CN113514567A - 一种高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测方法 - Google Patents

一种高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113514567A
CN113514567A CN202010279305.6A CN202010279305A CN113514567A CN 113514567 A CN113514567 A CN 113514567A CN 202010279305 A CN202010279305 A CN 202010279305A CN 113514567 A CN113514567 A CN 113514567A
Authority
CN
China
Prior art keywords
toluene
detection
temperature
solution
gas chromatography
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010279305.6A
Other languages
English (en)
Inventor
陈云建
杨建玲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KPC Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
KPC Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KPC Pharmaceuticals Inc filed Critical KPC Pharmaceuticals Inc
Priority to CN202010279305.6A priority Critical patent/CN113514567A/zh
Publication of CN113514567A publication Critical patent/CN113514567A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/50—Conditioning of the sorbent material or stationary liquid
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/50—Conditioning of the sorbent material or stationary liquid
    • G01N30/52—Physical parameters
    • G01N30/54—Temperature
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
    • G01N30/64—Electrical detectors
    • G01N30/68—Flame ionisation detectors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N2030/042—Standards

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Sampling And Sample Adjustment (AREA)

Abstract

本发明提供了一种高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测方法，包括以下步骤：a)将待测样品进行气相色谱检测，根据检测结果与建立的标准曲线计算得到高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的含量；所述气相色谱检测的色谱柱的固定液为6％氰丙基苯基‑94％二甲基聚硅氧烷，柱温条件为：起始温度为50℃～70℃，维持5min，以40℃/min的速率升温至250℃，维持5min。与现有技术相比，本发明提供的检测方法采用优化的色谱条件，对甲苯的检测效果好；该检测方法准确度高，灵敏度、精密度和耐用性良好，适用于高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测。

Description

一种高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测方法
技术领域
本发明涉及药品质量控制技术领域，更具体地说，是涉及一种高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测方法。
背景技术
高哌嗪是一种含氮杂七元环化合物，是重要的医药中间体，也是化工产业和医药产业之间承上启下的重要产品，广泛应用于医药、农药、表面活性剂、含能材料等领域。
目前，高哌嗪的合成以乙二胺为起始原料，经磺酰化、环化、脱磺酰化三步反应制备而成；然而，上述合成方法得到的高哌嗪中可能有潜在溶剂甲苯残留，对高哌嗪的后续应用产生不利影响，因此需要在质控中对甲苯的残留进行检测控制。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测方法，本发明提供的检测方法准确度高，灵敏度、精密度和耐用性良好，适用于高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测。
本发明提供了一种高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测方法，包括以下步骤：
a)将待测样品进行气相色谱检测，根据检测结果与建立的标准曲线计算得到高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的含量；
