CN113577227B - 一种治疗冠心病的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

一种治疗冠心病的药物组合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种用于治疗冠心病的中药组合物及其医药用途。所述中药组合物主要由细辛、香附、黄芪、党参、麦冬、五味子、郁金、水蛭、当归、川芎、海风藤、茯苓制备而成。本发明中药组合物、益气养阴、活血宣痹、行气止痛，可有效缓解胸痛、胸闷、气短、心悸、乏力等病症，具有较好的治疗冠心病心绞痛的功效，临床治疗冠心病的有效率可达80％，效果显著。

Description

一种治疗冠心病的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及一种中药组合物及其医药用途，具体涉及一种治疗冠心病的药物组合物及其在制备治疗冠心病药物中的用途，属于药物领域。
背景技术
冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，常常被称为“冠心病”。但是冠心病的范围可能更广泛，还包括炎症、栓塞等导致管腔狭窄或闭塞。世界卫生组织将冠心病分为5大类：隐匿型或无症状型冠心病、心绞痛、心肌梗死、缺血性心脏病和猝死5种临床类型。临床中常常分为慢性心肌缺血综合征和急性冠状动脉综合征。
冠心病的危险因素包括可改变的危险因素和不可改变的危险因素。了解并干预危险因素有助于冠心病的防治。
可改变的危险因素有：高血压，血脂异常(总胆固醇过高或低密度脂蛋白胆固醇过高、甘油三酯过高、高密度脂蛋白胆固醇过低)、超重/肥胖、高血糖/糖尿病，不良生活方式包括吸烟、不合理膳食(高脂肪、高胆固醇、高热量等)、缺少体力活动、过量饮酒，以及社会心理因素。不可改变的危险因素有：性别、年龄、家族史。此外，与感染有关，如巨细胞病毒、肺炎衣原体、幽门螺杆菌等。
冠心病的发作常常与季节变化、情绪激动、体力活动增加、饱食、大量吸烟和饮酒等有关。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种中药组合物及其在制备治疗冠心病药物中的用途；
本发明所述的中药组合物主要由细辛、香附、黄芪、党参、麦冬、五味子、郁金、水蛭、当归、川芎、海风藤、茯苓组成。
具体的，所述的中药组合物含有以下组分：
Figure BDA0003270464430000011
Figure BDA0003270464430000021
优选的，所述的中药组合物含有以下组分：
Figure BDA0003270464430000022
本发明所述的中药组合物可直接或加入药学上可接受的辅料后制备成临床上可接受的制剂。
优选的，所述的临床上可接受的制剂为口服固体制剂和/或液体制剂。
进一步优选的，所述的固体制剂包括但不限于颗粒剂、胶囊剂、片剂；所述的液体制剂包括但不限于口服液、合剂、糖浆剂、汤剂。
本发明目的之二在于提供上述中药组合物在制备治疗冠心病药物中的用途。
本发明目的之三在于提供一种治疗冠心病的药物组合物，所述的药物组合物含有上述的中药组合物。
本发明提供的上述治疗冠心病的药物组合物还可以含有治疗冠心病的化学药。
即本发明所提供的治疗冠心病的药物组合物可以是由上述中药组合物直接制备而成的中成药制剂或者再加入临床上常规治疗冠心病的化学药后制备而成的中西药复方制剂。
具体的，上述治疗冠心病的药物组合物可直接或加入药学上可接受的辅料后制备成口服制剂；优选的，所述的口服制剂包括但不限于颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、汤剂。
本发明所述的中药组合物由细辛、香附、黄芪、党参、麦冬、五味子、郁金、水蛭、当归、川芎、海风藤、茯苓组成，可益气养阴、活血宣痹、行气止痛，可有效缓解胸痛、胸闷、气短、心悸、乏力等病症，具有较好的治疗冠心病心绞痛的功效。
临床使用效果证明，经本发明中药组合物治疗后的患者，其胸痛、胸闷、心悸、气短等中医证候积分明显降低、心绞痛发作频率明显减少、发作时间明显缩短，临床治疗有效率可达80％，效果显著。
药理学实验结果显示，本发明中药组合物对实验性大鼠冠心病具有较好的治疗作用，可促进心肌供血，缓解血液高宁，减轻血管硬化等；对减轻心肌缺血再灌注大鼠的氧化应激反应，增强心肌细胞的抗氧化能力，对心肌细胞具有较好的保护作用。
附图说明
