CN113501870B - 一种乳源多肽及其嵌合肽在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物中的应用 - Google Patents
一种乳源多肽及其嵌合肽在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113501870B CN113501870B CN202110791273.2A CN202110791273A CN113501870B CN 113501870 B CN113501870 B CN 113501870B CN 202110791273 A CN202110791273 A CN 202110791273A CN 113501870 B CN113501870 B CN 113501870B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- adipocytes
- milk
- energy metabolism
- preparation
- medicament
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 80
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 69
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 69
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 title claims abstract description 34
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008267 milk Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 title claims abstract description 26
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 108091006116 chimeric peptides Proteins 0.000 title abstract description 5
- 210000001593 brown adipocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 210000000636 white adipocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 16
- 102000015494 Mitochondrial Uncoupling Proteins Human genes 0.000 abstract description 14
- 108010050258 Mitochondrial Uncoupling Proteins Proteins 0.000 abstract description 14
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 8
- 241001559542 Hippocampus hippocampus Species 0.000 abstract description 7
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 5
- 101001123331 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Proteins 0.000 abstract description 4
- 102100028960 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Human genes 0.000 abstract description 4
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 abstract description 4
- PUIBPGHAXSCVRF-QHFGJBOXSA-N prostaglandin C1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=CCC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O PUIBPGHAXSCVRF-QHFGJBOXSA-N 0.000 abstract description 4
- 101001053754 Homo sapiens Type II iodothyronine deiodinase Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 abstract description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 9
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 6
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 4
- 108700003968 Human immunodeficiency virus 1 tat peptide (49-57) Proteins 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 4
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 4