所述气相色谱检测的色谱柱的固定液为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷，柱温条件为：
起始温度为50℃～70℃，维持5min，以40℃/min的速率升温至250℃，维持5min。
优选的，步骤a)中所述气相色谱检测的色谱柱为毛细色谱柱DB-624UI。
优选的，步骤a)中所述气相色谱检测的柱温条件为：
起始温度为60℃，维持5min，以40℃/min的速率升温至250℃，维持5min。
优选的，步骤a)中所述气相色谱检测的进样口温度为230℃～250℃，分流比为(4～6)：1。
优选的，步骤a)中所述气相色谱检测的载气为氮气，待测样品进样量为0.8μL～1.2μL，柱流量为1mL/min～1.4mL/min。
优选的，步骤a)中所述气相色谱检测的尾吹气流量为18mL/min～22mL/min，氢气流量为38mL/min～42mL/min，空气流量为340mL/min～360mL/min。
优选的，步骤a)中所述气相色谱检测的检测器为氢火焰离子化检测器，检测器温度为245℃～255℃。
优选的，步骤a)中进行气相色谱检测之前，还包括：
对所述待测样品进行预处理，得到供试品溶液；所述预处理的过程具体为：
以N,N-二甲基甲酰胺为稀释剂溶解并稀释高哌嗪待测样品，得到供试品溶液。
优选的，步骤a)中所述标准曲线的建立具体包括以下步骤：
a1)配制系列浓度的标准溶液，所述标准溶液为甲苯的N,N-二甲基甲酰胺溶液；
a2)分别对所述系列浓度的标准溶液进行气相色谱检测，根据检测结果和系列浓度的标准溶液中甲苯的浓度建立标准曲线。
优选的，步骤a1)中所述系列浓度的标准溶液的浓度为8μg/mL～110μg/mL。
本发明提供了一种高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测方法，包括以下步骤：a)将待测样品进行气相色谱检测，根据检测结果与建立的标准曲线计算得到高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的含量；所述气相色谱检测的色谱柱的固定液为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷，柱温条件为：起始温度为50℃～70℃，维持5min，以40℃/min的速率升温至250℃，维持5min。与现有技术相比，本发明提供的检测方法采用优化的色谱条件，对甲苯的检测效果好；该检测方法准确度高，灵敏度、精密度和耐用性良好，适用于高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测。
另外，本发明采用优化的稀释剂，对甲苯出峰保留时间处无干扰，且杂峰明显减少。
附图说明
图1为对比例1得到的甲苯对照溶液的色谱图；
图2为对比例2得到的甲苯对照溶液的色谱图；
图3为对比例2得到的甲苯对照溶液的色谱图放大图；
图4为对比例3得到的甲苯对照溶液的色谱图；
图5为对比例3得到的甲苯对照溶液的色谱图放大图；
图6为对比例4得到的甲苯对照溶液的色谱图；
图7为对比例4得到的高哌嗪(批号为2M168180401)供试品溶液的色谱图；
图8为对比例4得到的高哌嗪(批号为2M168180401)供试品溶液的色谱图放大图；
图9为对比例4得到的高哌嗪(批号为160201)供试品溶液的色谱图；
图10为对比例4得到的高哌嗪(批号为160201)供试品溶液的色谱图放大图；
图11为对比例5得到的甲醇空白溶剂的色谱图；
图12为对比例5得到的甲醇空白溶剂的色谱图放大图；
图13为对比例6得到的DMSO(来源：西陇化工，批号：150412，级别：分析纯)空白溶剂的色谱图；
图14为对比例6得到的DMSO(来源：阿拉丁，批号：L1615115，级别：色谱纯)空白溶剂的色谱图；
图15为对比例7得到的DMF空白溶剂的色谱图；
图16为实施例1得到的10％水平甲苯对照品溶液的色谱图；
图17为实施例1提供的检测方法的甲苯线性回归图；
图18为实施例1提供的检测方法得到的空白溶剂的色谱图；
图19为实施例1提供的检测方法得到的甲苯对照溶液的色谱图；
图20为实施例1提供的检测方法得到的空白溶剂的图谱；
图21为实施例1提供的检测方法得到的甲苯对照溶液的图谱；
图22为实施例1提供的检测方法得到的高哌嗪供试品溶液的图谱；
图23为实施例1提供的检测方法得到的定量限溶液的色谱图；
图24为实施例1提供的检测方法得到的检测限溶液的色谱图；
图25为实施例2提供的检测方法得到的空白溶液的色谱图；
图26为实施例2提供的检测方法得到的甲苯对照品溶液的色谱图；
图27为实施例2提供的检测方法得到的专属性溶液的色谱图；
图28为实施例2提供的检测方法得到的甲苯线性回归图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测方法，包括以下步骤：
a)将待测样品进行气相色谱检测，根据检测结果与建立的标准曲线计算得到高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的含量；
所述气相色谱检测的色谱柱的固定液为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷，柱温条件为：
起始温度为50℃～70℃，维持5min，以40℃/min的速率升温至250℃，维持5min。
本发明首先将待测样品进行气相色谱检测，得到检测结果(色谱图)。在本发明中，所述待测样品为高哌嗪待测样品；本发明在进行气相色谱检测之前，优选还包括：
对所述待测样品进行预处理，得到供试品溶液。在本发明中，所述预处理的过程优选具体为：
以N,N-二甲基甲酰胺为稀释剂溶解并稀释高哌嗪待测样品，得到供试品溶液。本发明选择N,N-二甲基甲酰胺为稀释剂，相比其他常规稀释剂如甲醇、二甲基亚砜等，对甲苯出峰保留时间处无干扰，且杂峰明显减少。
在本发明优选的实施例中，所述预处理的过程具体为：
