CN110320290A - 甲钴胺注射液有关物质的hplc检测方法 - Google Patents

甲钴胺注射液有关物质的hplc检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种甲钴胺注射液有关物质的HPLC检测方法。本发明HPLC检测方法以266nm的波长为检测波长，能够更充分的将杂质分离出来；该方法在流动相中加入了离子对试剂，增强了分析物在色谱柱上的保留时间，并采用优化的梯度洗脱程序进行洗脱，分析出的杂质个数多，经酸、碱、热、氧、光等破坏试验证明被分析物中各已知杂质和未知杂质能够彻底分离。本发明提供的HPLC检测方法专属性强，灵敏度和准确度高，方法耐用性好，同时采用外标法对氰钴胺和羟钴胺两个已知杂质进行限度控制，更能够确保注射液的安全、有效，质量可控。

Description

甲钴胺注射液有关物质的HPLC检测方法
技术领域
本发明涉及甲钴胺注射液的有关物质检测方法，属于甲钴胺注射液的杂质的分析或检测领域。
背景技术
甲钴胺属于辅酶型的一种维生素，甲钴胺甲基化的官能团能够参与到体内甲基转移作用中，从而对体内神经组织核酸、蛋白质和脂肪的新陈代谢等都具有良好促进作用。在人体代谢中，甲钴胺和腺苷钴胺能够直接参与体内代谢，对疾病起到直接治疗作用。研究发现甲钴胺极不稳定，尤其在水溶液条件下，见光迅速分解成羟钴胺，在生产和贮存过程中也会产生很多杂质，如已知杂质氰钴胺和羟钴胺，其结构式分别为图1和图2所示。
《中国药典》2015年版收录了甲钴胺原料和甲钴胺胶囊的质量标准，并没有甲钴胺注射液的检测标准。2015版药典中甲钴胺原料有关物质的检测方法采用的是等度高效液相色谱法，对甲钴胺对照品光破坏的溶液作为系统适用性溶液。该方法中甲钴胺的出峰时间在12分钟左右，甲钴胺中的两个已知杂质氰钴胺(合成起始物料)和羟钴胺(降解产物)不能有效分离，而且有关物质检测的灵敏度低，方法中要求调整流速使甲钴胺的出峰时间在12分钟，每次配制流动相的误差都会引起主峰保留时间的变化，每次试验前都需要测试流速，不仅操作麻烦，方法的耐用性不好，而且该方法中并未对已知杂质氰钴胺和羟钴胺做限度控制，不适合注射液的有关物质质量控制。
CN104122363 B公开了一种甲钴胺片有关物质的测定方法，该方法采用的是乙腈和磷酸盐缓冲溶液为流动相，采用的是梯度洗脱，主要是针对甲钴胺片的有关物质质量控制，该方法解决了包衣辅料干扰的问题，但其选择的检测波长范围在300～360nm，此波长范围尽管为已知杂质氰钴胺和羟钴胺的最大吸收波长，但对于其他未知杂质和破坏产生的杂质并不是最大吸收波长，因此，用该检测波长对有关物质检测检测杂质的个数少，灵敏度低，不适用注射剂这种高风险剂型的放行检验。
其它的文献报道中，仅有关于原料的有关物质检测方法，也未有甲钴胺注射液有关物质的检测方法报道。胡楚楚等(胡楚楚等.HPLC测定甲钴胺的含量及其有关物质.《华西药学杂志》2015.第3期.第30卷.第370-372页)公开了采用HPLC测定甲钴胺的含量及其有关物质的方法，该有关物质方法与《中国药典》2015版甲钴胺有关物质色谱条件基本一致，相应与2015版药典也存在同样的问题。
吴琼珠等(吴琼珠等.HLPC测定甲钻胺的有关物质.《南京军医学院学报》2003年.第4期.第25卷.第221-222页)公开了一种HLPC测定甲钻胺的有关物质的方法，该方法采用的是氨基柱，从该文献公开的色谱图看，甲钴胺与已知杂质羟钴胺分离度不高，尤其对样品进行破坏后产生的杂质多，很多未知杂质也很难达到基线分离，而且该色谱条件是反向色谱条件，而氨基柱常用于正相色谱条件的使用，这样的色谱条件导致色谱柱不耐用，易损坏。