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N Arg-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- HUWSBFYAGXCXKC-CIUDSAMLSA-N Glu-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O HUWSBFYAGXCXKC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCNC(N)=N KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XUCHENWTTBFODJ-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XUCHENWTTBFODJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Pro Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700000788 Human immunodeficiency virus 1 tat peptide (47-57) Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102100029820 Mitochondrial brown fat uncoupling protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050002686 Mitochondrial brown fat uncoupling protein 1 Proteins 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024060 Type II iodothyronine deiodinase Human genes 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- RAVVEEJGALCVIN-AGVBWZICSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-(diamino Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 RAVVEEJGALCVIN-AGVBWZICSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- BOMGEMDZTNZESV-QWRGUYRKSA-N Cys-Tyr-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BOMGEMDZTNZESV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFNSPPFJOHNXRE-AUTRQRHGSA-N Gln-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UFNSPPFJOHNXRE-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100040420 Mitochondrial thiamine pyrophosphate carrier Human genes 0.000 description 1
- 101710112402 Mitochondrial uncoupling protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 101150056612 PPIA gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IJGPOONOTBNTFS-GVXVVHGQSA-N Val-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IJGPOONOTBNTFS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000016959 beta-3 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021247 β-casein Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4732—Casein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/10—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a tag for extracellular membrane crossing, e.g. TAT or VP22
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种乳源多肽及其嵌合肽在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物中的应用，其涉及一种乳源八肽及其与穿膜肽连接形成的嵌合多肽。本发明通过Seahorse检测，对脂肪细胞代谢重要标志物UCP1蛋白的表达量以及PPARɑ、PGC1ɑ和DIO2基因的表达量的试验，证明了一定剂量的嵌合多肽可显著促进白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞的能量代谢，对研究脂肪细胞代谢和治疗肥胖症生物制剂的产业化实施具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及多肽和细胞代谢领域，具体地说涉及一种乳源多肽及其嵌合肽在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物中的应用。