取待测样品1g，精密称定，置于10mL量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，即得供试品溶液。
在本发明中，所述气相色谱检测优选按照残留溶剂测定法(中国药典2015年版四部通则0861)测定；本发明对所述气相色谱检测的设备没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的气相色谱检测仪。在本发明中，所述气相色谱检测的色谱柱的固定液为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷；所述色谱柱优选为毛细色谱柱DB-624UI，具体规格为30m×320μm×1.8μm。
在本发明中，所述气相色谱检测的柱温条件为：
起始温度为50℃～70℃，维持5min，以40℃/min的速率升温至250℃，维持5min；
优选为：
起始温度为60℃，维持5min，以40℃/min的速率升温至250℃，维持5min。本发明采用上述优选的柱温条件，能够改善目标峰，使峰型较好且基线较平。
在本发明中，所述气相色谱检测的进样口温度优选为230℃～250℃，更优选为240℃；所述气相色谱检测的分流比优选为(4～6)：1，更优选为5：1。本发明针对高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测，上述进样口温度及分流比的限定对目标峰的改善如平稳基线、提高色谱峰分离度具有重要影响。
在本发明中，所述气相色谱检测的载气优选为氮气；所述气相色谱检测的待测样品进样量优选为0.8μL～1.2μL，更优选为1μL；所述气相色谱检测的柱流量优选为1mL/min～1.4mL/min，更优选为1.2mL/min。
在本发明中，所述气相色谱检测的尾吹气流量优选为18mL/min～22mL/min，更优选为20mL/min；所述气相色谱检测的氢气流量优选为38mL/min～42mL/min，更优选为40mL/min；所述气相色谱检测的空气流量优选为340mL/min～360mL/min，更优选为350mL/min。
在本发明中，所述气相色谱检测的检测器优选为氢火焰离子化检测器(FID)，检测器温度优选为245℃～255℃，更优选为250℃。
在本发明中，单一色谱条件的改变在整体色谱条件确定的情况下具有指向性作用，但整体色谱条件发生变化时，上述相同色谱条件的改变产生的指向性作用可能发生变化甚至产生相反的指向性作用；因此，色谱条件的优化是各个相互联系的色谱条件共同作用的结果，将整体色谱条件中的某个色谱条件单独拆解出来评价其指向性作用没有任何意义。本发明提供的检测方法采用优化的色谱条件，对甲苯的检测效果好；该检测方法准确度高，灵敏度、精密度和耐用性良好，适用于高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测。
得到所述检测结果后，本发明根据检测结果与建立的标准曲线计算得到高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的含量。在本发明中，所述标准曲线的建立优选具体包括以下步骤：
a1)配制系列浓度的标准溶液，所述标准溶液为甲苯的N,N-二甲基甲酰胺溶液；
a2)分别对所述系列浓度的标准溶液进行气相色谱检测，根据检测结果和系列浓度的标准溶液中甲苯的浓度建立标准曲线。
本发明首先配制系列浓度的标准溶液，所述标准溶液为甲苯的N,N-二甲基甲酰胺溶液。在本发明中，系列浓度的甲苯的N,N-二甲基甲酰胺溶液的配制方法优选具体为：
取89m甲苯置于100mL量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀，得到甲苯储备液(890μg/mL)；
再采用N,N-二甲基甲酰胺进一步对得到的甲苯储备液进行稀释，得到系列浓度的标准溶液。本发明选择N,N-二甲基甲酰胺为稀释剂，相比其他常规稀释剂如甲醇、二甲基亚砜等，对甲苯出峰保留时间处无干扰，且杂峰明显减少。
在本发明中，所述系列浓度的标准溶液的浓度优选为8μg/mL～110μg/mL，更优选为8.912μg/mL～106.944μg/mL。
之后，本发明分别对所述系列浓度的标准溶液进行气相色谱检测，根据检测结果和系列浓度的标准溶液中甲苯的浓度建立标准曲线。在本发明中，所述气相色谱检测与上述技术方案所述的相同，在此不再赘述。
本发明通过检测结果(色谱图)中峰面积与浓度的关系，建立标准曲线；从而可通过待测样品的检测结果(色谱图)中对应甲苯位置的峰面积计算得到，高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的含量；并且，根据产品要求，高哌嗪中残留物甲苯的含量不得过890ppm。
本发明提供了一种高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测方法，包括以下步骤：a)将待测样品进行气相色谱检测，根据检测结果与建立的标准曲线计算得到高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的含量；所述气相色谱检测的色谱柱的固定液为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷，柱温条件为：起始温度为50℃～70℃，维持5min，以40℃/min的速率升温至250℃，维持5min。与现有技术相比，本发明提供的检测方法采用优化的色谱条件，对甲苯的检测效果好；该检测方法准确度高，灵敏度、精密度和耐用性良好，适用于高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测。
另外，本发明采用优化的稀释剂，对甲苯出峰保留时间处无干扰，且杂峰明显减少。
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。本发明以下实施例及对比例所用的稀释剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或甲醇；所用的高哌嗪供试品为市售获得；本发明以下实施例及对比例所用的溶液按照以下配制过程获得：