总之，现有的甲钴胺注射液的有关物质的检测方法中不同程度的存在氰钴胺和羟钴胺已知杂质不能有效分离，不能有效的控制注射剂的产品质量、检测方法灵敏度低，耐用性差等缺陷，有待改进。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种能将氰钴胺和羟钴胺已知杂质有效分离、能有效控制注射剂的产品质量的甲钴胺注射液有关物质的HPLC检测方法；
本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：
一种甲钴胺注射液有关物质的HPLC检测方法，将待检测的物质上色谱柱后，以流动相进行梯度洗脱；其中，所述的检测波长为220-380nm，优选为266nm。
所述HPLC检测条件包括：采用C18色谱柱为液相色谱柱，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。
本发明对甲钴胺注射液0天样品及经过80℃高温10天后的样品进行全波长扫描，结果发现甲钴胺在264nm、266nm、279nm、316nm、342nm、375nm波长均有最大吸收，对其已知杂质和主要的降解杂质常用的几个波长进行了统计，结果发现在264nm和266nm检测到的未知杂质峰面积大小接近，经高温后杂质在266nm检测出未知杂质的个数为9个、且含量大；相比之下，在264nm检测出未知杂质的个数为8个、且含量小，因此，本发明最优先采用266nm作为检测波长。
所述的流动相由流动相A和流动相B组成；流动相A由缓冲盐溶液和乙腈按照85:15的体积比(v/v)组成；流动相B为乙腈。
其中，流动相A中加入了少量乙腈，优化后的梯度洗脱程序减少了流动相A和B混合过程中出现气泡，分析过程中系统平稳，基线平稳，更易于有关物质检测和积分。
所述的缓冲盐溶液的pH值优选为4.0～7.0；优选的，所述缓冲盐溶液优选为磷酸盐缓冲溶液，更优选为磷酸二氢钾溶液，最优选为浓度0.02～0.15mol/L磷酸二氢钾溶液；为了达到更好的效果，在磷酸盐缓冲溶液中加入离子对试剂，所述的离子对试剂可以是已烷磺酸钠、戊烷磺酸钠、庚烷磺酸钠、辛烷磺酸钠或癸烷磺酸钠中的任何一种，所加入的离子对试剂在磷酸盐缓冲溶液中的终浓度优选为0.025mol/L。
本发明中加入的离子对试剂其作用在于能够增强甲钴胺和羟钴胺在色谱柱上的保留时间，对氰钴胺分析物在色谱柱保留能力较弱，有益效果：达到辅料、溶媒和氰钴胺的有效分离，会更利于羟钴胺和氰钴胺的分离(分离度大于5)，甲钴胺和其相邻未知杂质的分离(分离度大于2.8)。
本发明所采用的梯度洗脱程序是进行优化后的梯度洗脱程序，具体如下表1所示：
表1优化后的梯度洗脱程序
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
5 97 3
10 90 10
30 90 10
35 100 0
40 100 0
所述的洗脱流速可以为1.2～1.5ml/min，所述的柱温优选为30℃；
本发明优选采用外标法对有关物质进行定位定量。
本发明采用了能够更充分的将杂质分离出的266nm的检测波长，在流动相中加入了离子对试剂，增强了分析物在色谱柱上的保留时间，并采用优化的梯度洗脱程序进行洗脱，分析出的杂质个数多，经酸、碱、热、氧、光(自然光和紫外光)等破坏试验被分析物中各已知杂质和未知杂质能够彻底分离，分析方法专属性强，灵敏度和准确度高，方法耐用性好，同时采用外标法对氰钴胺和羟钴胺两个已知杂质进行限度控制，更能够确保注射液的安全、有效，质量可控。
本发明的主要有益效果：
(1)采用常规耐用的C18色谱柱，低波长检测，梯度洗脱，检测的速度快，检测到的杂质个数多；
(2)可以达到氰钴胺和羟钴胺已知杂质有效分离，并对已知杂质采用外标法进行控制；
(3)检测方法灵敏度高，重复性好，耐用性好；各杂质分离度好，能够有效的控制注射剂的产品质量。
附图说明
图1氰钴胺的结构式。
图2羟钴胺的结构式。
图3采用本发明建立的HPLC检测方法对供试品溶液的检测结果。
图4采用本发明建立的HPLC检测方法对供试品溶液的检测结果。
图5采用现有技术公开的HPLC检测方法对甲钴胺注射液的检测结果。
图6采用CN104122363B的检测方法对对甲钴胺注射液的检测结果。
图7优化梯度洗脱程序前后基线的对比。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1甲钴胺注射液有关物质的HPLC检测
色谱条件为：色谱柱：4.6mm×250mm，5μm，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相：
缓冲盐溶液：乙腈(85:15)为流动相A；乙腈为流动相B。
缓冲盐溶液--0.025mol/L已烷磺酸钠的0.02～0.15mol/L磷酸二氢钾溶液，用稀磷酸调节pH至4.0～7.0；
流速：1.2～1.5ml/min，柱温：30℃；检测波长：UV266nm；
洗脱方式：梯度洗脱，梯度洗脱程序见表2。
表2梯度洗脱程序
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
5 97 3
10 90 10
30 90 10
35 100 0
40 100 0
具体检测方法：
避光操作(试验照度0～5lx)，照《中国药典》2015年版四部附录通则0512高效液相色谱法测定。
取甲钴胺注射液作为供试品溶液；
另取甲钴胺、氰钴胺和羟钴胺对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中含5.0μg的溶液，作为对照品溶液；
取氰钴胺和羟钴胺各5mg，加水溶解并稀释至100ml，取该溶液5ml，加水10ml，摇匀，作为系统适用性试验溶液。取5～10μl注入液相色谱仪，羟钴胺峰与氰钴胺峰的分离度应大于3.0，对照品溶液中甲钴胺峰的理论板数应不低于8000。
采用外标法对已知杂质和总杂质进行计算。
检测结果见图2、图3和表3；根据图2、图3和表3的结果可见，采用本发明所建立的HPLC检测方法能够将甲钴胺注射液中氰钴胺和羟钴胺已知杂质进行有效分离，主峰与未知杂质分离度良好，且检测到的杂质峰个数多，色谱条件耐用性好。
检测数据见表3。
表3甲钴胺注射液有关物质检测数据
批号 氰钴胺％ 羟钴胺％ 总杂质％
181105-01 0 0.12 0.54
181105-10 0.05 0.87 1.52
对比试验例1采用不同的检测波长进行检测的对比试验
针对现有技术谢丽华等(谢丽华等.HPLC测定甲钴胺中的有关物质.河北化工)公开的HPLC测定甲钴胺中的有关物质的检测方法，本试验对其进行了验证性的试验，按照谢丽华等(谢丽华等.HPLC测定甲钴胺中的有关物质.河北化工)所给出的方法检测在甲钴胺注射液供试品中的溶媒空白溶液在264nm的波长处；根据图4的检测结果可见，在已知杂质氰钴胺的峰位处有干扰峰出现，因此，采用该检测方法的检测波长264nm不适合已知杂质氰钴胺的定量，不适合甲钴胺注射液有关物质方法的检测。
另外采用二极管阵列检测器，按照本发明实施例1的色谱条件对甲钴胺注射液0天样品及经过80℃高温10天后的样品进行全波长扫描，甲钴胺在266nm、279nm、316nm、342nm、375nm均有最大吸收，对其已知杂质和主要的降解杂质针对文献中常用的几个波长进行了统计，根据表2的结果发现在264nm和266nm检测到的未知杂质峰面积大小接近，经高温后杂质在266nm检测出未知杂质的个数为9个、且含量大；相比之下，在264nm检测出未知杂质的个数为8个、且含量小，因此，本发明最优先采用266nm作为检测波长。
对于羟钴胺主要的降解杂质经研究其峰面积的响应值与主成分甲钴胺相差较大，为了更好的控制该杂质，本发明检测方法可优选采用外标法对其进行定位定量，确保用药安全。