背景技术
肥胖是一种因长期能量摄入大于消耗，多余能量以脂肪形式存储于体内而引发的代谢性疾病。肥胖患者常伴有2型糖尿病、心血管疾病、高血脂、高血压、肿瘤等严重并发症，因而危害巨大。过去四十年间，全球肥胖人口从1.05亿上升至6.41亿，使肥胖成为一个全球性的严重公共卫生问题。我国的肥胖问题同样严峻，肥胖人口总数（9000万）已位列全球第一，可预见庞大的肥胖群体将严重加剧我国医疗和经济负担。因此，寻找有效、健康的肥胖防治方法已迫在眉睫。
人和哺乳动物体内主要存在两种脂肪细胞：白色脂肪细胞（White adipocytes）和棕色脂肪细胞（Brown adipocytes），棕色脂肪可以通过线粒体解偶联蛋白1（UCP1）将脂质以热量形式释放，而白色脂肪细胞受外界因素（如寒冷、β3肾上腺素受体激动剂等）则会发生棕色化样变，同样可以将脂质以热量形式释放。因此，近年来从促进脂肪细胞自身代谢角度实现肥胖防治的研究策略成为科研人员关注的热点。然而，棕色脂肪的含量与活性均在新生儿期达到顶峰，成人体内虽有一定数量的活性BAT分布，但其含量却难以满足肥胖治疗要求。因此，如何提高成人体内棕色脂肪的含量与活性、促进白色脂肪棕色化样变是激活脂肪能量代谢用于肥胖治疗的关键。
近年来则发现，半脱脂母乳的摄入，能够显著提高8岁、13岁儿童肩胛区的体温，而该区域是人体棕色脂肪的主要分布区域；奶粉制品也具有促进棕色脂肪细胞分化成熟、增加UCP-1表达等作用，提示某些母乳成分可能作用于棕色脂肪，而介导母乳的肥胖防治作用。多肽是母乳中主要活性物质之一。鉴于已见诸多多肽在调控脂肪细胞能量代谢、缓解模型动物肥胖表型方面的功能报道。因此从乳源多肽角度、寻找影响促进脂肪生成和能量代谢活性的新成份，有可能为肥胖防治提供新靶标。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种八个氨基酸的乳源多肽及其在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物中的应用；本发明还有一个目的是提供一种含有前述乳源多肽的分离的嵌合多肽；本发明还有一个目的是提供前述嵌合多肽在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物中的应用；本发明还有一个目的是提供包含前述一种或多种嵌合多肽的组合物，及该组合物在用于制备促进脂肪脂肪细胞代谢药物中的应用。
技术方案：一种分离的乳源多肽，其为SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列：VKEAMAPK，其可用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物，更具体地说，其能显著促进白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞的代谢能力，细胞基础代谢能力、ATP产生、质子漏水平均显著增强，其中质子漏代表细胞的产热活性。
所述乳源多肽VKEAMAPK来自牛乳β-酪蛋白113-120位氨基酸，可通过本领域技术人员熟知的化学合成方法制备获得，例如通过小分子多肽的液相合成/固相合成方法获得。本领域技术人员可在其基础上进行必要的修饰，包括但不限于特定基团的保护/去保护，C端和/或N端和/或侧链的酰基化、烷基化、酰胺化、酯基化，以及其他特殊偶联或螯合修饰。另外，还可以从小分子多肽在跨膜转运的角度对其进行加工，其中就包括与穿膜肽连接。
本发明提供了一种分离的嵌合多肽，包括如X 1 -GRKKRRQRRR-X 2 -VKEAMAPK-X 3 所示的线性氨基酸序列，其中，X 1 选自氢原子、N端修饰基团、包含或不包含N端修饰基团的Y残基或CY残基，X 2 选自肽键、PPQ、PPQQ的任意一种，X 3 选自羟基或C端修饰基团。
更进一步地，所述分离的嵌合多肽包括如下的肽链：
SEQ ID NO.2: GRKKRRQRRRVKEAMAPK；分子式C93H175N41O22S，平均分子量2.25 kDa，平均等电点pH 12.471。
SEQ ID NO.3: CYGRKKRRQRRRVKEAMAPK；分子式C105H189N43O25S2，平均分子量2.52kDa，平均等电点pH 11.911。
SEQ ID NO.4: YGRKKRRQRRRVKEAMAPK；分子式C102H184N42O24S，平均分子量2.42kDa，平均等电点pH 12.187。
SEQ ID NO.5: GRKKRRQRRRPPQVKEAMAPK；分子式C108H197N45O26S，平均分子量2.57kDa，平均等电点pH 12.471。
SEQ ID NO.6: GRKKRRQRRRPPQQVKEAMAPK；分子式C113H205N47O28S，平均分子量2.70kDa，平均等电点pH 12.471。
上述嵌合多肽可采用前述化学合成方法制备获得，且本领域技术人员可在其基础上进行必要的修饰，包括但不限于特定基团的保护/去保护，C端和/或N端和/或侧链的酰基化、烷基化、酰胺化、酯基化，以及其他特殊偶联或螯合修饰。
其中，所述N端修饰基团选自包括但不限于乙酰基、磺酰基的任意一种；所述C端修饰基团选自包括但不限于氨基或烷基氨基。
上述五条肽链都包含前述的乳源多肽序列VKEAMAPK和不同的穿膜肽序列，这些穿膜肽序列大多包含连续的精氨酸（R, Arg）和/或连续的赖氨酸（K, Lys），这些碱性氨基酸通过寡肽的方式相联接，联接穿膜肽的嵌合多肽生理状态下稳定、无毒，不会引起免疫反应。
