CN113549072A - 一种托法替布杂质ⅰ的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种托法替布杂质I的制备方法。所述方法使用单取代的钾盐进行反应，中间体不用经过纯化操作直接水解就能得到高纯度的产物，且该钾盐反应体系稳定；用DMTMM作为缩合剂反应操作简单，反应条件温和，并且相比于常用的缩合试剂该反应体系的副反应较少，几乎不会产生相应的杂质副产物，并且反应高效收率较高，适合批量化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种托法替布相关杂质的制备方法。
背景技术
枸橼酸托法替布(Tofacitinibcitrate)，化学名为(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-羰基-1-哌啶丙腈-2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸盐。枸橼酸托法替布是美国辉瑞公司开发的一种新型口服JAK抑制剂，2012年11月经美国FDA批准上市，商品名为Xeljanz，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的、中至重度活动性类风湿关节炎的成人患者的治疗。结构式如下：
新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质是生产、储运过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。
对于药物研发人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药(API)、开发高效的合成工艺，而且还要研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研究人员首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则是开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展，比如杂质HPLC定位、杂质含量测定等。
目前文献报道了较多的托法替布的相关杂质，但对于杂质的制备方法却研究较少。比如托法替布在酰基化过程中遇酸极易形成水解杂质，另外，原料药稳定性研究数据显示，托法替布枸橼酸盐的储存过程中仍可缓慢降解产生杂质3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸，结构如下所示：
虽然专利CN109336892A已经报道了一种该杂质的制备方法，该工艺以托法替布为反应物料，在酸性条件下控温使托法替布水解完全后，将反应液中和、萃取、析晶，得到托法替布水解杂质；但该方法操作繁琐，且得到两种水解杂质分离困难，因而纯度不高且收率仅为31.7％。
杂质研究作为药品研发及药品注册申请的一个重要环节，确定托法替布相关杂质化合物的制备方法，为杂质研究提供合格的对照品，能够对质量控制起到积极的作用。因此，研究并且提供一种新的高效的托法替布相关杂质的制备方法具有十分重要的意义。
发明内容
针对目前制备托法替布杂质的过程中所存在的收率不高和生成杂质较多的问题，本发明旨在提供一种操作简单、反应条件温和、产品收率高、纯度高的适于批量生产托法替布杂质I(TFTB-I)的技术方法。
本发明的具体技术内容如下：
步骤1：将化合物1溶于有机溶剂中，加入化合物2丙二酸单乙酯钾盐、碱和缩合剂，搅拌反应，反应完成后加入纯化水，萃取，保留有机相，旋蒸得固体产物化合物3；
步骤2：将化合物3加入到混合溶剂中，搅拌均匀，向反应瓶中滴加入氢氧化钾水溶液，搅拌反应，反应完成后向反应体系中加入有机溶剂萃取，保留水相，调节pH至3～4，旋蒸得固体，重新加入溶剂溶解，滤除固体，将滤液蒸干，得目标产物托法替布相关杂质TFTB-I。
优选地，步骤1中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、石油醚或其组合；优选为二氯甲烷。
优选地，步骤1中的化合物1与有机溶剂的质量体积比为1:5～20，g/ml；优选为1:10，g/ml。
优选地，步骤1中的化合物1与丙二酸单乙酯钾盐摩尔比为1:0.9～1.5；优选为1:1。
优选地，步骤1中的反应温度为10～40℃，优选为20℃。
优选地，步骤1中的反应时间为3～8h，优选为5～6h。
优选地，步骤1中所述的缩合剂为4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)。