表4采用不同检测波长的杂质检测效果
对比试验例2不同的洗脱程序对于杂质分离效果的对比试验
CN104122363B(发明名称：一种甲钴胺片有关物质的测定方法)是针对甲钴胺片的有关物质检测，该文献强调其辅料尤其是包衣材料对其结果有干扰，所解决的问题也是将辅料和溶剂峰控制在4分钟前；本试验对其进行了验证性的试验，按照其梯度洗脱程序进行洗脱，其中甲钴胺在28分钟出峰，35分钟结束分析。甲钴胺在溶液状态很不稳定，注射液制备经配制、灌封和灭菌等工序会加速甲钴胺的降解，经过热和氧破坏试验，主峰后面会产生很多未知降解杂质，CN104122363B中乙腈梯度变化范围从5％到25％，比例变化大，梯度较大，基线不稳，很多未知杂质并未达到基线分离；因此，CN104122363B的梯度洗脱程序不能很好的检测到更多的杂质(请参考图5的检测结果)。
本发明所采用的梯度洗脱程序进行了深度优化，表5是优化前的梯度洗脱程序，优化后的梯度洗脱程序为实施例1中表2所示(流动相A中加入了少量乙腈)；图6为优化梯度洗脱程序前后基线的对比；根据图6可见，优化后的梯度减少了流动相A和B混合过程中出现气泡，分析过程中系统平稳，基线平稳，更易于有关物质检测和积分。
表5优化前的梯度洗脱程序
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 85 15
5 82 18
10 76 24
30 76 24
35 85 15
40 85 15
注：流动相A中没有加入乙腈。

Claims (10)

1.一种甲钴胺注射液有关物质的HPLC检测方法，包括：将待检测的物质上色谱柱后以流动相进行梯度洗脱，对洗脱产物进行检测并进行定位定量；其特征在于：所述检测时的检测波长为220-380nm，优选为266nm。
2.按照权利要求1所述的HPLC检测方法，其特征在于，所述流动相由流动相A和流动相B组成；其中，流动相A由缓冲盐溶液和乙腈按照85:15的体积比组成，流动相B为乙腈。
3.按照权利要求2所述的HPLC检测方法，其特征在于，所述的缓冲盐溶液的pH值为4.0～7.0；优选的，所述的缓冲盐溶液为磷酸盐缓冲溶液；更优选的，所述磷酸盐缓冲溶液为磷酸二氢钾溶液，最优选为浓度0.02～0.15mol/L磷酸二氢钾溶液。
4.按照权利要求2所述的HPLC检测方法，其特征在于，在缓冲盐溶液中加入离子对试剂；优选的，所述的离子对试剂是已烷磺酸钠、戊烷磺酸钠、庚烷磺酸钠、辛烷磺酸钠或癸烷磺酸钠中的任何一种。
5.按照权利要求4所述的HPLC检测方法，其特征在于，所加入的离子对试剂在缓冲盐溶液中的终浓度为0.025mol/L。
6.按照权利要求1所述的HPLC检测方法，其特征在于，所述HPLC检测条件包括：采用C18色谱柱为液相色谱柱，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。
7.按照权利要求1所述的HPLC检测方法，其特征在于，所述的梯度洗脱程序如下：
时间0min，流动相A：100％，流动相B：0％；
时间5min，流动相A：97％，流动相B：3％；
时间10min，流动相A：90％，流动相B：10％；
时间30min，流动相A：90％，流动相B：10％；
时间35min，流动相A：100％，流动相B：0％；
时间40min，流动相A：100％，流动相B：0％。
8.按照权利要求1所述的HPLC检测方法，其特征在于，所述的洗脱的流速为1.2～1.5ml/min；色谱柱的柱温为30℃。
9.按照权利要求1所述的HPLC检测方法，其特征在于，采用外标法对有关物质进行定位定量。
10.按照权利要求1所述的HPLC检测方法，其特征在于，所述的有关物质包括甲钴胺、氰钴胺以及羟钴胺。
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