图1：典型案例1患者在治疗前的心电图：V1-V3 ST段下移0.05-0.1mV
图2：典型案例1患者在治疗后的心电图：未见ST改变
具体实施例
下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
取细辛1.8g、香附7.8g、黄芪16.5g、党参18.5g、麦冬17.8g、五味子4.8g、郁金7.5g、水蛭2.3g、当归8.3g、川芎7.7g、海风藤7.6g、茯苓12.5g加水煎煮，过滤，即得汤剂，每日两剂，分早晚服用。
实施例2
取细辛18g、香附78g、黄芪165g、党参185g、麦冬178g、五味子48g、郁金75g、水蛭23g、当归83g、川芎77g、海风藤76g、茯苓125g加水煎煮，加水煎煮，煎煮液过滤，浓缩至相对密度为1.35～1.40(50℃)的稠膏，烘干，粉粹为细粉，加入乳糖粉、糊精适量，混匀，制粒，干燥，制成1000g，即得颗粒剂。
实施例3
取细辛25g、香附60g、黄芪200g、党参150g、麦冬300g、五味子30g、郁金90g、水蛭15g、当归100g、川芎50g、海风藤100g、茯苓100g加水煎煮，煎煮液过滤，浓缩至相对密度为1.35～1.40(50℃)的稠膏，烘干，粉粹为细粉，加入乳糖粉、糊精适量，混匀，制粒，干燥，制成1000g，即得颗粒剂。
实施例4
取细辛12g、香附100g、黄芪120g、党参200g、麦冬150g、五味子60g、郁金50g、水蛭25g、当归50g、川芎90g、海风藤60g、茯苓150g加水煎煮，煎煮液过滤，浓缩至相对密度为1.25～1.30(55～60℃)，干燥，粉碎成细粉，加淀粉、滑石粉及硬脂酸镁适量，混匀，制成颗粒，干燥，压制成1000片，即得片剂。
实施例5
取细辛20g、香附70g、黄芪180g、党参180g、麦冬180g、五味子40g、郁金80g、水蛭20g、当归90g、川芎70g、海风藤80g、茯苓120g加水煎煮，煎煮液过滤，浓缩至相对密度不低于1.30(60℃)的稠膏，加入淀粉适量，混匀，干燥，制成颗粒，装入胶囊，制成1000粒，即得胶囊剂。
实施例6
取细辛15g、香附85g、黄芪150g、党参190g、麦冬150g、五味子50g、郁金70g、水蛭25g、当归70g、川芎80g、海风藤70g、茯苓130g加水煎煮，煎煮液过滤，加适量蔗糖、苯甲酸钠，加水至1000ml，搅匀，分装，即得口服液。
二、临床效果验证
本发明中药组合物源于本医院临床经验方，具有较好的临床使用效果。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2019年8月-2021年3月收治的80例冠心病合并心绞痛患者，随机分为对照组(40例)与观察组(40例)。对照组患者年龄53～68岁，平均(61.4±4.7)岁；男21例，女19例；病程1.3～5.4年，平均(2.8±1.4)年。观察组患者年龄55～70岁，平均(63.8±5.2)岁；男20例，女20例；病程1.1～5.5年，平均(3.3±2.1)年。2组患者各项基本资料对比均差异无统计学意义，P＞0.05。
1.2诊断标准
西医参照世界卫生组织(WHO)与国际心脏病学会(ISFC)修订的CHD心绞痛诊断标准；中医则参照《中医内科学》中“气虚血瘀证”的诊断标准。
1.3方法
1.3.1治疗方法
对照组实施常规的西医治疗方案，选择阿司匹林进行口服，100mg/次，1次/d；单硝酸异山梨酯片进行口服，20mg/次，2次/d；阿托伐他汀进行口服，起始剂量为10mg，每日1次，可遵医嘱适量调整，剂量调整时间间隔应为4周或更长，最大剂量为80mg，每日1次，连续治疗1个月。
观察组在上述治疗基础上给予实施例1所得汤剂，每日两剂，200ml/剂，早晚服用，连续治疗1个月。
1.3.2观察指标
包括中医症状积分、心绞痛发作时间及频率，并对比其综合疗效。
中医症状积分依据《中药新药临床研究指导原则》的相关标准，对患者症状程度进行评定，主要包括胸闷、胸痛、心悸、气短等，评分分别为0、1、2、3分，总分18分，分数越高表示症状越严重。
比较两组患者治疗前后心绞痛发作时间、发作频率。
综合疗效可分为显效(症状基本消失，或中医症状积分下降超过60％，心电图基本正常)、有效(中医症状积分下降超过40％，心电图显示有所改善)、无效(未达以上标准)。总有效率＝显效率+有效率。
1.3.3统计学方法
采用SPSS 22.0软件进行数据处理，计数资料(％)行卡方检验，计量资料