进一步优选地，步骤1中化合物1、碱及缩合剂的摩尔比为1:0.9～1.2:1～1.5，优选为1:1:1.3。
优选地，步骤1中所用的碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，优选为三乙胺。
优选地，步骤2中所述的混合溶剂为有机溶剂与水的组合；其中有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈或其组合；优选为四氢呋喃。
进一步优选地，步骤2中所述的混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为10～15:1。
优选地，步骤2中所述的化合物3与混合溶剂的质量体积比为1:5～20，g/ml；优选为1:10，g/ml。
优选地，步骤2中所述的氢氧化钾的水溶液为质量分数10％的溶液，其中化合物3与10％的氢氧化钾水溶液的质量体积比为1:8～12，g/ml；优选为1:9，g/ml。
优选地，步骤2中的反应温度为10～30℃，优选为15℃。
优选地，步骤2中的反应时间为1～3h,优选为1.5h。
优选地，步骤2中的萃取所用的有机溶剂为乙酸乙酯、正己烷或石油醚。
优选地，步骤2中调节pH使用的酸为稀盐酸或稀硫酸。
优选地，步骤2中重新加入的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇或丙酮。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
使用单取代的钾盐进行反应，中间体不用经过纯化操作直接水解就能得到纯度和收率高的产物，且该钾盐稳定，价廉易得。用DMTMM作为缩合剂反应操作简单，反应条件温和，并且相比于常用的缩合试剂该反应体系的副反应较少，几乎不会产生相应的杂质副产物，并且反应高效收率较高，适合批量生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
在反应瓶中加入30.0g化合物1，300mL二氯甲烷，搅拌均匀，依次加入20.4g丙二酸单乙酯钾盐，17ml三乙胺，44.10g4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，20℃下反应5h，反应结束后加入纯化水，萃取，保留有机相，旋蒸得固体产物化合物3，不经处理直接进行下一步反应。
向化合物3中加入400ml四氢呋喃和40ml水，搅拌均匀，向反应瓶中滴加入10％的氢氧化钾水溶液400ml，15℃下搅拌1.5小时。向反应体系中加入400ml乙酸乙酯，萃取，保留水相，用盐酸水溶液调节pH至3，旋蒸得固体，向固体中加入500ml乙腈，搅拌，滤除固体，将滤液蒸干，得目标产物托法替布杂质TFTB-I，收率95.3％，HPLC：99.6％，MS(m/z)：331.16[M+H]+。
实施例2
在反应瓶中加入30.0g化合物1，300mL二氯甲烷，搅拌均匀，依次加入20.4g丙二酸单乙酯钾盐，15ml三乙胺，33.92g4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，20℃下反应5h，反应结束后加入纯化水，萃取，保留有机相，旋蒸得固体产物化合物3，不经处理直接进行下一步反应。
向化合物3中加入400ml四氢呋喃和40ml水，搅拌均匀，向反应瓶中滴加入10％的氢氧化钾水溶液440ml，15℃下搅拌1.5小时。向反应体系中加入400ml乙酸乙酯，萃取，保留水相，用盐酸水溶液调节pH至3，旋蒸得固体，向固体中加入500ml乙腈，搅拌，滤除固体，将滤液蒸干，得目标产物托法替布杂质TFTB-I，收率90.1％，HPLC：99.2％。MS(m/z)：331.16[M+H]+。
实施例3
在反应瓶中加入30.0g化合物1，300mL二氯甲烷，搅拌均匀，依次加入20.4g丙二酸单乙酯钾盐，20ml三乙胺，50.9g4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，25℃下反应5h，反应结束后加入纯化水，萃取，保留有机相，旋蒸得固体产物化合物3，不经处理直接进行下一步反应。
向化合物3中加入400ml四氢呋喃和40ml水，搅拌均匀，向反应瓶中滴加入10％的氢氧化钾水溶液400ml，15℃下搅拌1.5小时。向反应体系中加入400ml乙酸乙酯，萃取，保留水相，用盐酸水溶液调节pH至3，旋蒸得固体，向固体中加入500ml乙腈，搅拌，滤除固体，将滤液蒸干，得目标产物托法替布杂质TFTB-I，收率91.2％，HPLC：99.3％，MS(m/z)：331.16[M+H]+。