甲苯储备液(890μg/mL)：精密称取甲苯0.0890g置于100mL容量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
甲苯对照溶液(89μg/mL)：精密量取5mL甲苯储备液，置50mL量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
高哌嗪供试品溶液：精密称取高哌嗪供试品1g，置于10mL容量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
对比例1
以甲醇为稀释剂，按照残留溶剂测定法(中国药典2015年版四部通则0861)采用气相色谱仪进行测定，色谱条件如下：
采用毛细色谱柱DB-624UI(30m×0.32mm×1.8μm)；柱温：起始柱温为40℃，维持5min，以20℃/min升至200℃，维持5min；
进样口温度为220℃；
检测器(FID)温度为250℃；尾吹气流量为20mL/min，氢气流量为40mL/min，空气流量为350mL/min；
载气为氮气；
待测样品进样量为1μL，柱流量为1.5mL/min；
得到甲苯对照溶液的色谱图参见图1所示。
由图1可知，在对比例1的色谱条件下，目标峰附近基线不平且杂峰较多；因此该色谱条件需要进行优化。
对比例2
以甲醇为稀释剂，按照残留溶剂测定法(中国药典2015年版四部通则0861)采用气相色谱仪进行测定，色谱条件如下：
采用毛细色谱柱DB-624UI(30m×0.32mm×1.8μm)；柱温：起始柱温为60℃，维持5min，以50℃/min升至250℃，维持5min；
进样口温度为220℃；
检测器(FID)温度为250℃；尾吹气流量为20mL/min，氢气流量为40mL/min，空气流量为350mL/min；
载气为氮气；
待测样品进样量为1μL，柱流量为1.5mL/min；
得到甲苯对照溶液的色谱图及放大图参见图2～3所示；其中，图2为甲苯对照溶液的色谱图，图3为甲苯对照溶液的色谱图放大图。
由图2～3可知，在对比例2的色谱条件下，在7.278min和7.319min保留时间处有两峰形未分开，出现分叉峰；因此该色谱条件需要进行优化。
对比例3
以甲醇为稀释剂，按照残留溶剂测定法(中国药典2015年版四部通则0861)采用气相色谱仪进行测定，色谱条件如下：
采用毛细色谱柱DB-624UI(30m×0.32mm×1.8μm)；柱温：起始柱温为60℃，维持5min，以50℃/min升至250℃，维持5min；
进样口温度为240℃，分流比为10：1；
检测器(FID)温度为250℃；尾吹气流量为20mL/min，氢气流量为40mL/min，空气流量为350mL/min；
载气为氮气；
待测样品进样量为1μL，柱流量为1.2mL/min；
得到甲苯对照溶液的色谱图及放大图参见图4～5所示；其中，图4为甲苯对照溶液的色谱图，图5为甲苯对照溶液的色谱图放大图。
由图4～5可知，在对比例3的色谱条件下，6min后基线不平稳，且目标峰甲苯的保留时间为7.956min；因此该色谱条件需要进行优化。
对比例4
以甲醇为稀释剂，按照残留溶剂测定法(中国药典2015年版四部通则0861)采用气相色谱仪进行测定，色谱条件如下：
采用毛细色谱柱DB-624UI(30m×0.32mm×1.8μm)；柱温：起始柱温为60℃，维持5min，以40℃/min升至250℃，维持5min；
进样口温度为240℃，分流比为5：1；
检测器(FID)温度为250℃；尾吹气流量为20mL/min，氢气流量为40mL/min，空气流量为350mL/min；
载气为氮气；
待测样品进样量为1μL，柱流量为1.2mL/min；
得到甲苯对照溶液的色谱图参见图6所示。
由图6可知，在对比例4的色谱条件下，分流比为5：1时基线平稳，色谱峰分离度良好。
进一步采用上述检测方法对以甲醇为稀释剂的高哌嗪(批号为2M168180401和160201)供试品溶液进行测定，得到供试品溶液的色谱图及放大图参见图7～10所示；其中，图7为高哌嗪(批号为2M168180401)供试品溶液的色谱图，图8为高哌嗪(批号为2M168180401)供试品溶液的色谱图放大图；图9为高哌嗪(批号为160201)供试品溶液的色谱图，图10为高哌嗪(批号为160201)供试品溶液的色谱图放大图。
由图7～10可知，在对比例4的色谱条件下，以甲醇为稀释剂的不同批号的高哌嗪供试品溶液，在目标峰甲苯保留时间处均有杂峰干扰；因此稀释剂的选择需要进行优化。
对比例5
采用对比例4提供的检测方法对甲醇空白溶剂进行测定；
得到甲醇空白溶剂的色谱图及放大图参见图11～12所示；其中，图11为甲醇空白溶剂的色谱图，图12为甲醇空白溶剂的色谱图放大图。
由图11～12可知，在对比例4的色谱条件下，甲醇空白溶剂在目标峰甲苯保留时间处有干扰；因此稀释剂的选择需要进行优化。
对比例6
采用对比例4提供的检测方法对DMSO(来源：西陇化工，批号：150412，级别：分析纯；以及来源：阿拉丁，批号：L1615115，级别：色谱纯)空白溶剂进行测定；
得到DMSO空白溶剂的色谱图参见图13～14所示；其中，图13为DMSO(来源：西陇化工，批号：150412，级别：分析纯)空白溶剂的色谱图，图14为DMSO(来源：阿拉丁，批号：L1615115，级别：色谱纯)空白溶剂的色谱图。
由图13～14可知，在对比例4的色谱条件下，DMSO空白溶剂在2min～12min处杂峰较多且基线不平，在甲苯出峰位置处有干扰；因此稀释剂的选择需要进行优化。
对比例7
采用对比例4提供的检测方法对DMF空白溶剂进行测定；
得到DMF空白溶剂的色谱图参见图15所示。
由图15可知，在对比例4的色谱条件下，DMF空白溶剂在7min～8min处对甲苯出峰保留时间处无干扰，且杂峰明显减少；因此选用DMF溶剂时较为理想。
实施例1