Figure BDA0003270464430000055
则采用t检验，P＜0.05表示数据差异存在统计学意义。
2结果
2.1中医症状积分对比
治疗前，2组病例的中医症状积分差异并无明显统计学意义(P＞0.05)，但观察组治疗后的中医症状积分却显著低于对照组(P＜0.05)。见表1。
表1 2组患者治疗前后中医证候评分比较(
Figure BDA0003270464430000051
分)
Figure BDA0003270464430000052
2.2心绞痛发作时间及频率比较
治疗前，两组患者心绞痛发作时间、发作频率比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，观察组心绞痛发作时间短于对照组，发作频率低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。
表2 2组患者治疗前后心绞痛发作时间及频率比较
Figure BDA0003270464430000053
Figure BDA0003270464430000054
2.3临床综合疗效对比
治疗后，对照组显效10例，有效18例，无效12例，总有效率为70％；治疗组显效16例，有效20例，无效4例，总有效率为90％，治疗组患者总有效率明显高于对照组。见表3。
表3 2组临床疗效比较
组别 例数 显效(例) 有效(例) 无效(例) 总有效率(％)
对照组 40 10 18 12 70.00
观察组 40 16 20 4 90.00
典型案例1：于某，女，55岁，山东省济南人，患者出现头晕伴胸痛、胸闷、气短、心悸，饮食差，家人带其到山东省中医医院检查，心电图显示：V1-V3 ST段下移0.05-0.1mV；肢导联低电压治疗方法：经过服用本发明药物2个疗程后，患者感觉症状减轻，又治疗了2个疗程后，自感觉症状基本消失，经过1个月的治疗后：肢导联低电压；未见ST改变,半年后随访无复发。
三、药效学实验
为验证本发明中药组合物在治疗冠心病中的用途及其机理，发明人开展了相关的药效学试验研究。需要说明的是，下述药效学试验所选取的药品为本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的药品；本发明所包含的其它配方及制备方法所得药品，发明人同样进行了药效学实验，实验结果显示其他配方及制备方法所得药品具有相同或类似的效果，但由于篇幅限制，在此不一一穷举。
此外，下述药效学实验仅以部分动物模型为例验证本发明的功效，本发明中提到的其他类型冠心病，发明人亦做了相关药效学实验，实验结果显示，具有相同或类似的效果，在此，不再一一穷举。
发明人要说明的是，以下实验研究均是在急性毒性试验、长期毒性试验证明药物安全性基础之上开展，实验研究中的给药剂量均在安全剂量范围之内。
一、本发明中药组合物对实验性大鼠冠心病的治疗作用
1材料
1.1动物：
SD大鼠，SPF级，180-220g，实验动物许可证号：SYXK(鲁)2018 0008，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验前适应性饲养一周。
1.2药物、试剂
1.2.1药物
本发明实施例2、4、6所得制剂
芪参益气滴丸
1.2.3用药剂量
实施例2颗粒剂：1.9g/kg(低剂量)、2.7g/kg(中剂量)、5.4g/kg(高剂量)
实施例4片剂：0.9g/kg
实施例6口服液：2.7ml/kg
芪参益气滴丸：0.135g/kg
2.造模、分组及给药
取大鼠80只，随机分为空白组、模型组、芪参益气滴丸组、实施例2(高、中、低)3个剂量组、实施例4组、实施例6组。除空白组外，其余各组大鼠腹腔一次性注射维生素D3(60万单位/kg)，同时每天灌服脂肪乳10ml/kg，连续10周；实验同时，各给药组灌胃给予相应的药物，空白组、模型组灌胃给予等量的生理盐水。实验结束前3天，除空白组外，其余各组大鼠腹腔注射垂体后叶素30U/kg，每天1次，连续3天，诱发冠状动脉痉挛，制备冠心病模型，空白组腹腔注射生理盐水。
3观察指标
3.1记录造模前及末次给药后30min心电图。
3.2末次给药记录心电图后，大鼠麻醉，下腔静脉取血，分离血清或血浆。
3.2.1炎症因子检测：ELISA法测定血清中TNF-清、IL-1清、IL-6、hs-CRP、ICAM-1、MCP-1的浓度；
