CN113549091A - 一种托法替布杂质ⅱ的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种托法替布杂质II的制备方法。该方法操作简单、反应条件温和，使用DMTMM作为缩合剂反应高效且生成的杂质较少，中间体不用经过复杂的纯化操作就能以较高收率得到高纯度的产物，适合批量生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种托法替布相关杂质的制备方法。
背景技术
枸橼酸托法替布(Tofacitinib citrate)，化学名为(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-羰基-1-哌啶丙腈-2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸盐。枸橼酸托法替布是美国辉瑞公司开发的一种新型口服JAK抑制剂，2012年11月经美国FDA批准上市，商品名为Xeljanz，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的、中至重度活动性类风湿关节炎的成人患者的治疗。结构式如下：
新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质是生产、储运过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。
对于药物研发人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药(API)、开发高效的合成工艺，而且还要研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研究人员首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则是开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)。
目前文献报道了较多的托法替布的相关杂质，但对于杂质的制备方法却研究较少。比如托法替布在反应过程中极易得到未脱氯的反应副产物，该副产物会在下一步反应过程中生成原料药中的杂质1,3-顺式((3R,4R)-3-((2-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基吡啶-1-基)丙烷-1,3-二酮，结构如下所示：
杂质研究作为药品研发及药品注册申请的一个重要环节，确定托法替布相关杂质化合物的制备方法，为杂质研究提供合格的对照品，能够对质量控制起到积极的作用。因此，研究并且提供一种新的高效的托法替布相关杂质的制备方法具有十分重要的意义。
发明内容
针对目前制备托法替布杂质TFTB-II的过程中所存在的收率不高、生成杂质较多和缺乏高效制备方法的问题，本发明旨在提供一种操作简单、反应条件温和、产品收率高、纯度高的适于批量制备托法替布杂质II的技术方法。
本发明具体内容如下：
步骤1：将缩合剂和丙二酸加入有机溶剂中，搅拌片刻，然后加入适量碱和化合物1，搅拌反应。反应完成后将反应液用纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体3；
步骤2：将中间体3加入三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，常温搅拌，将反应液进行浓缩，将浓缩产物溶于有机溶剂中，用碱液调节pH至8～9，除去溶剂得到固体产物中间体4；
步骤3：将中间体4和化合物5加入纯化水中，搅拌回流反应，降温，将反应液过滤得到目标产物杂质TFTB-II。
优选地，步骤1中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或正己烷；优选为二氯甲烷。
优选地，步骤1中所述的化合物1与有机溶剂的质量体积比为1：3～15，g/ml；优选为1：10，g/ml。
优选地，步骤1中所述的反应温度为20～40℃，优选为25℃。
优选地，步骤1中所述的反应时间为2～8h，优选为7h。
优选地，步骤1中所述的缩合剂为4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)。
优选地，步骤1中所述的丙二酸与化合物1的摩尔比为1:1.8～2.5。
优选地，步骤1中所述的丙二酸与缩合剂的摩尔比为1:2～3，优选为1:2.2。
优选地，步骤1中所述的碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或DIPEA，优选为三乙胺。
优选地，步骤1中所述的碱与丙二酸的摩尔比为1：1.8～2.5。
优选地，步骤2中所述的三氟乙酸的二氯甲烷溶液中三氟乙酸与二氯甲烷的体积比为1：0.8～2。
优选地，步骤2中所述的有机溶剂为四氢呋喃、石油醚。
优选地，步骤2中所述的中间体3与三氟乙酸的摩尔比为1:10～15；优选为1:12.9。
优选地，步骤2中所述搅拌的时间为0.5～2h，优选为1h。
优选地，步骤2中所述的碱液为5％Na2CO3水溶液。