本发明基于Seahorse细胞能量代谢物分析表明上述的嵌合多肽能显著促进白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞的代谢能力，细胞基础代谢能力、ATP产生、质子漏水平均显著增强，其中质子漏代表细胞的产热活性。
UCP1蛋白是参与脂肪组织产热调节和能量代谢的一种解偶联蛋白，目前已被广泛用于能量代谢的实验验证、肥胖症治疗等领域。利用Western Blot验证经前述嵌合多肽处理后白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞中UCP1蛋白的表达，表现出对嵌合多肽剂量的依赖，较高浓度的处理效果更显著。
荧光定量PCR进验证了经前述嵌合多肽处理后白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞中UCP1 mRNA含量显著上调，PPARɑ、PGC1ɑ和DIO2表达增加，提示细胞代谢能力增强。其中PPARɑ、PGC1ɑ和DIO2是脂肪细胞代谢的重要标志物。
在以上研究的基础上，本发明还提供一种组合物，其包括前述SEQ ID NO.2 - SEQID NO.6任意一个或多个嵌合多肽，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。该组合物和能预测具有前述任意一个嵌合多肽的生物活性，可用于制备促进脂肪细胞代谢药物，也可同于制备治疗肥胖症的药物。
有益效果：本发明提供了一种小分子乳源多肽在脂肪细胞能量代谢领域新用途的研究成果，对脂肪细胞能量代谢其重要作用的解偶联蛋白及相关标志物进行了全面的验证，确定了较高剂量的嵌合多肽可促进白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞的能量代谢。本发明将小分子乳源多肽与具有穿膜特性的肽链相组合，其仍具备前述的显著性效果，对研究脂肪细胞代谢和治疗肥胖症生物制剂的产业化实施具有重要意义。
附图说明
图1为实施例2关于Seahorse检测嵌合多肽对白色脂肪细胞能量代谢影响的试验数据图表；
图2为实施例2关于Seahorse检测嵌合多肽对棕色脂肪细胞能量代谢影响的试验数据图表；
图3为实施例3关于Western Blot检测嵌合多肽对白色脂肪细胞UCP1蛋白表达影响的试验数据图表，右图为Western blot结果的灰度值统计；
图4为实施例3关于Western Blot检测嵌合多肽对棕色脂肪细胞UCP1蛋白表达影响的试验数据图表，右图为Western blot结果的灰度值统计；
图5为实施例4关于荧光定量PCR检测嵌合多肽对白色脂肪细胞代谢能力调节相关基因表达影响的试验数据图表；
图6为实施例4关于荧光定量PCR检测嵌合多肽对棕色脂肪细胞代谢能力调节相关基因表达影响的试验数据图表。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1
除非特别说明，本实施例的肽链均委托上海科肽生物有限公司合成，纯度>98%。本实施例提供了一种分离的乳源多肽，其氨基酸序列为VKEAMAPK，该乳源多肽可促进白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞的能量代谢。
作为一种实施方式，在乳源多肽的N端连接穿膜序列GRKKRRQRRR，获得了如SEQ IDNO.2所示的嵌合多肽GRKKRRQRRRVKEAMAPK；分子式C93H175N41O22S，平均分子量2.25 kDa，平均等电点pH 12.471。
作为另一种实施方式，在乳源多肽的N端连接穿膜序列CYGRKKRRQRRR，获得了如SEQ ID NO.3所示的嵌合多肽CYGRKKRRQRRRVKEAMAPK；分子式C108H197N45O26S，平均分子量2.52 kDa，平均等电点pH 12.471。
作为另一种实施方式，在乳源多肽的N端连接穿膜序列YGRKKRRQRRR，获得了如SEQID NO.4所示的嵌合多肽YGRKKRRQRRRVKEAMAPK；分子式C102H184N42O24S，平均分子量2.42kDa，平均等电点pH 12.187。
作为另一种实施方式，在乳源多肽的N端连接穿膜序列GRKKRRQRRRPPQ，获得了如SEQ ID NO.5所示的嵌合多肽GRKKRRQRRRPPQVKEAMAPK；分子式C105H189N43O25S2，平均分子量2.57 kDa，平均等电点pH 11.911。
作为另一种实施方式，在乳源多肽的N端连接穿膜序列GRKKRRQRRRPPQ，获得了如SEQ ID NO.6所示的嵌合多肽GRKKRRQRRRPPQQVKEAMAPK；分子式C113H205N47O28S，平均分子量2.70 kDa，平均等电点pH 12.471。
本领域技术人员在不脱离本发明保护范围的基础上，可进行必要的修饰，包括但不限于特定基团的保护/去保护，C端和/或N端和/或侧链的酰基化、烷基化、酰胺化、酯基化，以及其他特殊偶联或螯合修饰。通常地，可基于上述五条肽链，在N端添加羧基，C端添加羟基或氨基进行修饰。
实施例2 Seahorse检测嵌合多肽对脂肪细胞能量代谢的影响
1. 实验方法
取对数生长期的人白色和棕色脂肪前体细胞种植于Seahorse细胞培养板中，采用DMEM/F12培养基培养至细胞长满培养板，继续融合24h后开始诱导细胞分化。其中白色脂肪细胞以含有5mg/L胰岛素、0.5mM IBMX、1mM地塞米松、1μM罗格列酮和10% FBS的DMEM培养基作为诱导剂I，诱导培养细胞4天，然后改用含有5 mg/L胰岛素和5% FBS的DMEM培养基作为诱导剂II，继续诱导培养细胞4天；而棕色脂肪则在上述诱导剂I基础上增加1nM T3（三碘甲状腺原氨酸）诱导培养4天后转为诱导剂II继续培养两天。
白色脂肪细胞于诱导分化第8天，棕色脂肪细胞诱导分化第6天，分别加入不同浓度的SEQ ID NO.6所示的嵌合多肽GRKKRRQRRRPPQQVKEAMAPK（10μM和50μM），3小时后利用Seahorse仪器检测细胞能量代谢能力变化。
2. 实验结果