3.2.2血管内皮活性物质和纤溶系统检测：硝酸还原酶法测定血清中NO含量，ELISA法检测血清中ET-1、PGI2、TXA2和血浆中PAI-1、t-PA的水平
3.3统计学处理
采用SPSS22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用
Figure BDA0003270464430000071
表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间采用独立样本T检验方式分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
4.结果及结论
4.1冠心病大鼠心电图ST段变化
与空白组相比，造模前各组大鼠心电图ST段基本无差异；造模后大鼠心电图ST段明显太高，模型组ST段变化在0.15mV以上，提示冠心病造模成功。
与模型组相比，各给药组大鼠心电图ST段太高幅度较小，差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，其中实施例2高、中剂量组心电图变化与芪参益气滴丸组相当。
表4 各组大鼠心电图比较(
Figure BDA0003270464430000081
n＝10)
Figure BDA0003270464430000082
注：与空白组对比，@P＜0.05，*P＜0.01；
与模型组对比，△P＜0.05，#P＜0.01。
4.2冠心病大鼠炎症因子变化
与空白组相比，其余各组大鼠TNF-α、IL-1、IL-6、hs-CRP、MCP-1、ICAM-1显著升高，提示造模大鼠出现明显的炎症反应。
与模型组相比，各给药组大鼠炎症因子呈不同程度的降低(P＜0.05或P＜0.01)，实施例2高、中剂量组降低最为明显，与芪参益气滴丸组相当。
表5 各组大鼠炎症因子比较(
Figure BDA0003270464430000083
n＝10，pg/ml)
Figure BDA0003270464430000084
注：与空白组对比，@P＜0.05，*P＜0.01；
与模型组对比，△P＜0.05，#P＜0.01。
4.3冠心病大鼠血管内皮活性物质变化
与空白组相比，其余各组大鼠ET-1、TXA2显著升高，NO、PGI2显著降低，说明模型大鼠的扩血管作用减弱，缩血管作用增强。
与模型组相比，各给药组大鼠ET-1、TXA2显著降低，NO、PGI2显著升高(P＜0.05或P＜0.01)，实施例2高、中剂量组变化最为明显，与芪参益气滴丸组相当。
表6 各组大鼠血管内皮活性物质比较(
Figure BDA0003270464430000091
n＝10)
Figure BDA0003270464430000092
注：与空白组对比，@P＜0.05，*P＜0.01；
与模型组对比，△P＜0.05，#P＜0.01。
4.4冠心病大鼠纤溶系统变化
与空白组相比，其余各组大鼠t-PA显著降低，PAI-1显著升高，提示模型大鼠纤溶功能降低，凝血功能增强。
与模型组相比，各给药组大鼠t-PA升高，PAI-1降低(P＜0.01)，实施例2高、中剂量组变化最为明显，与芪参益气滴丸组相当。
表7 各组大鼠纤溶系统变化比较(
Figure BDA0003270464430000093
n＝10，ng/ml)
Figure BDA0003270464430000094
Figure BDA0003270464430000101
注：与空白组对比，@P＜0.05，*P＜0.01；
与模型组对比，△P＜0.05，#P＜0.01。
二、本发明中药组合物对冠心病大鼠缺血再灌注损伤的治疗作用
1材料
1.1动物：
Wister大鼠，SPF级，180-220g，实验动物许可证号：SYXK(鲁)2018 0008，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验前适应性饲养一周。
1.2药物、试剂
1.2.1药物
本发明实施例2、3、5所得制剂
1.2.3用药剂量
实施例2颗粒剂：1.9g/kg(低剂量)、2.7g/kg(中剂量)、5.4g/kg(高剂量)
实施例3颗粒剂：2.7g/kg
实施例5胶囊剂内容物：0.9g/kg
2.造模、分组及给药
取大鼠80只，随机分为假手术组、模型组、实施例2(高、中、低)3个剂量组、实施例3组、实施例5组。除假手术组和模型组外，其余各组大鼠灌胃给予相应的药物，连续7天。
