CN113514577A - 一种替米沙坦及其片剂的有关物质的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药学领域，涉及一种替米沙坦及其片剂的有关物质的检测方法。该检测方法具有准确度高、灵敏度好，稳定性好等特点。本发明的检测方法，包括以下步骤：(1)色谱条件：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱，流动相A：0.2％磷酸二氢钾溶液，流动相B：体积比为1:4的甲醇：乙腈混合溶液，梯度洗脱；(2)溶液配制：空白溶液，系统适用性溶液，供试品溶液，对照溶液，(3)系统适用性试验，(4)测试过程分别取取空白溶液，系统适用性溶液，供试品溶液和对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，进行测定。

Description

一种替米沙坦及其片剂的有关物质的检测方法
技术领域
本发明属于药学领域，涉及一种替米沙坦及其片剂的有关物质的检测方法。
背景技术
替米沙坦(telmisartan)，化学名为4'-[(1,4'-二甲基-2′-丙基[2,6′-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-二联苯基]-2-羧酸，分子式为C33H30N4O2，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味。在三氯甲烷中溶解，在二氯甲烷或二甲基甲酰胺中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶，在1mol/L氢氧化钠溶液中易溶，在0.1mol/L盐酸溶液中极微溶解。
替米沙坦是一种新型的降血压药物，是特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT1型)拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素Ⅱ受体与AT1受体亚型(已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在AT1受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT1受体结合，该结合作用持久。目前市场上销售的以替米沙坦片剂为主。
现有技术中的替米沙坦及替米沙坦片有关物质检测方法，采用高效液相色谱法(HPLC)，其色谱条件如下：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱(C18色谱柱)
波长：230nm
流速：1.0ml/min
进样量：10μl
流动相A：甲醇
流动相B：0.1％磷酸二氢钾-甲醇(35：65，含0.2％三乙胺，用磷酸调节pH值为3.0)
溶剂：0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液
供试品浓度：0.5mg/ml
洗脱梯度：
Figure BDA0003060620630000011
Figure BDA0003060620630000021
该方法收载于《中国药典》，广泛用于替米沙坦及替米沙坦片的有关物质检测，但该方法系统适用性试验仅加入1种已知杂质，根据《欧洲药典》收录(杂质D为未知结构，故未加入研究)以及我国常用替米沙坦制备过程(中间体杂质：替米沙坦甲酯)，替米沙坦相关研究中常见的已知杂质有9个(见下表)，本发明人经过实验发现，现有技术均无法将这9个杂质完全分离。因此，为了精确的检测并控制替米沙坦及替米沙坦片中各杂质的含量，本发明人开发了一种HPLC检测方法，能够在系统适用性试验中将9个杂质全部加入其中，并同时将主峰和各杂质组分之间完全分离。
Figure BDA0003060620630000022
Figure BDA0003060620630000031
发明内容
本发明的目的在于提供一种替米沙坦及其片剂的有关物质的检测方法。
本发明在替米沙坦及替米沙坦片有关物质检测时，系统适用性试验中能够9个已知杂质全部加入，与主成分替米沙坦形成系统适用性溶液，本方法能够同时将该溶液各组分完全分离，从而能够精确的分析出样品中各杂质的归属以及含量。
本发明的检测方法，包括以下步骤：
(1)色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱，流动相A：0.2％磷酸二氢钾溶液，流动相B：体积比为1:4的甲醇：乙腈混合溶液，梯度洗脱；
(2)溶液配制
空白溶液：氢氧化钠甲醇溶液；
系统适用性溶液：分别称取替米沙坦对照品和各杂质对照品适量，将该混合溶液作为系统适用性溶液；
供试品溶液：取替米沙坦或替米沙坦片细粉适量，加稀释剂溶解作为供试品溶液；
对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用稀释剂稀释，作为对照溶液；
(3)系统适用性试验
考察系统适用性：替米沙坦峰与相邻杂质峰及各已知杂质峰之间分离度应大于1.5；
(4)测试过程
分别取取空白溶液，系统适用性溶液，供试品溶液和对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，进行测定。