优选地，步骤3中所述的中间体4与化合物5的摩尔比为1：1.5～3。
优选地，步骤3中所述的纯化水与中间体4的质量体积比为1：10～25，g/ml：优选为1：20，g/ml。
优选地，步骤3中所述的反应时间为10～15h；优选为12h。
优选地，步骤3中所述的降温的温度为0～20℃；优选为0～5℃。
与现有技术相比，本发明取得技术效果是：
本发明提供的制备方法操作简单、反应条件温和，使用DMTMM作为缩合剂反应高效且生成的杂质较少，中间体不用经过复杂的纯化操作就能得到纯度和收率高的产物，适合批量生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
将13.40g DMTMM和2.28g丙二酸加入反应瓶中，加入100ml二氯甲烷，搅拌0.5h，向反应液中加入6ml三乙胺和10.00g化合物1，25℃下搅拌4h。反应液用适量纯化水洗涤三次，无水无水硫酸钠干燥，浓缩，得到10.31g中间体产物3，MS(m/z)：524.62[M+H]+。
将10.31g中间体3加入18.5ml三氟乙酸和20ml二氯甲烷的混合溶液中，常温搅拌1.0h，将反应液进行浓缩，将浓缩产物溶于四氢呋喃中，用5％Na2CO3水溶液调节PH至8～9，除去溶剂得到9.68g中间体产物4，MS(m/z)：324.39[M+H]+。
将9.68g中间体4和11.22g化合物5加入200ml纯化水中，搅拌回流12h，缓慢降温至0～5℃，将反应液过滤，滤饼用适量纯化水洗涤，干燥，得到目标产物杂质TFTB-II，收率95％，HPLC:99.3％，MS(m/z)：627.52[M+H]+。
实施例2
将18.27g DMTMM和2.28g丙二酸加入反应瓶中，加入100ml二氯甲烷，搅拌0.5h，向反应液中加入6ml三乙胺和10.00g化合物1，25℃下搅拌4h。反应液用适量纯化水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到9.60g中间体产物3，MS(m/z)：524.62[M+H]+。
将9.60g中间体3加入18.5ml三氟乙酸和20ml二氯甲烷的混合溶液中，常温搅拌1.0h，将反应液进行浓缩，将浓缩产物溶于四氢呋喃中，用5％Na2CO3水溶液调节PH至8～9，除去溶剂得到9g中间体产物4，MS(m/z)：324.39[M+H]+。
将9g中间体4和10.50g化合物5加入200ml纯化水中，搅拌回流12h，缓慢降温至0～5℃，将反应液过滤，滤饼用适量纯化水洗涤，干燥，得到目标产物杂质TFTB-II，收率94.6％，HPLC:99.2％，MS(m/z)：627.52[M+H]+。
实施例3
将13.40g DMTMM和2.28g丙二酸加入反应瓶中，加入50ml二氯甲烷，搅拌0.5h，向反应液中加入5.4ml三乙胺和9.00g化合物1，20℃下搅拌8h。反应液用适量纯化水洗涤三次，无水无水硫酸钠干燥，浓缩，得到9.83g中间体产物3，MS(m/z)：524.62[M+H]+。
将9.83g中间体3加入17.6ml三氟乙酸和20ml二氯甲烷的混合溶液中，常温搅拌1.0h，将反应液进行浓缩，将浓缩产物溶于四氢呋喃中，用5％Na2CO3水溶液调节PH至8～9，除去溶剂得到9.19g中间体产物4，MS(m/z)：324.39[M+H]+。
将9.19g中间体4和10.71g化合物5加入200ml纯化水中，搅拌回流12h，缓慢降温至0～5℃，将反应液过滤，滤饼用适量纯化水洗涤，干燥，得到目标产物杂质TFTB-II，收率93.2％，HPLC:99.3％，MS(m/z)：627.52[M+H]+。
实施例4
将13.40g DMTMM和2.28g丙二酸加入反应瓶中，加入100ml二氯甲烷，搅拌0.5h，向反应液中加入7.5ml三乙胺和12.50g化合物1，40℃下搅拌2h。反应液用适量纯化水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到9.71g中间体产物3，MS(m/z)：524.62[M+H]+。
将9.71g中间体3加入17.5ml三氟乙酸和20ml二氯甲烷的混合溶液中，常温搅拌1.0h，将反应液进行浓缩，将浓缩产物溶于四氢呋喃中，用5％Na2CO3水溶液调节PH至8～9，除去溶剂得到9.13g中间体产物4，MS(m/z)：324.39[M+H]+。
将9.13g中间体4和10.57g化合物5加入200ml纯化水中，搅拌回流12h，缓慢降温至0～5℃，将反应液过滤，滤饼用适量纯化水洗涤，干燥，得到目标产物杂质TFTB-II，收率94.2％，HPLC:99.1％，MS(m/z)：627.52[M+H]+。
实施例5
将13.40g DMTMM和2.28g丙二酸加入反应瓶中，加入100ml二氯甲烷，搅拌0.5h，向反应液中加入6ml三乙胺和10.00g化合物1，25℃下搅拌4h。反应液用适量纯化水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到10.12g中间体产物3，MS(m/z)：524.62[M+H]+。
将10.12g中间体3加入14.3ml三氟乙酸和28ml二氯甲烷的混合溶液中，常温搅拌1.0h，将反应液进行浓缩，将浓缩产物溶于四氢呋喃中，用5％Na2CO3水溶液调节PH至8～9，除去溶剂得到9.26g中间体产物4，MS(m/z)：324.39[M+H]+。
