CN112679544A - 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法 - Google Patents
一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法，包括以下步骤：步骤一：将(S)‑9‑[2‑(苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤与有机溶剂混合，再滴加酰氯化试剂进行酰氯化反应，反应完毕后，减压蒸馏得浓缩物；步骤二：将步骤一中所得浓缩物分散于有机溶剂中，得分散液；将分散液加入游离好的D‑丙氨酸异丙酯溶液中进行胺化反应，反应完毕后，萃取，干燥、过滤、浓缩得到油状物；步骤三：向步骤二所得油状物中加入乙腈和/或甲苯溶解，再降温结晶，即为富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体。本发明采用手性诱导结晶，收率高，操作简单，具有条件温和、操作简便、收率高、成本低的优点，但其难点在于寻找诱导结晶的条件。
Description
技术领域
本发明涉及药物对映异构体的制备领域，特别地，涉及一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法。
背景技术
慢性乙型肝炎(CHB)是一个重大的全球健康问题，世界卫生组织(WHO)估计，全世界有2.57亿人感染慢性乙型肝炎病毒(HBV)，2015年，乙型肝炎估计导致88.7万人死亡，其中大部分死于肝硬化和肝细胞癌。我国是乙肝病毒高感染流行地区，目前我国一般人群乙肝病毒流行率为5％～6％，慢性乙肝感染者约7,000万例，其中慢性乙肝患者约2,000万～3,000万例。目前，全球范围内尚未有任何乙肝治愈药物上市，乙肝治愈是个世界性难题。含有磷酸基或者膦酸基的化合物是肝病治疗的重要活性分子，如阿德福韦、替诺福韦、PMPDAP均是具有药理活性的核苷酸类似物，能够抵抗乙肝病毒。富马酸丙酚替诺福韦(TAF)是美国吉利德公司研发的一种新型核苷酸逆转录酶抑制剂，于2016年11月获得FDA批准上市，用于治疗慢性乙型肝炎，2018年11月在国内获批上市。TAF是PMPA的前体药物，在体内TAF的磷酯和磷酰胺水解，成为PMPA。
CN 106565785 A在TAF的研究基础上，改用D-丙氨酸异丙酯代替L-丙氨酸异丙酯，以期获得在体内和血液内更好的稳定性和更高的药物活性，但产品的获得需要通过柱层析分离，溶剂使用量大，不适合工业化生产，且产品为异构体的混合物，拆分步骤繁琐且较为困难。WO 2014195724首次报道了TAF非对映异构体的分离纯化和手性拆分，但该方法需要用到高效液相制备色谱，产能较低，溶剂消耗大。CN108484672A介绍了TAF非对映异构体手性拆分的方法，得到了纯度较高的产品，但是该方法收率较低，且方法用时较长。
TAF对映异构体是TAF合成过程中的重要副产物杂质，为了检测TAF生产过程中的对映异构体的含量，一般需要进行杂质标准含量试剂进行杂质对照、定标，才可以对原料药中杂质的含量进行比较准确的定量，但大多数的杂质，都没有现成的标准品或对照品，多半都需要自己合成或者提取分离，给定量工作带来不便。但目前暂无TAF对映异构体合成的报道。
发明内容
本发明提供了一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法，以解决现有技术中暂无TAF对映异构体合成的技术问题，进一步提高富马酸替诺福韦艾拉酚胺的质量。
根据本发明的一个方面，提供一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法，该制备方法工艺较简单，所得对映异构体纯度较高。
本发明解决其技术问题采用的技术方案是，
一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将(S)-9-[2-(苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(化合物I)与有机溶剂混合，再滴加酰氯化试剂，进行酰氯化反应，反应完毕后，减压浓缩得浓缩物(一般为膏状或浆状产物)；
步骤二：将步骤一中所得浓缩物分散于有机溶剂中，得分散液；将分散液加入游离好的D-丙氨酸异丙酯溶液中进行胺化反应，控制反应体系pH值为6～9，反应完毕后，萃取反应液1次以上(优选萃取2～3次)，向萃取所得有机相中加入干燥剂干燥、过滤、浓缩得到油状物；
步骤三：向步骤二所得油状物中加入乙腈和/或甲苯溶解，再降温结晶(优选降温至0～5℃)，所得结晶即为富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体；
其中，所述步骤二中游离好的D-丙氨酸异丙酯溶液的制备方法：在反应容器中依次加入D-丙氨酸异丙酯盐酸盐、二氯甲烷(DCM)、碳酸氢钾，20～30℃搅拌20h以上，加入干燥剂进行干燥，抽滤，收集滤液待用。
进一步，所述游离好的D-丙氨酸异丙酯溶液的制备方法中，D-丙氨酸酯盐酸盐与二氯甲烷的体积比为1：3～10。
进一步，所述游离好的D-丙氨酸异丙酯溶液的制备方法中，采用的干燥剂为4A分子筛干燥或/和无水硫酸钠；干燥时间为20h以上。可重复此操作1～2次。
所述步骤一酰氯化反应中，(S)-9-[2-(苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤与酰氯化试剂的摩尔比为1：1～3。
进一步，所述步骤一酰氯化反应中，(S)-9-[2-(苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤与有机溶剂的体积比1：5～15。
进一步，所述步骤一酰氯化反应中，反应温度为60～100℃。
进一步，所述步骤一酰氯化反应中，反应时间为48～96h。
进一步，所述步骤一酰氯化反应中，有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙腈、正己烷中的至少一种。酰氯化试剂为氯化亚砜、五氯化磷、草酰氯、光气、三光气中的至少一种。
所述步骤二中，胺化反应的温度为-25～15℃。
进一步，所述步骤二中，胺化反应的时间为0.25～2h。
进一步，所述步骤二中，胺化反应使用缚酸剂调节反应体系的pH值，所述缚酸剂为三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶、碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐中的至少一种。
进一步，所述步骤二中，胺化反应完毕后，萃取反应液所用溶液为磷酸二氢钠水溶液(优选质量浓度为10wt％～15wt％)、碳酸氢钾水溶液(优选质量浓度为10wt％～15wt％)、饱和氯化钠溶液、纯化水中的至少一种。
所述步骤三中，重复向油状物中加入乙腈和/或甲苯溶解，降温结晶过程2～3次。两次重复过程间加入二氯甲烷。
进一步，胺化反应时，D-丙氨酸异丙酯溶液中所含的D-丙氨酸异丙酯与步骤一中加入的(S)-9-[2-(苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤的摩尔比为1：2～5。
加入乙腈和/或甲苯溶解后降温结晶的过程为结晶诱导性动态拆分，能得到更高纯度的对映异构体。
进一步，加入乙腈和/或甲苯溶解为重结晶过程，两次加入乙腈和/或甲苯重结晶过程之间可加入二氯甲烷重结晶。
酰氯化反应、浓缩后得浓缩物，步骤二中将浓缩物分散于有机溶剂中，所得分散液流动性好，以可流动的状态参与反应，操作方便，能提高反应效率。
本发明选择特定的S构型的原料(S)-9-[2-(苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，并加入特定构型的游离好的D-丙氨酸异丙酯，通过改变溶剂的种类及结晶的温度，进行降温结晶诱导性动态拆分，使得TAF对映异构体的得率提高(高于TAF及非对映异构体)，并且在拆分的过程中，降温结晶所得的TAF对映异构体含量较高，然后通过重结晶进一步提纯，即得富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体。
本发明采用手性诱导结晶，比经典手性拆分得到的收率高，操作简单。经典手性拆分所用的化学试剂价格昂贵、不易回收，其最高收率为50％，造成在工作生产中成本较高且操作不便。手性诱导结晶利用异构体溶解性的差异达到拆分的目的，则具有条件温和、操作简便、收率高、成本低的优点，但其难点在于寻找诱导结晶的条件。
本发明胺化后的产物是TAF、TAF对映异构体、TAF非对映异构体的混合物，为了将TAF和TAF非对映异构体分离除去，从中分离出TAF对映异构体，一般都需要采用HPLC，而本发明没有采用HPLC，也没有添加催化剂，而是仅通过纯化步骤，就实现了将TAF对映异构体从TAF、TAF对映异构体、TAF非对映异构体的混合物中分离提取出来。也就是说，本发明的纯化步骤不仅能将TAF和TAF对映异构体分离开，还能将TAF对映异构体和TAF非对映异构体分离开。
本发明无需加入特定的拆分剂进行拆分，也不需要使用成本高、操作复杂的高效制备色谱分离等，能获得较纯的对映异构体(纯度为97.5％以上)，处理过程简单，耗时较短，操作简便。
本发明合成TAF对映异构体，可配制成TAF对映异构体的杂质标准含量试剂，进行杂质对照、定标，对原料药中杂质的含量进行比较准确的定量，给定量工作带来方便。对改进生产工艺、提高产品内控质量起到指导作用。
除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照图，对本发明作进一步详细的说明。
附图说明
构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是本发明的1H NMR核磁谱图；
图2是本发明的13C NMR核磁谱图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由下述所限定和覆盖的多种不同方式实施。
具体实施案例1
步骤一：将20g((S)-9-[2-(苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤)、160ml乙腈加入反应瓶中混合，缓慢滴加10.5g草酰氯，滴毕，升温至70℃，保温反应48h，反应完毕后，减压蒸馏得浓缩物，所得浓缩物为膏状产物；
步骤二：将步骤一中所得浓缩物以100ml二氯甲烷分散，得分散液；控温5～15℃将分散液加入游离好的D-丙氨酸异丙酯溶液中进行胺化反应，加入碳酸钾调节体系pH值到6，反应0.5h，反应完毕后，加入200ml质量浓度为10％的磷酸二氢钠水溶液淬灭反应，分液取有机相，再分别用200ml KHCO3(质量浓度15％)水溶液、200ml饱和氯化钠水溶液、200ml纯化水萃取反应液，向萃取所得有机相中加入无水硫酸钠干燥1h，过滤，将滤液浓缩，得到油状物；
步骤三：向步骤二所得油状物中加入100ml乙腈升温溶解，再降温，无结晶析出，再将溶液体系浓缩，加入100ml二氯甲烷溶解，再将溶液体系浓缩，加入100ml甲苯升温溶解，再降温析晶，经抽滤、干燥得类白色固体12.3g。
D-丙氨酸异丙酯的游离：在反应瓶中依次加入27.7gD-丙氨酸异丙酯盐酸盐、220ml DCM(二氯甲烷)、33g碳酸氢钾，25℃下搅拌24h，加入无水硫酸钠搅拌22h，抽滤，滤液加入4A分子筛干燥20h待用。
本实施例所得类白色固体产品纯度97.5％，收率31.6％。
具体实施案例2
步骤一：将20g的((S)-9-[2-(苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤)、200ml甲苯加入反应瓶中混合，缓慢滴加13.1g SOCl2(氯化亚砜)，滴毕，升温至80℃，保温反应72h进行酰氯化反应，反应完毕后，减压蒸馏得浓缩物；
步骤二：将步骤一中所得浓缩物分散于100ml二氯甲烷中，得分散液；控温-15～-5℃，将分散液加入游离好的D-丙氨酸异丙酯溶液中进行胺化反应，加入三乙胺调节体系pH值到9，反应1h。反应完毕后，加入100ml NaH2PO4(质量浓度10％)水溶液淬灭反应，分液取有机相，再分别用100ml NaH2PO4(10％磷酸二氢钠水溶液)、200ml KHCO3(5％碳酸氢钾水溶液)溶液、200ml纯化水萃取反应液，向萃取所得有机相中加入4A分子筛干燥1h，过滤，滤液浓缩得到油状物；
步骤三：向步骤二所得油状物中加入20ml乙腈和80ml甲苯升温溶解，再降温，无结晶析出，再将体系浓缩，加入100ml二氯甲烷溶解，再将体系浓缩，加入20ml乙腈和80ml甲苯升温溶解，降温析晶，经抽滤、干燥得类白色固体14.5g。
D-丙氨酸异丙酯的游离：在反应瓶中依次加入27.7gD-丙氨酸异丙酯盐酸盐、140ml DCM(二氯甲烷)、33g碳酸氢钾，28℃下搅拌22h，加入无水硫酸钠搅拌20h，抽滤，滤液加入4A分子筛干燥24h待用。
本实施例所得类白色固体产品液相纯度97.9％，收率43.5％，1H NMR和13C NMR核磁数据如下：。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.11(s,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,2H),7.22(s,2H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,2H),5.70–5.56(m,1H),4.85(dt,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.29(dd,J＝14.3,3.5Hz,1H),4.16(dd,J＝14.4,6.5Hz,1H),3.95(td,J＝6.3,3.8Hz,1H),3.91–3.82(m,2H),3.77(dd,J＝13.4,9.8Hz,1H),1.17–1.04(m,12H).
13C NMR(400MHz,DMSO)δ173.34,173.30,156.43,152.88,150.75,150.66,150.27,141.86,129.92,124.78,121.01,120.97,118.87,76.03,75.90,68.36,65.38,63.84,49.53,47.34,21.88,21.85,20.78,20.73,17.10.
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将(S)-9-[2-(苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤与有机溶剂混合，再滴加酰氯化试剂进行酰氯化反应，反应完毕后，减压蒸馏得浓缩物；
步骤二：将步骤一中所得浓缩物分散于有机溶剂中，得分散液；将分散液加入游离好的D-丙氨酸异丙酯溶液中进行胺化反应，控制反应体系pH值为6～9，反应完毕后，萃取反应液1次以上，向萃取所得有机相中加入干燥剂干燥、过滤、浓缩得到油状物；
步骤三：向步骤二所得油状物中加入乙腈和/或甲苯溶解，再降温结晶，所得结晶即为富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体；
其中，所述步骤二中游离好的D-丙氨酸异丙酯溶液的制备方法：在反应容器中依次加入D-丙氨酸异丙酯盐酸盐、二氯甲烷、碳酸氢钾，20～30℃搅拌20h以上，加入干燥剂进行干燥，抽滤，收集滤液待用。
2.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法，其特征在于，所述游离好的D-丙氨酸异丙酯溶液的制备方法中，D-丙氨酸异丙酯盐酸盐与二氯甲烷的体积比为1：3～10。
3.根据权利要求2所述的富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法，其特征在于，所述游离好的D-丙氨酸异丙酯溶液的制备方法中，采用的干燥剂为4A分子筛干燥或/和无水硫酸钠；干燥时间为20h以上。
4.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤一酰氯化反应中，(S)-9-[2-(苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤与酰氯化试剂的摩尔比为1：1～3，(S)-9-[2-(苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤与有机溶剂的体积比1：5～15，反应温度控制为60～100℃，反应时间为48～96h。
5.根据权利要求4所述的富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤一酰氯化反应中有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙腈、正己烷中的至少一种，酰氯化试剂为氯化亚砜、五氯化磷、草酰氯、光气、三光气中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，胺化反应的温度为-25～15℃，反应的时间为0.25～2h。
7.根据权利要求6所述的富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，胺化反应使用缚酸剂调节反应体系的pH值，所述缚酸剂为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐中的至少一种。
8.根据权利要求1至7任一项所述的富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，胺化反应完毕后，萃取反应液所用溶液为磷酸二氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、饱和氯化钠溶液、纯化水中的至少一种。
9.根据权利要求1至7任一项所述的富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤三中，重复向油状物中加入乙腈和/或甲苯溶解、降温结晶过程2～3次。
10.根据权利要求9所述的富马酸替诺福韦艾拉酚胺对映异构体的制备方法，其特征在于，两次重复过程间加入二氯甲烷。
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