如图1、图2所示，与对照组（Vehicle）相比，前述的嵌合多肽在10μM和50μM均展现出对白色和棕色脂肪细胞代谢能力的促进作用，以50μM作用能力更强，尤其在棕色脂肪细胞代谢能力各个水平的增强均具有显著意义；细胞基础代谢能力（Basal）、ATP产生（ATPproduction）、质子漏水平（Proton leak）分别上调2.2和1.5、2.3和1.2、1.7和1.1以及2.3和4.9倍。
实施例3 Western Blot检测嵌合多肽对脂肪细胞UCP1蛋白表达的影响
1. 实验方法
参考实施例2的方法处理细胞后收集蛋白样品，采用RIPA裂解液抽提总蛋白，采用BCA法对上述蛋白进行定量，根据计算获得的蛋白浓度，采用1x上样缓冲液（Loadingbuffer）调整样品浓度至一致，方便后期上样。采用10% SDS-PAGE胶开展垂直电泳，电泳结束后采用湿转的方法将分离的蛋白转移至PVDF膜上。转膜结束后与1:2000稀释的UCP1抗体（Abcam/ab155117）于4度孵育过夜，次日清洗后与抗兔的二抗（1:5000稀释）进行孵育，最后采用化学发光法显色蛋白条带。
2. 实验结果
由图3、图4所示，GRKKRRQRRRPPQQVKEAMAPK嵌合多肽处理后可显著上调白色和棕色脂肪细胞中UCP1蛋白表达，并展示出一定的剂量依赖性；灰度值统计分析显示上述表达差异具有统计学意义，其中50μM浓度处理效果更为显著。UCP1是脂肪通过解偶联作用将脂质以热量代谢掉的主要效应蛋白，UCP1蛋白表达量的提高与脂肪细胞代谢水平呈正相关。
实施例4 荧光定量PCR检测嵌合多肽对脂肪细胞代谢能力调节相关基因表达的影响
1. 实验方法
参考实施例2的方法处理细胞后收集样品，每孔加入700 ul TRIZOL裂解细胞，然后依次加入氯仿、酒精逐步纯化细胞总RNA，采用Nanodrop检测抽提RNA的浓度，控制A260/A280 > 1.7以保障抽提地抽提RNA纯度，RNA于-80度冰箱保存。取500 ng总RNA利用Takara逆转录试剂盒将RNA转录为cDNA，利用SYBRGreen法对脂肪细胞能量代谢调控相关基因进行定量分析，具体采用384板于ABI Q6定量PCR仪器开展定量PCR实验，以在脂肪细胞中恒定表达的PPIA基因作为内参，采用2-△△Ct法计算基因表达差异。
2. 实验结果
由图5、图6所以，与对照组（Vehicle）相比，GRKKRRQRRRPPQQVKEAMAPK嵌合多肽处理后白色和棕色脂肪细胞中UCP1 mRNA含量显著上调，尤其在高剂量嵌合多肽（50μM）作用下白色和棕色脂肪细胞中UCP1 mRNA跟别上调3.6和4.7倍；能量代谢调控相关基因PPARɑ和PGC1ɑ表达同样增加，提示细胞代谢能力增强。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 南京市妇幼保健院
<120> 一种乳源多肽及其嵌合肽在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物中的应用
<160> 6
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Val Lys Glu Ala Met Ala Pro Lys
1 5
<210> 2
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Val Lys Glu Ala Met Ala
1 5 10 15
Pro Lys
<210> 3
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Cys Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Val Lys Glu Ala
1 5 10 15
Met Ala Pro Lys
20
<210> 4
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Val Lys Glu Ala Met
1 5 10 15
Ala Pro Lys
<210> 5
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Val Lys Glu
1 5 10 15
Ala Met Ala Pro Lys
20
<210> 6
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln Gln Val Lys
1 5 10 15
Glu Ala Met Ala Pro Lys
20
Claims (7)
1. 一种乳源多肽在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物中的应用，其特征在于该乳源多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
2.根据权利要求1所述的乳源多肽在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物中的应用，其特征在于：所述脂肪细胞包括白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞。
3.一种分离的嵌合多肽在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物中的应用，所述嵌合多肽如X1-GRKKRRQRRR-X2-VKEAMAPK-X3所示的线性氨基酸序列；
其中，X1选自氢原子、N端修饰基团、包含或不包含N端修饰基团的Y 残基或CY残基，
X2选自肽键、PPQ、PPQQ的任意一种，
X3选自羟基或C端修饰基团。
4. 根据权利要求3所述的分离的嵌合多肽在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物中的应用，所述嵌合多肽为SEQ ID NO.2-SEQ ID NO.6任意一条氨基酸序列。