实施例4
在反应瓶中加入30.0g化合物1，150mL二氯甲烷，搅拌均匀，依次加入18.4g丙二酸单乙酯钾盐，17ml三乙胺，44.10g4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，15℃下反应8h，反应结束后加入纯化水，萃取，保留有机相，旋蒸得固体产物化合物3，不经处理直接进行下一步反应。
向化合物3中加入400ml四氢呋喃和40ml水，搅拌均匀，向反应瓶中滴加入10％的氢氧化钾水溶液350ml，15℃下搅拌1.5小时。向反应体系中加入400ml乙酸乙酯，萃取，保留水相，用盐酸水溶液调节pH至3，旋蒸得固体，向固体中加入500ml乙腈，搅拌，滤除固体，将滤液蒸干，得目标产物托法替布杂质TFTB-I，收率88.5％，HPLC：99.1％，MS(m/z)：331.16[M+H]+。
实施例5
在反应瓶中加入30.0g化合物1，300mL二氯甲烷，搅拌均匀，依次加入20.4g丙二酸单乙酯钾盐，17ml三乙胺，44.10g4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，20℃下反应5h，反应结束后加入纯化水，萃取，保留有机相，旋蒸得固体产物化合物3，不经处理直接进行下一步反应。
向化合物3中加入200ml四氢呋喃和20ml水，搅拌均匀，向反应瓶中滴加入10％的氢氧化钾水溶液400ml，10℃下搅拌3小时。向反应体系中加入400ml乙酸乙酯，萃取，保留水相，用盐酸水溶液调节pH至3，旋蒸得固体，向固体中加入500ml乙腈，搅拌，滤除固体，将滤液蒸干，得目标产物托法替布杂质TFTB-I，收率89.7％，HPLC：99.0％，MS(m/z)：331.16[M+H]+。
实施例6
在反应瓶中加入30.0g化合物1，600mL二氯甲烷，搅拌均匀，依次加入30.6g丙二酸单乙酯钾盐，17ml三乙胺，44.10g4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，40℃下反应3h，反应结束后加入纯化水，萃取，保留有机相，旋蒸得固体产物化合物3，不经处理直接进行下一步反应。
向化合物3中加入400ml四氢呋喃和40ml水，搅拌均匀，向反应瓶中滴加入10％的氢氧化钾水溶液400ml，15℃下搅拌1.5小时。向反应体系中加入400ml正己烷，萃取，保留水相，用盐酸水溶液调节pH至3，旋蒸得固体，向固体中加入500ml乙醇，搅拌，滤除固体，将滤液蒸干，目标产物托法替布杂质TFTB-I，收率90.2％，HPLC：98.1％，MS(m/z)：331.16[M+H]+。
实施例7
在反应瓶中加入30.0g化合物1，300mL乙酸乙酯，搅拌均匀，依次加入20.4g丙二酸单乙酯钾盐，17ml三乙胺，44.10g4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，20℃下反应5h，反应结束后加入纯化水，萃取，保留有机相，旋蒸得固体产物化合物3，不经处理直接进行下一步反应。
向化合物3中加入800ml四氢呋喃和53ml水，搅拌均匀，向反应瓶中滴加入10％的氢氧化钾水溶液400ml，30℃下搅拌1小时。向反应体系中加入400ml石油醚，萃取，保留水相，用盐酸水溶液调节pH至3，旋蒸得固体，向固体中加入500ml乙腈，搅拌，滤除固体，将滤液蒸干，得目标产物托法替布杂质TFTB-I，收率90.0％，HPLC：98.1％，MS(m/z)：331.16[M+H]+。
实施例8
在反应瓶中加入30.0g化合物1，300mL二氯甲烷，搅拌均匀，依次加入20.4g丙二酸单乙酯钾盐，25ml三乙胺，67.8g4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，20℃下反应6h，反应结束后加入纯化水，萃取，保留有机相，旋蒸得固体产物化合物3，不经处理直接进行下一步反应。
向化合物3中加入400ml四氢呋喃和40ml水，搅拌均匀，向反应瓶中滴加入10％的氢氧化钾水溶液400ml，15℃下搅拌1.5小时。向反应体系中加入400ml乙酸乙酯，萃取，保留水相，用盐酸水溶液调节pH至3，旋蒸得固体，向固体中加入500ml乙腈，搅拌，滤除固体，将滤液蒸干，得目标产物托法替布杂质TFTB-I，收率81.5％，HPLC：96.4％，MS(m/z)：331.16[M+H]+。
实施例9