(5)计算
按各个杂质的加校正因子的主成分自身对照法进行计算。可消除掉同一波长下各杂质与主成分响应程度的影响，使杂质的检测结果更加精确。
其中，稀释剂为0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液。
优选的，步骤(1)本发明的色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱250×4.6mm，5μm
检测器：UV检测器(检测波长230nm)
柱温：40℃
流动相A：0.2％磷酸二氢钾溶液(含0.34％戊烷磺酸钠，用磷酸调节pH值为3.0)
流动相B：甲醇-乙腈(1:4)
进样体积：10μl
流速：1.0ml/min
稀释液：0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液
洗脱方式：
按下表进行梯度洗脱：
Figure BDA0003060620630000051
优选的，步骤(2)溶液配制：
1)空白溶液：0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液；
2)系统适用性溶液：分别称取替米沙坦对照品和各杂质对照品适量，加0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液溶解并稀释制成，每1ml中约含0.5mg替米沙坦和0.75μg杂质A、0.75μg杂质B、1.0μg杂质C、0.5μg杂质E、0.5μg杂质F、0.5μg杂质G、0.5μg杂质H、0.5μg杂质I、0.5μg替米沙坦甲酯的混合溶液作为系统适用性溶液；
3)供试品溶液：取替米沙坦或替米沙坦片细粉适量，加0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中约含替米沙坦0.5mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
4)对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液定量稀释制成每1ml中约含替米沙坦5μg的溶液，作为对照溶液；
优选的，步骤(4)测试过程：
待色谱系统稳定后，按如下程序对有关物质进行测定：
第一步：取空白溶液10μl，进样1次；
第二步：取系统适用性溶液10μl，进样1次；
第三步：取供试品溶液10μl，进样1次；
第四步：取对照溶液10μl，进样1次；
优选的，步骤(5)按加校正因子的主成分自身对照法进行计算：
名称 校正因子
杂质A 0.82
杂质B 1.42
杂质C 1.12
杂质E 1.33
杂质F 1.31
杂质G 0.89
杂质H 2.14
杂质Ⅰ 1.79
替米沙坦甲酯 1.07
。
最优选的，本发明的检测方法，包括以下步骤：
(1)色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱250×4.6mm，5μm，
检测器：UV检测器(检测波长230nm)，
柱温：40℃，
流动相A：0.2％磷酸二氢钾溶液(含0.34％戊烷磺酸钠，用磷酸调节pH值为3.0)，
流动相B：甲醇-乙腈(1:4)，
进样体积：10μl，
流速：1.0ml/min，
稀释液：0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液，
洗脱方式：
按下表进行梯度洗脱：
Figure BDA0003060620630000061
Figure BDA0003060620630000071
(2)溶液配制
空白溶液：0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液
系统适用性溶液：
分别称取替米沙坦对照品和各杂质对照品适量，加稀释剂(0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液)溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg替米沙坦和0.75μg杂质A、0.75μg杂质B、1.0μg杂质C、0.5μg杂质E、0.5μg杂质F、0.5μg杂质G、0.5μg杂质H、0.5μg杂质I、0.5μg替米沙坦甲酯的混合溶液作为系统适用性溶液；供试品溶液：
取替米沙坦或替米沙坦片细粉适量，加稀释剂(0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液)溶解并稀释制成每1ml中约含替米沙坦0.5mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
对照溶液：
精密量取供试品溶液适量，用稀释剂(0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液)定量稀释制成每1ml中约含替米沙坦5μg的溶液，作为对照溶液；
(3)系统适用性试验
考察系统适用性：替米沙坦峰与相邻杂质峰及各已知杂质峰之间分离度应大于1.5；
(4)测试过程