5.根据权利要求3或4所述的分离的嵌合多肽在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物中的应用，其特征在于：所述脂肪细胞包括白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞。
6. 根据权利要求5所述的分离的嵌合多肽在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物中的应用，其特征在于：所述分离的嵌合多肽有效浓度为10-50 μM。
7.一种组合物在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物或制备治疗肥胖症药物中的应用，所述组合物包含如权利要求3所述的任意一个或多个嵌合多肽，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110791273.2A CN113501870B (zh) | 2021-07-13 | 2021-07-13 | 一种乳源多肽及其嵌合肽在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110791273.2A CN113501870B (zh) | 2021-07-13 | 2021-07-13 | 一种乳源多肽及其嵌合肽在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113501870A CN113501870A (zh) | 2021-10-15 |
| CN113501870B true CN113501870B (zh) | 2023-11-21 |
Family
ID=78013192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110791273.2A Active CN113501870B (zh) | 2021-07-13 | 2021-07-13 | 一种乳源多肽及其嵌合肽在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113501870B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114225006B (zh) * | 2021-12-22 | 2023-10-13 | 南京市妇幼保健院 | 一种棕色脂肪细胞分泌肽在低体温疾病防治中的应用 |
| CN117106024B (zh) * | 2022-10-21 | 2024-05-24 | 南京市妇幼保健院 | 一种人血清多肽agdmp1及其在改善胰岛素抵抗中的应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006031117A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Agrotechnology And Food Innovations B.V. | Lipoxygenase inhibitor peptides and their use |
| CN109722421A (zh) * | 2018-12-14 | 2019-05-07 | 南京市妇幼保健院 | 一种脂肪细胞内源性多肽及其应用 |
| CN113248628A (zh) * | 2021-07-13 | 2021-08-13 | 南京市妇幼保健院 | 一种乳源多肽衍生物及其在制备肥胖症防治药物、保健品和食品添加物中的应用 |
| CN113499426A (zh) * | 2021-07-13 | 2021-10-15 | 南京市妇幼保健院 | 一种乳源多肽在制备防治酒精性脂肪肝药物、保健品或食品添加物中的应用 |
| CN114847347A (zh) * | 2022-06-09 | 2022-08-05 | 陕西科技大学 | 一种含活性益生菌的发酵牛乳及其制备方法 |
-
2021
- 2021-07-13 CN CN202110791273.2A patent/CN113501870B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006031117A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Agrotechnology And Food Innovations B.V. | Lipoxygenase inhibitor peptides and their use |
| CN109722421A (zh) * | 2018-12-14 | 2019-05-07 | 南京市妇幼保健院 | 一种脂肪细胞内源性多肽及其应用 |
| CN113248628A (zh) * | 2021-07-13 | 2021-08-13 | 南京市妇幼保健院 | 一种乳源多肽衍生物及其在制备肥胖症防治药物、保健品和食品添加物中的应用 |
| CN113499426A (zh) * | 2021-07-13 | 2021-10-15 | 南京市妇幼保健院 | 一种乳源多肽在制备防治酒精性脂肪肝药物、保健品或食品添加物中的应用 |
| CN114847347A (zh) * | 2022-06-09 | 2022-08-05 | 陕西科技大学 | 一种含活性益生菌的发酵牛乳及其制备方法 |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| Antioxidant peptides derived from hydrolyzed milk proteins by Lactobacillus strains: A BIOPEP-UWM database-based analysis;Cui L, et al.;《Food Res Int》;20220506;第156卷;全文 * |