溶液的配制：
甲苯储备液(907.2μg/mL)：精密称取0.04536g甲苯置于50mL容量瓶中，用DMF溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
甲苯对照品溶液(90.72μg/mL)：精密移取甲苯储备液1mL置于10mL容量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀，即得。
10％水平甲苯对照品溶液(9.072μg/mL)：精密移取甲苯储备液1mL置于100mL容量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀，即得。
以DMF为稀释剂，按照残留溶剂测定法(中国药典2015年版四部通则0861)采用气相色谱仪进行测定，色谱条件如下：
采用毛细色谱柱DB-624UI(30m×0.32mm×1.8μm)；柱温：起始柱温为60℃，维持5min，以40℃/min升至250℃，维持5min；
进样口温度为240℃，分流比为5：1；
检测器(FID)温度为250℃；尾吹气流量为20mL/min，氢气流量为40mL/min，空气流量为350mL/min；
载气为氮气；
待测样品进样量为1μL，柱流量为1.2mL/min；
得到10％水平甲苯对照品溶液的色谱图参见图16所示。
由图16可知，在实施例1的色谱条件及稀释剂选择下，对甲苯测定无干扰，此色谱条件及稀释剂选择为最佳的甲苯检测方法。
实施例2
采用实施例1提供的检测方法对高哌嗪(批号为2M168180401和160201)供试品溶液进行测定；
结果表明，批号为2M168180401和160201的高哌嗪样品中均未检出甲苯。
对实施例1提供的检测方法的定量限和检测限、甲苯标准曲线、甲苯回收率、甲苯系统适用性和专属性进行评价，具体为：
(1)定量限和检测限：
溶液的配制：
精密移取甲苯储备液1mL置于100mL容量瓶中，用DMF溶解并稀释至刻度，摇匀，作为10％水平甲苯对照溶液；
精密移取10％水平甲苯对照溶液1mL置于10mL容量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀，作为1％水平对照溶液；
精密移取1％水平对照溶液1mL置于10mL容量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀，作为0.1％水平对照溶液。
按照实施例1提供的检测方法分别测定，得到检测结果参见表1所示。
表1不同浓度甲苯对照溶液检测结果
Figure BDA0002445949770000111
由表1可知，浓度为0.089μg/mL的甲苯对照溶液可作为甲苯检测限溶液。
(2)甲苯标准曲线：
溶液的配制：取甲苯储备液，按表2中的浓度进行配制线性溶液，并得到峰面积(进样量为2μL)。
表2配制线性溶液的参数
Figure BDA0002445949770000121
线性结果参见图17所示。
结果表明，甲苯在9.072μg/mL～108.864μg/mL浓度范围内的线性方程为y＝5.99849387x+0.4136123，相关系数r为0.99997，线性关系良好。
(3)甲苯回收率：
溶液配制：
甲苯储备液：精密移取甲苯(AR)0.08745g置于100mL容量瓶中，用DMF溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
精密移取3mL甲苯储备液于50mL容量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀，作为60％水平甲苯限度对照溶液；精密移取5mL甲苯储备液于50mL容量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀，作为100％水平甲苯限度对照溶液；精密移取6mL储备液于50mL容量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀，作为120％水平甲苯限度对照溶液；
加标供试品溶液的配制：精密称取高哌嗪0.1g于进样小瓶中，分别精密移取1mL甲苯限度对照溶液溶解。
高哌嗪批号为160201，由市售采购获得。
按照实施例1提供的检测方法对加标供试品溶液进行测定(进样量2μL)，用(2)的甲苯标准曲线进行外标法计算，结果参见表3所示。
表3加标供试品溶液检测结果数据
Figure BDA0002445949770000131
结果表明，甲苯的回收率在60％～120％范围内，3份溶液的平均回收率为88.67％，RSD为1.33％。因此，该方法的准确度良好。
(4)甲苯系统适用性和专属性：
溶液的配制：
甲苯储备液：精密称取0.08912g甲苯(批号G161464)于100mL容量瓶中，用DMF溶解并稀释至刻度，摇匀，备用。
甲苯对照溶液：精密移取甲苯储备液5mL于50mL容量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀，即得。
高哌嗪供试品溶液：精密称取高哌嗪供试品1.0024g置于10mL容量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀，即得。
按照实施例1提供的检测方法分别进样空白、连续6针甲苯对照溶液，结果参见表4及图18～19；其中，图18为空白溶剂的色谱图，图19为甲苯对照溶液的色谱图。
表4连续6针甲苯对照溶液结果数据
Figure BDA0002445949770000132
Figure BDA0002445949770000141
结果表明，空白溶剂在甲苯保留时间处没有干扰；连续6针对照溶液中甲苯峰面积的RSD为0.84％，小于5％。因此，该方法的系统适用性满足要求。
专属性图谱参见图20～22所示；其中，图20为空白溶剂的图谱，图21为甲苯对照溶液的图谱，图22为高哌嗪供试品溶液的图谱。
结果表明，空白溶剂和专属性溶液在甲苯保留时间处无干扰。因此，该方法的专属性良好。