将9.26g中间体4和10.75g化合物5加入200ml纯化水中，搅拌回流12h，缓慢降温至0～5℃，将反应液过滤，滤饼用适量纯化水洗涤，干燥，得到目标产物杂质TFTB-II，收率94.7％，HPLC:99.3％，MS(m/z)：627.52[M+H]+。
实施例6
将13.40g DMTMM和2.28g丙二酸加入反应瓶中，加入100ml二氯甲烷，搅拌0.5h，向反应液中加入6ml三乙胺和10.00g化合物1，25℃下搅拌4h。反应液用适量纯化水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到10.21g中间体产物3，MS(m/z)：524.62[M+H]+。
将10.21g中间体3加入21.5ml三氟乙酸和18ml二氯甲烷的混合溶液中，常温搅拌1.0h，将反应液进行浓缩，将浓缩产物溶于四氢呋喃中，用5％Na2CO3水溶液调节PH至8～9，除去溶剂得到9.31g中间体产物4，MS(m/z)：324.39[M+H]+。
将9.31g中间体4和10.81g化合物5加入200ml纯化水中，搅拌回流12h，缓慢降温至0～5℃，将反应液过滤，滤饼用适量纯化水洗涤，干燥，得到目标产物杂质TFTB-II，收率94.9％，HPLC:99.2％，MS(m/z)：627.52[M+H]+。
实施例7
将13.40g DMTMM和2.28g丙二酸加入反应瓶中，加入100ml二氯甲烷，搅拌0.5h，向反应液中加入6ml三乙胺和10.00g化合物1，25℃下搅拌4h。反应液用适量纯化水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到10.11g中间体产物3，MS(m/z)：524.62[M+H]+。
将10.11g中间体3加入18.5ml三氟乙酸和20ml二氯甲烷的混合溶液中，常温搅拌1.0h，将反应液进行浓缩，将浓缩产物溶于四氢呋喃中，用5％Na2CO3水溶液调节PH至8～9，除去溶剂得到9.49g中间体产物4，MS(m/z)：324.39[M+H]+。
将9.49g中间体4和10.97g化合物5加入120ml纯化水中，搅拌回流15h，缓慢降温至0～5℃，将反应液过滤，滤饼用适量纯化水洗涤，干燥，得到目标产物杂质TFTB-II，收率94.2％，HPLC:98.9％，MS(m/z)：627.52[M+H]+。
实施例8
将13.40g DMTMM和2.28g丙二酸加入反应瓶中，加入100ml二氯甲烷，搅拌0.5h，向反应液中加入6ml三乙胺和10.00g化合物1，25℃下搅拌4h。反应液用适量纯化水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到10.41g中间体产物3，MS(m/z)：524.62[M+H]+。
将10.41g中间体3加入18.5ml三氟乙酸和20ml二氯甲烷的混合溶液中，常温搅拌1.0h，将反应液进行浓缩，将浓缩产物溶于四氢呋喃中，用5％Na2CO3水溶液调节PH至8～9，除去溶剂得到9.74g中间体产物4，MS(m/z)：324.39[M+H]+。
将9.74g中间体4和16.93g化合物5加入300ml纯化水中，搅拌回流10h，缓慢降温至0～5℃，将反应液过滤，滤饼用适量纯化水洗涤，干燥，得到目标产物杂质TFTB-II，收率91.2％，HPLC:98.6％，MS(m/z)：627.52[M+H]+。
实施例9
将21.32g DMTMM和2.28g丙二酸加入反应瓶中，加入100ml二氯甲烷，搅拌0.5h，向反应液中加入6ml三乙胺和10.00g化合物1，25℃下搅拌4h。反应液用适量纯化水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到9.80g中间体产物3，MS(m/z)：524.62[M+H]+。
将9.80中间体3加入17.6ml三氟乙酸和20ml二氯甲烷的混合溶液中，常温搅拌1.0h，将反应液进行浓缩，将浓缩产物溶于四氢呋喃中，用5％Na2CO3水溶液调节PH至8～9，除去溶剂得到9.13g中间体产物4，MS(m/z)：324.39[M+H]+。
将9.13g中间体4和10.59g化合物5加入2000ml纯化水中，搅拌回流12h，缓慢降温至0～5℃，将反应液过滤，滤饼用适量纯化水洗涤，干燥，得到目标产物杂质TFTB-II，收率93.6％，HPLC:99.1％，MS(m/z)：627.52[M+H]+。
实施例10
将13.40g DMTMM和2.28g丙二酸加入反应瓶中，加入150ml乙酸乙酯，搅拌0.5h，向反应液中加入9ml三乙胺和15.00g化合物1，25℃下搅拌4h。反应液用适量纯化水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到9.27g中间体产物3，MS(m/z)：524.62[M+H]+。
将9.27g中间体3加入16.5ml三氟乙酸和20ml二氯甲烷的混合溶液中，常温搅拌1.0h，将反应液进行浓缩，将浓缩产物溶于四氢呋喃中，用5％Na2CO3水溶液调节PH至8～9，除去溶剂得到8.65g中间体产物4，MS(m/z)：324.39[M+H]+。