分别取空白溶液，系统适用性溶液，供试品溶液和对照溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，进行测定；
(5)计算
按加校正因子的主成分自身对照法进行计算
Figure BDA0003060620630000072
Figure BDA0003060620630000081
本发明所述的替米沙坦及其片剂，都属于现有产品，都可以在市场上购买到。
本发明的检测方法相对于现有的检测方法，其优势在于，可以同时将替米沙坦以及9个已知杂质相互之间完全分离，因此能够精确的分析出样品中各杂质的归属以及含量，有效的提高药品的质量和安全性。该检测方法还具有准确度高、灵敏度好、空白干扰小、稳定性好等特点。
附图说明
图1、有关物质色谱条件摸索一色谱图
图2、有关物质色谱条件摸索二色谱图
图3、有关物质色谱条件摸索三色谱图
图4、有关物质色谱条件摸索四色谱图
图5、有关物质色谱条件摸索五色谱图
图6、有关物质色谱条件摸索六色谱图
图7、有关物质色谱条件摸索七色谱图
图8、有关物质色谱条件摸索八色谱图
图9、有关物质色谱条件摸索九色谱图
图10、有关物质色谱条件摸索十色谱图
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为对于本发明的限制。
实施例1、本发明的检测方法，包括以下步骤：
(1)色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱250×4.6mm，5μm，
检测器：UV检测器(检测波长230nm)，
柱温：40℃，
流动相A：0.2％磷酸二氢钾溶液(含0.34％戊烷磺酸钠，用磷酸调节pH值为3.0)，
流动相B：甲醇-乙腈(1:4)，
进样体积：10μl，
流速：1.0ml/min，
稀释液：0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液，
洗脱方式：
按下表进行梯度洗脱：
Figure BDA0003060620630000091
(2)溶液配制
空白溶液：0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液
系统适用性溶液：
分别称取替米沙坦对照品和各杂质对照品适量，加稀释剂(0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液)溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg替米沙坦和0.75μg杂质A、0.75μg杂质B、1.0μg杂质C、0.5μg杂质E、0.5μg杂质F、0.5μg杂质G、0.5μg杂质H、0.5μg杂质I、0.5μg替米沙坦甲酯的混合溶液作为系统适用性溶液；供试品溶液：
取替米沙坦或替米沙坦片细粉适量，加稀释剂(0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液)溶解并稀释制成每1ml中约含替米沙坦0.5mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
对照溶液：
精密量取供试品溶液适量，用稀释剂(0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液)定量稀释制成每1ml中约含替米沙坦5μg的溶液，作为对照溶液；
(3)系统适用性试验
考察系统适用性：替米沙坦峰与相邻杂质峰及各已知杂质峰之间分离度应符合要求；
(4)测试过程
待色谱系统稳定后，按如下程序对有关物质进行测定：
第一步：取空白溶液10μl，进样1次；
第二步：取系统适用性溶液10μl，进样1次；
第三步：取供试品溶液10μl，进样1次；
第四步：取对照溶液10μl，进样1次；
(5)计算
按加校正因子的主成分自身对照法进行计算
名称 校正因子
杂质A 0.82
杂质B 1.42
杂质C 1.12
杂质E 1.33
杂质F 1.31
杂质G 0.89
杂质H 2.14
杂质Ⅰ 1.79
替米沙坦甲酯 1.07
。
实施例2、本发明检测方法的筛选及优化过程:
(1)有关物质色谱条件摸索一：(参照《中国药典》2015年版二部替米沙坦原料有关物质检查方法)色谱图见附图1。
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱150×4.6mm，5μm
检测器：UV检测器(检测波长230nm)
柱温：40℃
流动相A：甲醇
流动相B：0.1％磷酸二氢钾-甲醇(35：65，含0.2％三乙胺，用磷酸调节pH值为5.0)
进样体积：20μl
流速：1.0ml/min
梯度条件见下表：
Figure BDA0003060620630000111
系统适用性溶液：
分别称取杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、替米沙坦各适量，加甲醇溶解，并用甲醇稀释制成每1ml中含各杂质分别为10μg、含替米沙坦0.5mg的混合溶液作为系统适用性溶液。
具体操作：
精密量取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