在反应瓶中加入30.0g化合物1，300mL二氯甲烷，搅拌均匀，依次加入40.8g丙二酸单乙酯钾盐，17ml三乙胺，44.10g4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，50℃下反应2h，反应结束后加入纯化水，萃取，保留有机相，旋蒸得固体产物化合物3，不经处理直接进行下一步反应。
向化合物3中加入400ml四氢呋喃和40ml水，搅拌均匀，向反应瓶中滴加入10％的氢氧化钾水溶液400ml，15℃下搅拌1.5小时。向反应体系中加入400ml乙酸乙酯，萃取，保留水相，用盐酸水溶液调节pH至3，旋蒸得固体，向固体中加入500ml乙腈，搅拌，滤除固体，将滤液蒸干，得目标产物托法替布杂质TFTB-I，收率83.2％，HPLC：97.3％，MS(m/z)：331.16[M+H]+。
实施例10
在反应瓶中加入30.0g化合物1，300mL正己烷，搅拌均匀，依次加入20.4g丙二酸单乙酯钾盐，17ml三乙胺，44.10g4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，20℃下反应5h，反应结束后加入纯化水，萃取，保留有机相，旋蒸得固体产物化合物3，不经处理直接进行下一步反应。
向化合物3中加入400ml四氢呋喃和40ml水，搅拌均匀，向反应瓶中滴加入10％的氢氧化钾水溶液500ml，30℃下搅拌4小时。向反应体系中加入400ml乙酸乙酯，萃取，保留水相，用盐酸水溶液调节pH至3，旋蒸得固体，向固体中加入500ml乙腈，搅拌，滤除固体，将滤液蒸干，得目标产物托法替布杂质TFTB-I，收率83.6％，HPLC：97.1％，MS(m/z)：331.16[M+H]+。
对比例1
在反应瓶中加入30.0g化合物1，300mL二氯甲烷，搅拌均匀，依次加入20.4g丙二酸单乙酯钾盐，17ml三乙胺，16.5gHOBT和23.5gEDCI，20℃下反应6h，反应结束后，加入少量纯化水，萃取，保留有机相，将有机相旋蒸得固体产物化合物3，不经处理直接进行下一步反应。
向化合物3中加入400ml四氢呋喃和40ml水，搅拌均匀，向反应瓶中滴加入10％的氢氧化钾水溶液400ml，15℃下搅拌1.5小时。向反应体系中加入400ml乙酸乙酯，萃取，保留水相，用盐酸水溶液调节pH至3，旋蒸得固体，向固体中加入500ml乙腈，搅拌，滤除固体，将滤液蒸干，得目标产物托法替布杂质TFTB-I，收率70.2％，HPLC：95.3％，MS(m/z)：331.16[M+H]+。
Claims (10)
1.一种托法替布杂质I的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：
2.如权利要求1所述的托法替布杂质I的制备方法，其特征在于，步骤1在有机溶剂中完成，有机溶剂可以为乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、石油醚或其组合。
3.如权利要求1或2所述的托法替布杂质I的制备方法，其特征在于，步骤1中的化合物1与化合物2丙二酸单乙酯钾盐的摩尔比为1:0.9～1.5。
4.如权利要求1或2所述的托法替布杂质I的制备方法，其特征在于，步骤1中反应温度为10～40℃。
5.如权利要求1或2所述的托法替布杂质I的制备方法，其特征在于，步骤1中还需要碱和缩合剂的参与，其中化合物1、碱及缩合剂的摩尔比为1:0.9～1.2:1～1.5。
6.如权利要求5所述的托法替布杂质I的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的碱为三乙胺或DIPEA。
7.如权利要求5所述的托法替布杂质I的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的缩合剂为4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐。
8.如权利要求1所述的托法替布杂质I的制备方法，其特征在于，步骤2中所用的溶剂为有机溶剂与水的组合；其中有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈或其组合。
9.如权利要求1或7所述的托法替布杂质I的制备方法，其特征在于，步骤2中的化合物3与所用溶剂的质量体积比为1:5～20，g/ml。
10.如权利要求1所述的托法替布杂质I的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的氢氧化钾为质量分数10％的水溶液，其中化合物3与10％的氢氧化钾水溶液的质量体积比为1:8～12，g/ml。
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