将8.65g中间体4和10.03g化合物5加入200ml纯化水中，搅拌回流12h，缓慢降温至0～5℃，将反应液过滤，滤饼用适量纯化水洗涤，干燥，得到目标产物杂质TFTB-II，收率94.3％，HPLC:99.3％，MS(m/z)：627.52[M+H]+。
实施例11
将13.40g DMTMM和2.28g丙二酸加入反应瓶中，加入100ml的正己烷，搅拌0.5h，向反应液中加入6ml三乙胺和10.00g化合物1，25℃下搅拌4h。反应液用适量纯化水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到9.87g中间体产物3，MS(m/z)：524.62[M+H]+。
将9.87g中间体3加入18.5ml三氟乙酸和20ml二氯甲烷的混合溶液中，常温搅拌1.0h，将反应液进行浓缩，将浓缩产物溶于四氢呋喃中，用5％Na2CO3水溶液调节PH至8～9，除去溶剂得到9.22g中间体产物4，MS(m/z)：324.39[M+H]+。
将9.22g中间体4和18.71g化合物5加入220ml纯化水中，搅拌回流12h，缓慢降温至0～5℃，将反应液过滤，滤饼用适量纯化水洗涤，干燥，得到目标产物杂质TFTB-II，收率89.2％，HPLC:98.1％，MS(m/z)：627.52[M+H]+。
对比实施例1
将10.93g EDCI、7.70gHOBT、2.28g丙二酸加入反应瓶中，加入100ml二氯甲烷，搅拌0.5h，向反应液中加入6ml三乙胺和10g化合物1，30℃下搅拌4h。反应液用适量纯化水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到7.93g中间体产物3，MS(m/z)：524.62[M+H]+。
将7.93g中间体3加入18ml三氟乙酸和20ml二氯甲烷溶液中，常温搅拌1.0h，将反应液进行浓缩，将浓缩产物溶于四氢呋喃中，用5％Na2CO3水溶液调节pH至8～9，除去溶剂得到7.39g中间体产物4，MS(m/z)：324.39[M+H]+。
将7.39g中间体4和8.60g化合物5加入120ml纯化水中，搅拌回流12h，缓慢降温至0～5℃，将反应液过滤，滤饼用适量纯化水洗涤，干燥，得到目标产物杂质TFTB-II，收率91％，HPLC:94.5％，MS(m/z)：627.52[M+H]+。
Claims (10)
1.一种托法替布杂质II的制备方法，其特征在于，制备步骤如下所示：
2.如权利要求1所述的托法替布杂质II的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：
步骤1：将缩合剂和丙二酸加入有机溶剂中，搅拌片刻，然后加入适量碱和化合物1，搅拌反应，反应完成后将反应液用纯化水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体3；
步骤2：将中间体3加入三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，常温搅拌，将反应液进行浓缩，将浓缩产物溶于有机溶剂，用碱液调节pH至8～9，除去溶剂得到固体产物中间体4；
步骤3：将中间体4和化合物5加入纯化水中，搅拌回流反应，降温，将反应液过滤得到目标产物杂质TFTB-II。
3.如权利要求2所述的托法替布杂质II的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或正己烷。
4.如权利要求2所述的托法替布杂质II的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的缩合剂为4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐。
5.如权利要求2所述的托法替布杂质II的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的丙二酸与缩合剂的摩尔比为1:2～3。
6.如权利要求2所述的托法替布杂质II的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或DIPEA。
7.如权利要求2所述的托法替布杂质II的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的中间体3与三氟乙酸的摩尔比为1:10～15。
8.如权利要求2所述的托法替布杂质II的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的中间体4与化合物5的摩尔比为1：1.5～3。
9.如权利要求2所述的托法替布杂质II的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的降温的温度为0～20℃。
10.如权利要求2所述的托法替布杂质II的制备方法，其特征在于，步骤3中所述反应的时间为10～15h。
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