.65 (s, 3H)。
合成例4
[4-甲基-3-(3呋喃基)-1-萘基]二苯基膦氧的合成
在反应器中加入N,N,N-三甲基-1-（2-（呋喃-3-基）萘-1-基）甲铵碘盐0.2 mmol、二苯基磷氧0.24 mmol、甲醇钾0.2 mmol、溶剂二甲基亚砜2 mL。在氮气环境下加热到40oC，持续搅拌3小时，停止反应并冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率72%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 – 7.68 (m, 4H), 7.55 – 7.49 (m, 3H), 7.45 – 7.40 (m,6H), 7.39 – 7.37 (m, 1H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.39– 6.38 (m, 1H), 2.75(s, 3H)。
合成例5
[4-甲基-3-(3-噻吩基)-1-萘基]二苯基膦氧的合成
在反应器中加入N,N,N-三甲基-1-（2-（噻吩-3-基）萘-1-基）甲铵碘盐0.2 mmol、二苯基磷氧0.24 mmol、甲醇钾0.2 mmol、溶剂二甲基亚砜2 mL。在氮气环境下加热到40oC，持续搅拌3小时，停止反应并冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率84%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.73 – 7.68 (m, 4H), 7.54 – 7.47 (m, 3H), 7.43 – 7.39 (m,5H), 7.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.31 – 7.29 (m, 1H), 7.09 – 7.08 (m, 1H),7.02 – 7.00 (m, 1H), 2.70 (s, 3H)。
合成例6
（3-甲基-2-苯并呋喃基）二苯基膦氧的合成
在反应器中加入N,N,N-三甲基-1-（苯并呋喃-3-基）甲铵碘盐0.2 mmol、二苯基磷氧0.24 mmol、叔丁醇钾0.12 mmol、溶剂苯甲醚2 mL。在氮气环境下加热到60 oC，持续搅拌3小时，停止反应并冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率82%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 – 7.78 (m, 4H), 7.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H),7.57 – 7.53 (m, 2H), 7.50 – 7.42 (m, 5H), 7.39 – 7.35 (m, 1H), 7.31 – 7.27(m, 1H), 2.57 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。
合成例7
（3-甲基-2-苯并噻吩基）二苯基膦氧的合成
在反应器中加入N,N,N-三甲基-1-（苯并噻吩-3-基）甲铵碘盐0.2 mmol、二苯基磷氧0.24 mmol、叔丁醇钾0.12 mmol、溶剂苯甲醚2 mL。在氮气环境下加热到60 oC，持续搅拌3小时，停止反应并冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率95%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 – 7.74 (m, 6H), 7.59 – 7.55 (m, 2H), 7.50– 7.46 (m, 4H), 7.45 – 7.39 (m, 2H), 2.59 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。
合成例8
（3-甲基-5-氯-2-苯并噻吩基）二苯基膦氧的合成
在反应器中加入N,N,N-三甲基-1-（5-氯苯并噻吩-3-基）甲铵碘盐0.2 mmol、二苯基磷氧0.24 mmol、叔丁醇钾0.12 mmol、溶剂苯甲醚2 mL。在氮气环境下加热到60 oC，持续搅拌3小时，停止反应并冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率93%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 – 7.73 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.62 – 7.57 (m, 2H), 7.52 – 7.48 (m, 4H), 7.39 – 7.36 (m, 1H), 2.55 (d,J =4.0 Hz, 3H)。
合成例9
（3-甲基-5-甲氧基-2-苯并噻吩基）二苯基膦氧的合成
在反应器中加入N,N,N-三甲基-1-（5-氯苯并噻吩-3-基）甲铵碘盐0.2 mmol、二苯基磷氧0.24 mmol、叔丁醇钾0.12 mmol、溶剂苯甲醚2 mL。在氮气环境下加热到60 oC，持续搅拌3小时，停止反应并冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率72%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 – 7.77 (m, 2H), 7.80 – 7.77 (m, 2H),7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 – 7.60(m, 2H), 7.55– 7.50 (dd, J = 7.5, 4.4Hz, 4H), 7.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.13– 7.10 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.61 (d,J = 4.0 Hz, 3H)。
合成例10
4-甲基-1-萘基二（4-二甲氨基苯基）膦氧的合成
在反应器中加入N,N,N-三甲基-1-（萘-1-基）甲铵碘盐0.2 mmol、双（4-二甲胺基苯基）磷氧0.24 mmol、甲醇钾0.2 mmol、溶剂N,N-二甲基甲酰胺2 mL。在氮气环境下加热到40 oC，持续搅拌3小时，停止反应并冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 – 7.44 (m, 7H), 7.20 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz,4H), 2.99 (s, 12H), 2.71 (s, 3H)。
需要说明的是，以上实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种芳基磷类化合物的合成方法，包含下述步骤：
取原料N,N,N-三甲基-N-芳甲基碘化铵、磷氧氢类化合物以及碱、有机溶剂置于反应容器中混合，在惰性气体环境下于40 ~ 60 oC搅拌反应3小时；反应结束后，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得如式I所示的芳基磷类化合物：
所述式I中，
Ar为4-甲基-1-萘基、4-甲基-3-苯基-1-萘基、4-甲基-3-甲氧基-1-萘基、4-甲基-5-乙基-1-萘基、4-甲基-3-苄氧基-1-萘基、4-甲基-3-(2-甲氧基苯基)-1-萘基、4-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-1-萘基、4-甲基-3-(4-氯苯基)-1-萘基、4-甲基-3-(4-氰基苯基)-1-萘基、4-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-1-萘基、4-甲基-3-(3-呋喃基)-1-萘基、4-甲基-3-(3-噻吩基)-1-萘基、4-甲基-7-氯-1-萘基、3-甲基-2-苯并噻吩基、3-甲基-2-苯并呋喃基、3-甲基-5-氯-2-苯并噻吩基、3-甲基-5-甲氧基-2-苯并噻吩基；
R为环己基、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-联苯基、2-萘基、4-甲氧基苯基、4-二甲胺基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基。
2.根据权利要求1所述的芳基磷类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法中使用的原料N,N,N-三甲基-N-芳甲基碘化铵、磷氧氢类化合物的结构分别如式II、式III所示：
所述式II中，
Ar1为1-萘基、2-苯基-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、8-乙基-1-萘基、2-苄氧基-1-萘基、2-(2-甲氧基苯基)-1-萘基、2-(4-甲氧基苯基)-1-萘基、2-(4-氯苯基)-1-萘基、2-(4-氰基苯基)-1-萘基、2-(4-三氟甲基苯基)-1-萘基、2-(3-呋喃基)-1-萘基、2-(3-噻吩基)-1-萘基、6-氯-1-萘基、3-苯并噻吩基、3-苯并呋喃基、5-氯-3-苯并噻吩基、5-甲氧基-3-苯并噻吩基；
所述式III中，
R为环己基、苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-联苯基、2-萘基、4-甲氧基苯基、4-二甲胺基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基。
3.根据权利要求1所述的芳基磷类化合物的合成方法，其特征在于，所述碱选自碳酸铯、甲醇钾、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种。
4. 根据权利要求1所述的芳基磷类化合物的合成方法，其特征在于，所述N,N,N-三甲基-N-芳甲基碘化铵、磷氧氢类化合物、碱的摩尔比为1：[1.0 ~ 1.2] : [1.2 ~ 2.0]。
5.根据权利要求1所述的芳基磷类化合物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、苯甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种。
6.根据权利要求1所述的芳基磷类化合物的合成方法，其特征在于，所述惰性气体选自氮气、氩气、氦气中的一种。
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