由图1可知：此方法中各杂质间、杂质与替米沙坦间分离度较差，达不到基线分离，不适宜用于有关物质检测。
(2)有关物质色谱条件摸索二：(参照《印度药典》(IP2010)有关物质方法)色谱图见附图2。
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱150×4.6mm，5μm
检测器：UV检测器(检测波长298nm)
柱温：40℃
流动相A：0.05％磷酸二氢钾溶液(含0.2％三乙胺，用磷酸调节pH值为3.2)
流动相B：乙腈
进样体积：20μl
流速：1.8ml/min
梯度条件见下表：
Figure BDA0003060620630000112
Figure BDA0003060620630000121
系统适用性溶液：
同条件摸索一。
具体操作：
精密量取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
由图2可知：此方法基线较差，有干扰，不适宜用于有关物质检测。
(3)有关物质色谱条件摸索三：(参照《欧洲药典》(EP8.0)/《英国药典》(BP2013)原料有关物质方法)色谱图见附图3。
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱150×4.6mm，5μm
检测器：UV检测器(检测波长230nm)
柱温：40℃
流动相A：0.2％磷酸二氢钾溶液(含0.34％戊烷磺酸钠，用磷酸调节pH值为3.0)
流动相B：甲醇-乙腈(1:4)
进样体积：10μl
流速：1.0ml/min
梯度条件见下表：
Figure BDA0003060620630000122
Figure BDA0003060620630000131
系统适用性溶液：
同条件摸索一。
具体操作：
精密量取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
由图3可知：此方法中13.670min与13.786min两杂质峰分离度较差，达不到基线分离，不适宜进行有关物质检测。
(4)有关物质色谱条件摸索四：(参照《美国药典》(USP40)原料有关物质方法)色谱图见附图4。
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱150×4.6mm，5μm
检测器：UV检测器(检测波长230nm)
柱温：40℃
流动相A：0.2％磷酸二氢钾溶液(含0.34％戊烷磺酸钠，用磷酸调节pH值为3.0)
流动相B：甲醇-乙腈(1:4)
进样体积：10μl
流速：1.0ml/min
梯度条件见下表：
Figure BDA0003060620630000132
系统适用性溶液：
同条件摸索一。
具体操作：
精密量取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
由图4可知：此方法中12.905min处两杂质峰完全重叠，达不到基线分离，不适宜用于有关物质检测。
(5)有关物质色谱条件摸索五：(参照《日本药典》(JP XVⅡ)原料有关物质方法)色谱图见附图5。
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱150×4.6mm，5μm
检测器：UV检测器(检测波长230nm)
柱温：40℃
流动相A：0.2％磷酸二氢钾溶液(含0.34％戊烷磺酸钠，用磷酸调节pH值为3.0)
流动相B：甲醇-乙腈(1:4)
进样体积：10μl
流速：1.0ml/min
梯度条件见下表：
Figure BDA0003060620630000141
系统适用性溶液：
同条件摸索一。
具体操作：
精密量取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
由图5可知：此方法中11.182min处两杂质峰完全重叠，达不到基线分离，不适宜用于有关物质检测。
由上述试验结果可知：《中国药典》2015版、USP40、JP XVⅡ替米沙坦有关物质方法中各杂质分离情况均较差，IP2010替米沙坦片有关物质方法基线较差。EP8.0替米沙坦有关物质方法中基线及杂质分离情况均较好，故在此基础上进行微调优化，从而确定替米沙坦片有关物质检测方法。
(6)有关物质色谱条件摸索六：色谱图见附图6。
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱250×4.6mm，5μm
检测器：UV检测器(检测波长230nm)
柱温：40℃
流动相A：0.2％磷酸二氢钾溶液(含0.34％戊烷磺酸钠，用磷酸调节pH值为3.0)
流动相B：甲醇-乙腈(1:4)
进样体积：10μl
流速：1.0ml/min
梯度条件见下表：
Figure BDA0003060620630000151
系统适用性溶液：
同条件摸索一。
具体操作：
精密量取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
由图6可知：此方法中15.592min与15.796min两杂质峰分离度较差，达不到基线分离，需继续调整梯度。
(7)有关物质色谱条件摸索七：色谱图见附图7。
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱250×4.6mm，5μm
检测器：UV检测器(检测波长230nm)
柱温：40℃
流动相A：0.2％磷酸二氢钾溶液(含0.34％戊烷磺酸钠，用磷酸调节pH值为3.0)
流动相B：甲醇-乙腈(1:4)
进样体积：10μl
流速：1.0ml/min
梯度条件见下表：
Figure BDA0003060620630000161
系统适用性溶液：
同条件摸索一。
具体操作：
精密量取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
由图7可知：此方法中18.289min与18.749min两杂质峰分离度较差，达不到基线分离，需继续调整梯度。
(8)有关物质色谱条件摸索八：色谱图见附图8。
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱250×4.6mm，5μm
检测器：UV检测器(检测波长230nm)
柱温：40℃
流动相A：0.2％磷酸二氢钾溶液(含0.34％戊烷磺酸钠，用磷酸调节pH值为3.0)
流动相B：甲醇-乙腈(1:4)
进样体积：10μl
流速：1.0ml/min
梯度条件见下表：
Figure BDA0003060620630000162
Figure BDA0003060620630000171
系统适用性溶液：
同条件摸索一。
具体操作：
精密量取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
由图8可知：此方法中34.777min的杂质与相邻峰、46.241min的杂质与相邻峰均达不到基线分离，需继续调整梯度。
(9)有关物质色谱条件摸索九：色谱图见附图9。
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱250×4.6mm，5μm
检测器：UV检测器(检测波长230nm)
柱温：40℃
流动相A：0.2％磷酸二氢钾溶液(含0.34％戊烷磺酸钠，用磷酸调节pH值为3.0)
流动相B：甲醇-乙腈(1:4)
进样体积：10μl
流速：1.0ml/min
梯度条件见下表：
Figure BDA0003060620630000172
系统适用性溶液：
分别称取杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、替米沙坦各适量，加甲醇溶解，并用甲醇稀释制成每1ml中含各杂质分别为2.5μg、含替米沙坦0.5mg的混合溶液作为系统适用性溶液。
具体操作：
精密量取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
由图9可知：此方法中替米沙坦及各杂质间分离度较好且基线较稳定，此梯度适用于有关物质的检测。
(10)有关物质色谱条件摸索十：色谱图见附图10。
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱250×4.6mm，5μm
检测器：UV检测器(检测波长230nm)
柱温：40℃
流动相A：0.2％磷酸二氢钾溶液(含0.34％戊烷磺酸钠，用磷酸调节pH值为3.0)
流动相B：甲醇-乙腈(1:4)
进样体积：10μl
流速：1.0ml/min
梯度条件见下表：
Figure BDA0003060620630000181
系统适用性溶液：
分别称取杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I、替米沙坦甲酯、替米沙坦各适量，加甲醇溶解，并用甲醇稀释制成每1ml中含各杂质分别为2.5μg、含替米沙坦0.5mg的混合溶液作为系统适用性溶液。
具体操作：
精密量取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
由图10可知：在条件摸索九的梯度基础上延长5min平衡时间，在加入原料工艺杂质替米沙坦甲酯后，此方法基线较稳定，替米沙坦及各杂质间分离度均较好，故以此方法为有关物质检测方法。

Claims (7)

1.一种替米沙坦或其片剂的有关物质的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱，流动相A：0.2％磷酸二氢钾溶液，流动相B：体积比为1:4的甲醇：乙腈混合溶液，梯度洗脱；
(2)溶液配制
空白溶液：氢氧化钠甲醇溶液；
系统适用性溶液：分别称取替米沙坦对照品和各杂质对照品适量，将该混合溶液作为系统适用性溶液；
供试品溶液：取替米沙坦或替米沙坦片细粉适量，加稀释剂溶解作为供试品溶液；
对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用稀释剂稀释，作为对照溶液；
(3)系统适用性试验
考察系统适用性：替米沙坦峰与相邻杂质峰及各已知杂质峰之间分离度应大于1.5；
(4)测试过程
分别取取空白溶液，系统适用性溶液，供试品溶液和对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，进行测定。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(1)本发明的色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱，
检测器：UV检测器，检测波长230nm，
柱温：40℃，
流动相A：0.2％磷酸二氢钾溶液，
流动相B：甲醇-乙腈(1:4)，
梯度洗脱：
Figure FDA0003060620620000011
Figure FDA0003060620620000021
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)溶液配制：
1)空白溶液：0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液；
2)系统适用性溶液：分别称取替米沙坦对照品和各杂质对照品适量，加0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液溶解并稀释制成，每1ml中约含0.5mg替米沙坦和0.75μg杂质A、0.75μg杂质B、1.0μg杂质C、0.5μg杂质E、0.5μg杂质F、0.5μg杂质G、0.5μg杂质H、0.5μg杂质I、0.5μg替米沙坦甲酯的混合溶液作为系统适用性溶液；
3)供试品溶液：取替米沙坦或替米沙坦片细粉适量，加0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中约含替米沙坦0.5mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
4)对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液定量稀释制成每1ml中约含替米沙坦5μg的溶液，作为对照溶液。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(4)测试过程：
第一步：取空白溶液10μl，进样1次；
第二步：取系统适用性溶液10μl，进样1次；
第三步：取供试品溶液10μl，进样1次；
第四步：取对照溶液10μl，进样1次。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，还包括步骤(5)按加校正因子的主成分自身对照法进行计算：
Figure FDA0003060620620000022
Figure FDA0003060620620000031
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱250×4.6mm，5μm，
检测器：UV检测器(检测波长230nm)，
柱温：40℃，
流动相A：0.2％磷酸二氢钾溶液(含0.34％戊烷磺酸钠，用磷酸调节pH值为3.0)，
流动相B：甲醇-乙腈(1:4)，
进样体积：10μl，
流速：1.0ml/min，
稀释液：0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液，
洗脱方式：
按下表进行梯度洗脱：
Figure FDA0003060620620000032
(2)溶液配制
空白溶液：0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液
系统适用性溶液：
分别称取替米沙坦对照品和各杂质对照品适量，加稀释剂(0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液)溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg替米沙坦和0.75μg杂质A、0.75μg杂质B、1.0μg杂质C、0.5μg杂质E、0.5μg杂质F、0.5μg杂质G、0.5μg杂质H、0.5μg杂质I、0.5μg替米沙坦甲酯的混合溶液作为系统适用性溶液；
供试品溶液：
取替米沙坦或替米沙坦片细粉适量，加稀释剂(0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液)溶解并稀释制成每1ml中约含替米沙坦0.5mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
对照溶液：
精密量取供试品溶液适量，用稀释剂(0.005mol/L氢氧化钠甲醇溶液)定量稀释制成每1ml中约含替米沙坦5μg的溶液，作为对照溶液；
(3)系统适用性试验
考察系统适用性：替米沙坦峰与相邻杂质峰及各已知杂质峰之间分离度应大于1.5；
(4)测试过程
分别取空白溶液，系统适用性溶液，供试品溶液和对照溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，进行测定。
7.根据权利要求6所述的检测方法，其特征在于，还包括(5)计算：按加校正因子的主成分自身对照法进行计算
名称 校正因子 杂质A 0.82 杂质B 1.42 杂质C 1.12 杂质E 1.33 杂质F 1.31 杂质G 0.89 杂质H 2.14 杂质Ⅰ 1.79 替米沙坦甲酯 1.07
。
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