| Casein hydrolysis by Bifidobacterium longumKACC91563 and antioxidant activities of peptides derived therefrom;O. K. Chang et al.;《Journal of Dairy Science》;20130717;第96卷(第9期);全文 * |
| Caseins and casein hydrolysates. 2. Antioxidative properties and relevance to lipoxygenase inhibition;Rival, S. G., et al.;《J. Agric. Food Chem》;20011201;第49卷(第1期);摘要、表1 * |
| Rival, S. G., et al..Caseins and casein hydrolysates. 2. Antioxidative properties and relevance to lipoxygenase inhibition.《J. Agric. Food Chem》.2001,第49卷(第1期), * |
| The protein source determines the potential of high protein diets to attenuate obesity development in C57BL/6J mice;Liisberg Ulrike, et al.;《Adipocyte》;20160904;第5卷(第2期);摘要、第203页右栏第2段 * |
| 乳源酪蛋白巨肽对大鼠前脂肪细胞增殖与脂肪积聚的影响;徐世平,等;《营养学报》;20091231;第31卷(第6期);全文 * |
| 多肽在肥胖研究中的新趋势;尤梁惠,等;《中国儿童保健杂志》;20161209;第25卷(第1期);全文 * |
| 王晓良.细胞穿膜肽.《应用分子药理学》.中国协和医科大学出版社,2015, * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113501870A (zh) | 2021-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104487081B (zh) | 用于预防或治疗恶病质的组合物 | |
| CN113501870B (zh) | 一种乳源多肽及其嵌合肽在用于制备促进脂肪细胞能量代谢药物中的应用 | |
| CN101370821A (zh) | 新型肽及其用途 | |
| CN102883736B (zh) | 用于促进血管生成的肽及其用途 | |
| TWI588153B (zh) | 多胜肽、編碼該多胜肽之核酸分子、以及該多胜肽之應用 | |
| WO2023284684A1 (zh) | 一种乳源多肽衍生物及其在制备肥胖症防治药物、保健品和食品添加物中的应用 | |
| CN108676073B (zh) | 一种抗肥胖十肽llvvypwtqr及其应用 | |
| NZ577235A (en) | Methods of promoting cardiac repair using growth factors fused to heparin binding sequences | |
| CN102584976B (zh) | 一种人血清淀粉样蛋白a1及其制备方法和应用 | |
| CN106661087A (zh) | 用于改善哺乳动物血糖控制的肽及其组合物 | |
| CN101500602A (zh) | 控制肥胖症的疫苗及方法 | |
| KR101831977B1 (ko) | 상피세포 성장인자의 활성을 가지는 펩타이드 및 그의 용도 | |
| CN118420740A (zh) | 一类半抗原和脂肪酸双修饰的BimBH3模拟肽及其制备方法和应用 | |
| CN101875699B (zh) | 人表皮生长因子和金属硫蛋白的融合蛋白及其制备方法和应用 | |
| CN107446024B (zh) | 一种可拮抗ddx3蛋白rna结合活性的多肽dip-13及其应用 | |
| CN107056895B (zh) | 诱导骨髓间充质干细胞向肝细胞分化的人工多肽及其生物制品 | |
| CN108949730A (zh) | 一种重组变构胶原酶的制备方法及其应用 | |
| CN107569679B (zh) | Ace2在调控棕色脂肪组织活性中的应用 | |
| CN101092452A (zh) | 肿瘤抑素抗血管生成小分子多肽、融合蛋白及两者制备方法 | |
| CN110964094B (zh) | 人源白细胞蛋白酶抑制因子及其重组制备与应用 | |
| CN108690123A (zh) | 短肽在制备免疫调节药物中的应用 | |
| CN114306569B (zh) | 一种棕色脂肪分泌肽在促进脂肪细胞能量代谢中的作用 | |
| US20110105408A1 (en) | Therapeutic peptides | |
| CN114805489A (zh) | 一类用于修复皮肤损伤或黏膜损伤的多肽及其应用 | |
| SHIU et al. | Characterization of insulin-like growth factor II peptides secreted by explants of neonatal brain and of adult pituitary from rats |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |