TWI515184B - 紫杉烷衍生物製備改良方法 - Google Patents

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Description

紫杉烷衍生物製備改良方法
本發明係關於一種用於製備紫杉烷衍生物的改良合成方法，更特定言之，本發明係關於一種用於最小化在紫杉醇合成及/或儲存期間的主要降解產物(稱之為形成於紫杉烷衍生物的巴卡丁環的7-位置的差向異構物)含量之新穎方法。
化學化合物，其一般已知為太平洋紫杉醇(I)及紫杉醇(II)，因為其新穎分子架構、強而有力的生物活性及吸引人的作用模式，已在癌症化療成為主力。目前，紫杉醇，其以Taxol的商標名出售，已被證實可用於乳癌、卵巢癌治療做為第一線或第二線療法，做為非-小細胞肺癌的第一線治療，也用於晚期AIDS-相關Kaposi's肉瘤的治療。類似地，紫杉醇亦已被核准可用於局部晚期或轉移性乳癌的治療，單獨或與順鉑合併以治療具不能切除、局部晚期或轉移性非-小細胞肺癌的病人，與潑尼松合併以治療具雄性激素非依賴性(荷爾蒙難以治癒的)轉移性前列腺癌的病人，與阿霉素及環磷醯胺合併用於具可以開刀的、淋巴腺陽性乳癌的病人之輔助治療，與順鉑及氟尿嘧啶合併以治療頭頸部的局部晚期鱗狀上皮細胞癌。
太平洋紫杉醇係發現於許多紫杉_Taxus屬，Taxaceae科樹 物種，然而，此化合物濃度為非常低的。太平洋紫杉醇、紫杉醇及其類似物例如cabazitaxel係在巴卡丁III框架上製造。現在既已確定太平洋紫杉醇及紫杉醇的安全性及效用；這些化合物持續刺激合成化學家進行化學發展製程的進一步精鍊。而且，主要因為穩定性問題，這些紫杉烷衍生物存在過多相關於合成及醫藥組合物的潛在問題。所以，在太平洋紫杉醇及紫杉醇合成領域可得到大量報告。
紫杉醇係以其三水合物型式在全世界銷售且其第一次係由 Durand等揭示於美國專利第6,197,980號，接著，於美國專利第6,022,985號，Authelin等揭示三水合物型式具較無水型式具有實質上較大的穩定性，該文件進一步揭示三水合紫杉醇在具90%相對溼度的環境下於4℃、25℃及35℃可穩定至18個月且無損其水合物型式，然而無水型式具緩慢變為三水合物型式之傾向。而且該文件亦揭示在酸例如抗壞血酸存在下執行結晶為有利的，然而，沒有任何數據支持在結晶期間加入酸所得到的任何有利作用。
近來，因為紫杉烷衍生物的三水合物型式之增加穩定性，故用於製備紫杉烷，特別是三水合物型式的紫杉醇，的方法愈來愈感興趣。
Sharma等於美國專利第6,838,569號揭示一種使用乙腈及水製備紫杉醇及太平洋紫杉醇三水合物的方法。然而，亦未提及由此種方法所得到紫杉醇的任何穩定性數據。類似地，Li等於美國專利第7,332,617號，亦揭示紫杉醇三水合物可藉由使用丙酮/水組合而製備。
然而，要注意在各種製造及儲存條件下，例如溫度、酸性及鹼性介質、光等，無水及相對更穩定的三水合物型式的紫杉烷易於進行降解，有時係劇烈進行。一般常見的可能及最易於發生的降解途徑之一為在位置7的羥基的差向立體異構作用，其藉由逆醇醛反應造成7-差向-紫杉醇的形成。差向立體異構化反應已在鹼性、中性及強酸性介質發現，而且，在酸性介質或親電子試劑存在下，D環及B環的打開及/或重組為顯著的，然而在鹼性介質中觀察到在位置2、4及/或13酯基團的裂解。亦提出10-脫乙醯基巴卡丁III，其一般用做紫杉醇合成的起始材料，且其差向異構物即，7-差向-10-脫乙醯基巴卡丁III於鹼性條件形成，鹼性條件亦造成7-差 向-10-氧代-10-脫乙醯基巴卡丁III的形成。在紫杉醇的主要降解產物中，在此領域的許多研究人員對於在藉由逆醇醛反應形成的7-差向-紫杉醇極有興趣，因為7-差向-紫杉醇為更為熱穩定的且因此較偏好於形成。紫杉烷衍生物的7-差向異構物的可能形成機制摘要於方案-1。
紫杉烷衍生物的降解會產生具減少所欲藥學活性的產物或 是有時會產生完全無活性產物或是具完全不同藥學及毒性型式的產物。而且，在全世界的健康當局對最終配方物中這些降解產物的可容許限制具非常嚴格的規範。
於是，需要一種合成方法，其最小化在紫杉醇反應及儲存 期間不純物的形成。
本發明目的為提供一種紫杉烷衍生物，其具有降解造成的最小不純物。
本發明另一目的為提供一種紫杉烷衍生物，其在醫藥可接受時間更為穩定。
本發明另一目的為提供一種用於最小化在合成或儲存期間形成於紫杉烷衍生物的不純物的方法。
本發明進一步目的為提供一種使用具最少降解不純物的紫杉烷衍生物所製備的醫藥組合物。
本發明進一步目的為提供一種方法以減少熱力學穩定性差向異構化產物的形成，亦即分別形成於紫杉醇及太平洋紫杉醇的7-差向-紫杉醇或7-差向-太平洋紫杉醇。
本發明係提供一種紫杉烷衍生物合成方法，衍生物較佳為 無水型式或水合物型式的太平洋紫杉醇、紫杉醇及cabazitaxel，其中有效成分，在位置7成為差向異構物之降解(其藉由逆醇醛反應造成7-差向異構物的形成)，被控制及顯著減少。於是由此種方法所得到的產物產生非常高純度的紫杉烷。而且，由此種方法所得到的紫杉烷衍生物在醫藥可接受時間的儲存期間為穩定的，其使得此產物高度適合用於商業用途。
本發明係提供一種紫杉烷衍生物合成方法，其中由此種方 法所得到的產物耐受在醫藥組合物製造期間所感受的較高溫度。由本方法所得到的紫杉醇、太平洋紫杉醇或cabazitaxel可本身耐受在醫藥組合物製造期間所產生的重要的變化莫測的溫度、酸性或鹼性環境。
於是，該方法及由本發明所得到產物較先前技藝所提及方 法及產物為有利的在於，它們展示醫藥可接受時間的優異穩定性。
於是，在一方面，本發明係提供一種簡單方法以最小化無 論是無水型式或三水合物型式的紫杉烷衍生物降解。
在另一方面，本發明係提供一種不含降解不純物的基本上 純的紫杉醇及太平洋紫杉醇。
在另一方面，本發明係提供一種基本上純的紫杉醇及太平 洋紫杉醇，其可長時間儲存且不會進行降解。
在另一方面，本發明係提供一種方法以減少或最小化在紫 杉烷衍生物製造及/或儲存期間7-差向異構物的形成。
在另一方面，本發明係提供一種方法以最小化在紫杉烷衍 生物合成期間7-差向異構物不純物的形成，其包含在金屬鹽存在下分離紫杉烷衍生物的步驟。
在另一方面，本發明係提供一種藉由使用根據本發明製備 的太平洋紫杉醇、紫杉醇或cabazitaxel所製備的醫藥組合物。
本發明係關於一種減少在反應期間或儲存條件期間由紫杉 烷衍生物所形成的降解不純物之方法。於是，由本方法所得到的紫杉烷衍生物基本上為純的及當儲存醫藥可接受時間具相對更高穩定性。本方法可 用以製備基本上純的無水紫杉烷衍生物及基本上純的三水合物紫杉烷衍生物。
當用於此處時術語“基本上純的”係表示(即使在室溫儲存醫 藥可接受時間)具所有降解不純物少於1%及7-差向異構化產物少於0.2%的紫杉烷衍生物。
當試著使用先前技術方法製備紫杉烷衍生物時，發現此種 紫杉烷衍生物快速進行逆醇醛反應，產生7-差向異構化產物為主要降解產物，使其在醫藥用途為不安全的。
為最小化紫杉烷衍生物的降解，本發明者令人驚訝地發現 此可藉由在金屬鹽存在下自反應混合物分離紫杉烷衍生物而達到。當在金屬鹽存在下進行紫杉烷衍生物的分離時，無論是無水型式或三水合物型式，不僅產生基本上為純的紫杉烷衍生物，而且此種紫杉烷衍生物亦具良好儲存穩定性。本發明者已發現當以溶液形式儲存於室溫，與沒有金屬鹽的情況相較，當紫杉醇在金屬鹽存在下被分離時，差向異構化產物的形成幾乎可達10-倍減少。
當用於此處時，術語"金屬鹽"係表示具通式[Mq+]a[Xz-]b的 任何分子，其中X為任何負電荷離子，a、b、q及z係為≧1的獨立整數，q(a)=z(b)。金屬鹽可為有機或無機金屬鹽。實驗已顯示若使用有機鹽，在儲存穩定性方面，結果不若使用無機鹽的結果佳。金屬鹽選擇的唯一限制為水溶性，高度溶於水的金屬鹽為特別佳的。
特別佳的無機金屬鹽包含，但不限於，硫酸鋁、硫酸鋁鉀、 雙磷酸鋰、磷酸二氫鈉、三硫化鉀、硫酸氫鉀、磷酸二氫鉀、亞硫酸氫鈉、硫酸鈣鋁。最佳金屬鹽為硫酸鋁、硫酸鋁鉀。而且，這些金屬鹽可以濃度自1.0%至10%重量的紫杉烷衍生物的最小量添加，較佳為，金屬鹽以範圍在1.5-4.0%的濃度添加，及更佳為在2.0至3.0%的範圍。
在本領域中已知的任何合成途徑可用於合成無水型式及三 水合物型式的紫杉烷衍生物。實驗顯示若紫杉烷衍生物的分離在金屬鹽存在下執行，最終產品的穩定性與所使用合成途徑特別無關。根據本發明，不拘合成途徑，若紫杉烷衍生物的分離在金屬鹽存在下執行，則所得到紫杉烷衍生物在儲存醫藥可接受期間時基本上為純的及穩定的，因此，在紫 杉烷衍生物分離過程期間金屬鹽的使用提供製造商選擇溶劑、試劑、反應條件及其他參數的自由度。為達到此穩定性，根據本發明，必須在金屬鹽存在下自反應混合物分離紫杉烷衍生物。
本發明者已詳細研究添加硫酸鋁對於差向-紫杉醇，紫杉醇 的主要降解產物，形成的影響。此研究結果摘要於表-1。
當根據本發明藉由使用硫酸鋁做為金屬鹽所製備的紫杉醇 與未使用硫酸鋁所製備的紫杉醇比較其主要降解產物，差向-紫杉醇，的形成時，本發明者發現在35℃的紫杉醇溶液顯示幾乎五倍減少。使用根據本發明紫杉醇所製備的紫杉醇溶液在6小時後具有0.19%的差向-紫杉醇然而其他溶液顯示0.86%的差向-紫杉醇。
在紫杉醇分離期間硫酸鋁的驚人效果鼓勵研究人員評估其 它金屬鹽對於紫杉烷，特別是紫杉醇的穩定性之作用。當藉由使用硫酸鋁鉀根據本發明合成紫杉醇時，兩個月的穩定性數據摘要於表-2。
因此，典型而言本發明係提供一種藉由使用金屬鹽最小化 降解產物，特別是7-差向異構化產物的形成之方法。
在另一具體實施例，一種醫藥配方物係由使用根據本發明
製備的紫杉烷衍生物及聚山梨酯80或聚氧乙烯篦麻油而製備。特別是，配方物係由使用在硫酸鋁鉀存在下所分離的紫杉醇及聚山梨酯80製備。類似配方物係由使用聚山梨酯80及未在任何金屬鹽存在下所分離的紫杉醇製備。該兩種組合物係於45℃/75% RH保存1-個月及比較配方物的穩定性數據。
此研究結果摘要於下表：3
由表3，觀察到當在硫酸鋁鉀存在下分離紫杉醇時，總不純 物及單一未知不純物的形成顯著減少，於不純物的形成觀察到許多倍的減少。而且，當於加速儲存條件下儲存時，分析結果僅減少0.009%當根據本發明製備API時，然而當使用未在任何金屬鹽存在下分離的紫杉醇時，分析中觀察到0.124%的減少。
本發明原則、較佳具體實施例、及操作模式已敘述於上述 專利說明書。然而，此處所欲保護的本發明並不限於所揭示特定型式，因為所揭示型式係認為是說明性而非限制性。熟知本領域者可進行變化及變更，而不會偏離本發明精神。
本發明進一步以下列說明性實例解釋，然而，這些實例絕 不是建構為限制本發明範圍。
實例 實例1 紫杉醇三水合物的製備
不純的4-乙醯氧基-2α-苯醯氧基-5β,20-環氧基-1,7β,10β-三羥基-9-氧代-紫杉-11-烯-13α-基_2R,3S-3-叔-丁氧羰胺基-2-羥基-3-丙酸苯酯_30公克係使用利用適當濃度的二氯甲烷：甲醇混合物沖提的矽膠快速層析純化。包含所欲產物的部分在減壓下濃縮以產生糖漿狀質體，其在25-30℃於固定攪拌下溶解於包含0.02公克硫酸鋁的乙醇：環己烷：去離子水：醋酸乙酯_20：2：10：0.8混合物，接著濃縮清澈雙相反應至20毫升及冷卻至5-10℃。 於5-10℃攪拌經沉澱固體25-30分鐘，過濾固體及以DM水_1毫升清洗及藉由Karl Fischer方法於潮濕環境在減壓下乾燥直到水分含量在5-7%之間以得到產率為70-90%的紫杉醇三水合物。
實例2 紫杉醇三水合物的製備
粗紫杉醇_1.0公克係在25-30℃於固定攪拌下溶解於包含0.02公克硫酸鋁鉀的乙醇：環己烷：去離子水：醋酸乙酯_20：2：10：0.8混合物，接著濃縮清澈雙相反應至20毫升及冷卻至5-10℃。於5-10℃攪拌經沉澱固體25-30分鐘，過濾固體及以DM水_1毫升清洗及藉由Karl Fischer方法於潮濕環境在真空下乾燥直到水分含量在5-7%之間以得到產率為70-90%的紫杉醇三水合物。
實例3 紫杉醇三水合物的製備
粗紫杉醇_1.0公克係在25-30℃於固定攪拌下溶解於1,4-二噁烷_5毫升，在25-30℃於固定攪拌下緩慢加入包含0.02公克硫酸鋁鉀的DM水_7毫升，於25-30℃攪拌經沉澱固體25-30分鐘，過濾固體，以1,4-二噁烷及DM水_1毫升的1：1溶液清洗及藉由Karl Fischer方法於潮濕環境在真空下乾燥直到水分含量在5-7%之間以得到產率為70-90%的紫杉醇三水合物。
實例4 太平洋紫杉醇的製備
粗太平洋紫杉醇_1.0公克係在25-30℃於固定攪拌下溶解於包含0.02 公克硫酸鋁的乙醇：環己烷：去離子水：醋酸乙酯_20：2：10：0.8混合物，接著濃縮清澈雙相反應至20毫升及冷卻至5-10℃。於5-10℃攪拌經沉澱固體25-30分鐘，過濾固體及以DM水：乙醇1：1混合物_1毫升清洗及於真空下乾燥以得到產率為70-90%的太平洋紫杉醇。
實例5 太平洋紫杉醇的製備
粗太平洋紫杉醇_1.0公克係在25-30℃於固定攪拌下溶解於包含0.02公克硫酸鋁鉀的乙醇：環己烷：去離子水：醋酸乙酯_20：2：10：0.8混合物，接著濃縮清澈雙相反應至20毫升及冷卻至5-10℃。於5-10℃攪拌經沉澱固體25-30分鐘，過濾固體及以DM水：乙醇1：1混合物_1毫升清洗及於減壓下乾燥以得到產率為70-90%的太平洋紫杉醇。
實例6 紫杉醇三水合物的製備(對照實例)
粗紫杉醇_1.0公克係在25-30℃於固定攪拌下溶解於乙醇：環己烷：去離子水：醋酸乙酯_20：2：10：0.8的溶液，接著濃縮清澈雙相反應至20毫升及冷卻至5-10℃。於5-10℃攪拌經沉澱固體25-30分鐘，過濾固體及以DM水_1毫升清洗及藉由Karl Fischer方法於潮濕環境在真空下乾燥直到水分含量在5-7%之間以得到產率為70-90%的紫杉醇三水合物。

Claims (5)

  1. 一種用於製備一紫杉烷衍生物的方法，其包括：形成該紫杉烷衍生物及一水溶性金屬鹽的一反應混合物，其中該水溶性金屬鹽選自硫酸鋁、硫酸鋁鉀、雙磷酸鋰、磷酸二氫鈉、三硫化鉀、硫酸氫鉀、磷酸二氫鉀、亞硫酸氫鈉、硫酸鈣鋁所組成的群組，其中該金屬鹽以該紫杉烷衍生物重量的1%至10%的一濃度被提供；以及在該金屬鹽存在下從該反應混合物中分離該紫杉烷衍生物，其中一降解產物7-差向異構物減少至少於該分離的紫杉烷衍生物的0.2%。
  2. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該金屬鹽係為硫酸鋁鉀。
  3. 如申請專利範圍第2項的方法，其中該金屬鹽係以多至2-3%的紫杉烷衍生物重量的濃度添加。
  4. 如申請專利範圍第1項的方法，其中在室溫儲存醫藥可接受時間後，紫杉醇中的降解不純物少於1%及7-差向異構化紫杉醇少於0.2%。
  5. 如申請專利範圍第1項的方法，其中該紫杉烷衍生物選自太平洋紫杉醇、紫杉醇及cabazitaxel所組成的群組。
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