末次给药结束1h后，进行手术操作：大鼠麻醉，固定于手术台进行开胸，暴露心脏，对大鼠冠状动脉左前降支进行结扎，结扎2h后，拉松结扎线，进行再灌注2h，建立心肌缺血再灌注模型。
假手术组只进行手术操作，不进行结扎，其余各组按照上述方式进行。
模型建立成功后，检测大鼠相关指标。
3观察指标
3.1心肌梗死面积检测：再灌注2h后，大鼠处死，剖取心脏，测量心肌梗死面积。
3.2心肌三酶的测定：再灌注2h后，大鼠腹主动脉采血，离心分离血清，按照试剂盒说明书方法测定血清中肌酸激酶同工酶(CK-MB)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、及乳酸脱氢酶(LDH)活性。
3.3心肌组织中氧化应激指标测定：采血结束后，取大鼠心脏中心肌组织，制作心肌组织匀浆，按照试剂盒说明书方法检测心肌组织中超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-px)活性和丙二醛(MDA)含量。
3.4统计学处理
采用SPSS22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用
Figure BDA0003270464430000111
表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间采用独立样本T检验方式分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
4.结果及结论
4.1大鼠心肌梗死情况比较
与假手术组相比，其余各组大鼠均出现不同程度的心肌梗死(P＜0.01)。
与模型组相比，各给药组大鼠心肌梗死的面积明显降低(P＜0.01)，其中以实施例2高、中剂量组心肌梗死面积最低。
表8 各组大鼠心肌梗死面积比较(
Figure BDA0003270464430000112
n＝10)
Figure BDA0003270464430000113
注：与空白组对比，@P＜0.05，*P＜0.01；
与模型组对比，△P＜0.05，#P＜0.01。
4.2大鼠心肌三酶变化比较
与假手术组相比，其余各组大鼠CK-MB、AST、LDH活性显著升高(P＜0.05或P＜0.01)。
与模型组相比，各给药组大鼠CK-MB、AST、LDH活性明显降低(P＜0.01)，以实施例2高、中剂量组降低最为明显。
表9 各组大鼠心肌三酶变化比较(
Figure BDA0003270464430000121
n＝10)
Figure BDA0003270464430000122
注：与空白组对比，@P＜0.05，*P＜0.01；
与模型组对比，△P＜0.05，#P＜0.01。
4.3大鼠心肌组织氧化应激指标变化
与假手术组相比，其余各组大鼠MDA含量明显升高，SOD、CAT、GSH-px活性明显降低(P＜0.05或P＜0.01)。
与模型组相比，各给药组大鼠MDA含量明显降低，SOD、CAT、GSH-px活性明显升高(P＜0.05或P＜0.01)，其中以实施例2高、中剂量组变化最为明显。
表10 各组大鼠心肌组织氧化应激指标变化比较(
Figure BDA0003270464430000123
n＝10)
Figure BDA0003270464430000124
注：与空白组对比，@P＜0.05，*P＜0.01；
与模型组对比，△P＜0.05，#P＜0.01。

Claims (5)

1.一种用于治疗冠心病的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下组分制备而成：
Figure FDA0003467920040000011
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下组分制备而成：
Figure FDA0003467920040000012
3.如权利要求1-2任一项所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物可直接或加入药学上可接受的辅料后制备成临床上可接受的制剂。
4.如权利要求3所述的中药组合物，其特征在于，所述的临床上可接受的制剂为口服固体制剂和/或液体制剂。
5.如权利要求1-4任一项所述的中药组合物在制备治疗冠心病药物中的用途。
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