(5)甲苯定量限与检测限的确定：
取用(4)甲苯系统适用性和专属性中甲苯储备液得到的10％水平线性溶液(8.912μg/mL)，精密移取1mL置于10mL容量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀(0.8912μg/mL)，按照实施例1提供的检测方法进行测定，色谱图参见图23所示，信噪比为18.0，此溶液暂定为定量限溶液；精密移取定量限溶液3mL置于10mL容量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀(0.26736μg/mL)，按照实施例1提供的检测方法进行测定，色谱图参见图24所示，信噪比为4.9，此溶液暂定为检测限溶液。
实施例2
(1)溶液的配制：
稀释剂：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；
供试品溶液制备(0.1g/mL)：取待测样品1g，精密称定，置于10mL量瓶中，加DMF溶解并稀释至刻度，即得。
甲苯对照品溶液制备(89μg/mL)：取89mg甲苯置于100mL量瓶中，加DMF溶解并稀释至刻度，再精密量取5mL，置于50mL量瓶中，加DMF稀释至刻度，即得。
(2)色谱条件：
分别精密量取上述甲苯对照品溶液及供试品溶液各1μL，注入Agilent7890B气相色谱仪中，按照表5中的色谱条件进行检测，按外标法计算供试品中残留溶剂甲苯的量。
表5实施例2提供的检测方法的色谱条件
Figure BDA0002445949770000151
(3)系统适用性试验要求及限度规定：(1)取空白溶剂(稀释剂)注入气相色谱仪，记录色谱图；空白溶剂在甲苯保留时间处没有干扰。(2)取对照品溶液注入气相色谱仪，记录色谱图；连续6针对照品溶液中甲苯峰面积的RSD不大于5％。
对实施例2提供的检测方法的专属性、系统适用性、线性和范围、定量限与检测线、准确度、精密度、溶液稳定性、耐用性进行评价，具体为：
(1)专属性：
空白溶液：稀释剂(N,N-二甲基甲酰胺)；
甲苯对照品溶液(89μg/mL)：取89mg甲苯置于100mL量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，再精密量取5mL，置50mL量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，即得；
专属性溶液：称取甲苯约1g，精密称定，置于10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为专属性溶液。
空白溶液、甲苯对照品溶液、专属性溶液分别进样1μL，记录色谱图，结果见图25～27；其中，图25为实施例2提供的检测方法得到的空白溶液的色谱图，图26为实施例2提供的检测方法得到的甲苯对照品溶液的色谱图，图27为实施例2提供的检测方法得到的专属性溶液的色谱图。
结果表明，空白溶液和专属性溶液在甲苯保留时间处没有干扰。因此，该方法的专属性良好。
(2)系统适用性：
空白溶剂配制：稀释剂(N,N-二甲基甲酰胺)。
对照品溶液：甲苯对照品溶液(89μg/mL)：取89mg甲苯置于100mL量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，再精密量取5mL，置50mL量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，即得。
取上述溶液注入气相色谱仪，记录色谱图；结果见表6所示。
表6甲苯系统适用性试验结果
Figure BDA0002445949770000161
结果表明，空白溶剂在甲苯保留时间处没有干扰；连续6针对照品溶液中甲苯峰面积的RSD为0.87％。因此，该方法的系统适用性符合要求。
(3)线性和范围：
甲苯线性储备液(890μg/mL)：取89mg甲苯置于100mL量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，作为甲苯对照品储备液；
按照表7制备线性测试溶液，注入色谱仪，记录色谱图，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标进行线性回归分析，得到线性回归方程，得出线性相关系数r、斜率和截距；结果见表8，线性回归图见图28。
表7甲苯线性测试溶液制备
Figure BDA0002445949770000162
Figure BDA0002445949770000171
表8甲苯线性结果
Figure BDA0002445949770000172
Figure BDA0002445949770000181
结果表明，甲苯在8.912μg/mL～106.944μg/mL浓度范围内的线性方程为y＝0.3218x-0.1994，相关系数r为0.9999，截距为0.1994，小于100％限度水平峰面积的10％。
因此，甲苯在8.912μg/mL～106.944μg/mL浓度范围内线性关系良好。
(4)定量限与检测线：
定量限溶液：取(3)线性和范围中线性项下10％水平溶液，精密吸取1.0mL至10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为定量限溶液(甲苯浓度为0.8912μg/mL)。
检测限溶液：取上述定量限溶液，精密吸取3mL至10mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为检测限溶液(甲苯浓度为0.26736μg/mL)。
取上述溶液注入气相色谱仪，记录色谱图；结果见表9～10。
表9甲苯定量限结果
Figure BDA0002445949770000182
表10甲苯检测限结果
Figure BDA0002445949770000183
结果表明，高哌嗪中甲苯的定量限浓度0.891μg/mL，相当于限度浓度的1％水平，信噪比大于10，连续6针峰面积的RSD％小于10；检测限浓度为0.26736μg/mL，相当于限度浓度的0.3％水平，信噪比在3～10之间。因此，该方法的灵敏度符合要求。
(5)准确度：
空白样品溶液：精密称取高哌嗪样品100mg，置进样小瓶中，精密移取1.0mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，摇匀；平行制备三份。
对照品储备溶液：同(3)线性和范围中的线性储备液；
60％、100％和120％限度浓度对照品溶液：同(3)线性和范围中的线性溶液限度60％、100％和120％的线性溶液。
60％限度浓度加标供试品溶液：精密称取高哌嗪样品100mg，置进样小瓶中，精密移取1.0mL 60％限度浓度对照品溶液，摇匀；平行制备三份。
100％限度加标浓度供试品溶液：精密称取高哌嗪样品100mg，置进样小瓶中，精密移取1.0mL 100％限度浓度对照品溶液，摇匀；平行制备三份。
120％限度浓度加标供试品溶液：精密称取高哌嗪样品100mg，置进样小瓶中，精密移取1.0mL 120％限度浓度对照品溶液，摇匀；平行制备三份。
将上述溶液按要求注入气相色谱仪，记录色谱图，每份进三针，并计算回收率；结果见表11。
表11甲苯准确度考察结果
Figure BDA0002445949770000191
Figure BDA0002445949770000201
结果表明，甲苯的回收率在86.67％～95.85％范围内；9份溶液的平均回收率为91.77％，RSD为3.49％。因此，该方法的准确度良好。
(6)精密度：
按照(5)准确度中的方法，制备6份100％限度加标样品溶液，计算6份样品中甲苯的含量及RSD％，结果见表12。
表12甲苯精密度考察结果
Figure BDA0002445949770000211
结果表明，6份加标供试品中，甲苯的平均含量为90.90％，RSD为0.95％。
因此，本方法的精密度良好。
(7)溶液稳定性：
取(6)精密度中的对照品溶液和第一份精密度溶液，于不同时间进样，记录色谱图，观察峰面积变化，并与0小时的峰面积进行比较，计算相对偏差，结果见下表13。
表13甲苯溶液稳定性试验结果
Figure BDA0002445949770000212
结果表明，甲苯对照品溶液与加标供试品溶液在室温条件下放置1天，与0时检测结果比较，峰面积的相对偏差最大值分别为6.05％与7.43％。因此，对照品溶液与加标供试品溶液在室温条件下1天内稳定。
(8)耐用性：
取空白溶剂、对照品溶液和加标供试品溶液，按甲苯测定方法规定的色谱条件进行检测，作为初始条件的检测数据；按照表14对色谱条件进行微小变动，对每个变动条件下对照品溶液和加标供试品溶液各进三针，测定对照品和供试品中甲苯的含量，考察方法的耐受程度；结果见表15。
表14耐用性试验
参数 初始条件 改变范围
进样口温度 240℃ ±10℃
流速 1.2mL/min ±0.2mL/min
初始柱温 60℃ ±10℃
表15方法耐用性试验结果
Figure BDA0002445949770000221
结果表明，各耐用性条件下，空白溶剂对甲苯测定无干扰。与初始条件比较，对照品溶液中甲苯含量最大相对偏差为9.59％，在各耐用性条件下，空白溶剂均不干扰高哌嗪中甲苯的测定；与初始条件比较，甲苯含量的相对偏差均不大于6.74％。因此，本方法的耐用性较好。
所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测方法，包括以下步骤：
a)将待测样品进行气相色谱检测，根据检测结果与建立的标准曲线计算得到高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的含量；
所述气相色谱检测的色谱柱的固定液为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷，柱温条件为：
起始温度为50℃～70℃，维持5min，以40℃/min的速率升温至250℃，维持5min。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤a)中所述气相色谱检测的色谱柱为毛细色谱柱DB-624UI。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤a)中所述气相色谱检测的柱温条件为：
起始温度为60℃，维持5min，以40℃/min的速率升温至250℃，维持5min。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤a)中所述气相色谱检测的进样口温度为230℃～250℃，分流比为(4～6)：1。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤a)中所述气相色谱检测的载气为氮气，待测样品进样量为0.8μL～1.2μL，柱流量为1mL/min～1.4mL/min。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤a)中所述气相色谱检测的尾吹气流量为18mL/min～22mL/min，氢气流量为38mL/min～42mL/min，空气流量为340mL/min～360mL/min。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤a)中所述气相色谱检测的检测器为氢火焰离子化检测器，检测器温度为245℃～255℃。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤a)中进行气相色谱检测之前，还包括：
对所述待测样品进行预处理，得到供试品溶液；所述预处理的过程具体为：
以N,N-二甲基甲酰胺为稀释剂溶解并稀释高哌嗪待测样品，得到供试品溶液。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤a)中所述标准曲线的建立具体包括以下步骤：
a1)配制系列浓度的标准溶液，所述标准溶液为甲苯的N,N-二甲基甲酰胺溶液；
a2)分别对所述系列浓度的标准溶液进行气相色谱检测，根据检测结果和系列浓度的标准溶液中甲苯的浓度建立标准曲线。
10.根据权利要求9所述的检测方法，其特征在于，步骤a1)中所述系列浓度的标准溶液的浓度为8μg/mL～110μg/mL。
CN202010279305.6A 2020-04-10 2020-04-10 一种高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测方法 Pending CN113514567A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010279305.6A CN113514567A (zh) 2020-04-10 2020-04-10 一种高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010279305.6A CN113514567A (zh) 2020-04-10 2020-04-10 一种高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113514567A true CN113514567A (zh) 2021-10-19

Family

ID=78060557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010279305.6A Pending CN113514567A (zh) 2020-04-10 2020-04-10 一种高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113514567A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103592394A (zh) * 2013-11-26 2014-02-19 天津医药集团津康制药有限公司 一种磺脲类降糖药的残留溶剂测定方法
CN106918654A (zh) * 2015-12-28 2017-07-04 天士力制药集团股份有限公司 一种加参片中大孔树脂残留溶剂的测定方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103592394A (zh) * 2013-11-26 2014-02-19 天津医药集团津康制药有限公司 一种磺脲类降糖药的残留溶剂测定方法
CN106918654A (zh) * 2015-12-28 2017-07-04 天士力制药集团股份有限公司 一种加参片中大孔树脂残留溶剂的测定方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
伍乃英等: "顶空毛细管气相色谱法测定单硝酸异山梨酯中7种有机溶剂的残留量", 《首都医药》 *
李明等: "毛细管气相色谱法测定枸橼酸他莫昔芬原料药中有机溶剂的残留量", 《中国药师》 *
杨晨等: "顶空气相色谱法测定琥珀酸索非利新原料药中残留溶剂含量", 《成都大学学报(自然科学版)》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114019062B (zh) 一种利福平中有关物质的检测方法
CN113514565B (zh) 一种高哌嗪中残留物乙二胺和哌嗪的检测方法
CN113514564A (zh) 一种高哌嗪中残留物1,2-二溴乙烷和1,3-二溴丙烷的检测方法
CN113514566A (zh) 一种高哌嗪中潜在残留溶剂苯的检测方法
CN111812234A (zh) 泮托拉唑钠倍半水合物中残留溶剂的检测方法
CN113514567A (zh) 一种高哌嗪中潜在残留溶剂甲苯的检测方法
CN111289662A (zh) 一种依诺肝素钠中残留溶剂分析方法
CN113834891B (zh) 一种药物中苯膦类化合物的检测方法
CN107703225B (zh) 一种测定盐酸溴己新原料中有机溶剂残留的检测方法
CN113358771B (zh) 2-乙烯基吡啶中有机杂质的检测方法
CN114441666B (zh) 一种4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯中杂质的检测方法
CN113030328B (zh) 一种检测盐酸伊伐布雷定中基因毒性杂质的方法
CN114264752A (zh) 溴乙酸甲酯的检测方法
CN109298092B (zh) 检测工业废液中甲基磺酰氯含量的hplc方法
CN112730689B (zh) 2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶液相色谱分析方法
CN111595954B (zh) 吲达帕胺原料药中dcc和dcu含量的检测方法
CN110849995B (zh) 吲达帕胺原料药中dcu的检测方法
CN112986413B (zh) 一种羟氯喹中羟氯喹侧链的检测方法
CN113325091B (zh) 治疗癫痫药物粗品中碘甲烷残留测定方法
CN116754695B (zh) 一种异氰酸氯磺酰酯的衍生化检测方法
CN111175388B (zh) 吲达帕胺原料药中dcc含量的测定方法
CN111060629B (zh) 一种利非司特有关物质的检测方法
CN109580822B (zh) 左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺的检测方法
CN113984925A (zh) 一种合成药物中残留溶剂的检测方法
CN111855878A (zh) 一种克服质量歧视效应的聚乙二醇测定方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination