CN113501820A - 一种多拉司琼关键中间体hqo的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法，包括如下步骤：S1、将PAH在甲苯中用叔丁醇钾处理，以生成PAH‑1；S2、将含PAH‑1的甲苯溶液酸化萃取，酸水溶液在40‑50℃下搅拌1‑2h已生成PAH‑2；S3、用氢氧化钠或其他碱调节水溶液pH至8‑10；S4、保持pH 8‑10条件下，将反应液于80‑100℃反应6‑12h，以生成PAH‑3，同时PAH‑3进行水解脱羧，得到HQO。本发明将PAH用叔丁醇钾进行处理，生成PAH‑1，然后酸水进行四氢吡喃保护基的脱除，生成PAH‑2后，立刻将反应条件从酸水(pH约为1)调成碱性(pH8‑9)，在此条件下回流6‑12h，进行水解脱羧，从而以高产量得到HQO，整个过程中无沥青状物质生成，并且HQO的收率可以提高至60‑80％。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，具体涉及一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法。
背景技术
专利US2007203219A1，EP03399669A1提供了多拉司琼甲磺酸盐的制备方法，其中涉及到关键中间体HQO的合成，其合成路线为：
具体的合成方法为：将PAH在无水四氢呋喃中与叔丁醇钾反应，然后进行酸化，取酸水溶液回流6-14h，酸水碱化后用乙酸乙酯或者二氯甲烷进行萃取，旋干后得到。
上述合成方法的缺点是：在酸水回流过程中产生大量的沥青状物质，这给生产上带来了两大缺陷：1)沥青状物质会粘附于搅拌桨上，容易损坏设备；2)沥青状物质实际上是一种杂质，导致HQO的收率降低，仅30-57％。
发明内容
本发明的发明目的是解决上述问题，提供一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法，减少沥青状物质的产生，提高HQO的收率。
为解决上述技术问题，本发明的实施例提供一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法，包括如下步骤：
S1、将PAH在甲苯中用叔丁醇钾处理，以生成PAH-1；
S2、将含PAH-1的甲苯溶液酸化萃取，酸水溶液在40-50℃下搅拌1-2h已生成PAH-2；
S3、用氢氧化钠或其他碱调节水溶液pH至8-10；
S4、保持pH 8-10条件下，将反应液于80-100℃反应6-12h，以生成PAH-3，同时PAH-3进行水解脱羧，得到HQO。
其中，所述HQO的合成路线如下式：
其中，所述的多拉司琼关键中间体HQO的合成方法的详细步骤为：
1)向装有PAH的反应釜中，加入甲苯，搅拌，升温至回流；回流分水3-6h，停止加热，循环水降温至50℃以下；向反应釜中加入叔丁醇钾，氮气置换釜内空气2-5次，氮气保护下升温至回流，回流反应直到TLC监控至原料点消失；
2)停止加热，循环水降温至室温，加入盐酸萃取1-3次，TLC监控至有机相中无产物；合并水相，于40-50℃搅拌1-2h；
3)用饱和氢氧化钠调节pH至8-10；
4)加热至回流反应6-12h，反应液冷却至室温后，减压蒸馏至有固体析出；将反应液降至室温，控制温度在30℃以下，加入二氯甲烷30-50L萃取6-10次，TLC监控至水相无产物；合并有机相，有机相在40-45℃减压浓缩至干，得到产物HQO，收率60-80％。
本发明的上述技术方案的有益效果如下：
本发明将PAH用叔丁醇钾进行处理，生成PAH-1，然后酸水进行四氢吡喃保护基的脱除，生成PAH-2后，立刻将反应条件从酸水(pH约为1)调成碱性(pH8-9)，在此条件下回流6-12h，进行水解脱羧，从而以高产量得到HQO，整个过程中无沥青状物质生成，并且HQO的收率可以提高至60-80％。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合具体实施例进行详细描述。
本发明提供一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法，包括如下步骤：
S1、将PAH在甲苯中用叔丁醇钾处理，以生成PAH-1；
S2、将含PAH-1的甲苯溶液酸化萃取，酸水溶液在40-50℃下搅拌1-2h已生成PAH-2；
S3、用氢氧化钠或其他碱调节水溶液pH至8-10；
S4、保持pH 8-10条件下，将反应液于80-100℃反应6-12h，以生成PAH-3，同时PAH-3进行水解脱羧，得到HQO。
所述HQO的合成路线如下式：
上述的合成过程会经历3个过渡态，分别为PAH-1，PAH-2，PAH-3，最后才脱羧变为HQO。在这三个过渡态中，将PAH用叔丁醇钾处理变成PAH-1后，酸性水溶液有利于第二个过渡态PAH-2的形成，对于后续反应是不利的，另外，由于酸性环境中碳正离子的存在，使得反应发生大量不可控的副反应。基于此，本发明将PAH用叔丁醇钾进行处理，生成PAH-1，然后酸水进行四氢吡喃保护基的脱除，生成PAH-2后，立刻将反应条件从酸水(pH约为1)调成碱性(pH8-9)，在此条件下回流6-12h，进行水解脱羧，从而以高产量得到HQO，整个过程中无沥青状物质生成。
下面结合具体实施例进一步阐述本发明的技术方案。
实施例(采用本发明的合成方法)：
向装有PAH 9.5kg的100L反应釜中，加入73.20kg甲苯，搅拌，升温至回流。回流分水约4h。停止加热，循环水降温至50℃以下。向反应釜中加入叔丁醇钾4.65kg，氮气置换釜内空气3次，氮气保护下升温至回流，回流反应直到TLC监控至原料点消失。停止加热，循环水降温至室温，加入6mol/L盐酸萃取2次，TLC监控至有机相中无产物。合并水相，于40-50℃搅拌1-2h。用饱和氢氧化钠调节pH至8-10，加热至回流反应6-12h，反应釜中无沥青状物体产生。反应液冷却至室温后，将反应液转移至另一反应釜中，减压蒸馏至有固体析出。将反应液降至室温，控制温度在30℃以下，加入二氯甲烷40L萃取8次，TLC监控至水相几乎无产物。合并有机相，有机相在40-45℃减压浓缩至干，得到3.4kg的HQO，收率70.4％。
对照例(采用现有的合成方法)：
向装有PAH 4.0g的100mL反应瓶中，加入无水四氢呋喃60ml，叔丁醇钾1.78g搅拌，升温至回流。回流反应约2h，期间蒸除四氢呋喃约30ml。停止加热，降温至5-10℃，加入水20ml，乙醚20ml，萃取，保留水层，有机层用水5ml萃取一次。水层用6.5ml浓盐酸酸化，升温至回流，回流6h，期间产生大量沥青状物质，粘附于搅拌杆上于瓶壁上。降温至室温，加入氢氧化钠固体调节溶液的PH至8.0-8.5，加入乙酸乙酯萃取至水层无产物。合并有机相，有机相在40-45℃减压浓缩至干，得到1.2g的HQO，收率52.6％。
由实施例和对照例的结果可知：采用现有的合成方法的对照例中产生大量沥青状物质，且HQO的收率仅为52.6％；采用本发明的合成方法的实施例中，没有产生沥青状物质，且HQO的收率达到70.4％。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将PAH在甲苯中用叔丁醇钾处理，以生成PAH-1；
S2、将含PAH-1的甲苯溶液酸化萃取，酸水溶液在40-50℃下搅拌1-2h已生成PAH-2；
S3、用氢氧化钠或其他碱调节水溶液pH至8-10；
S4、保持pH 8-10条件下，将反应液于80-100℃反应6-12h，以生成PAH-3，同时PAH-3进行水解脱羧，得到HQO。
2.根据权利要求1所述的多拉司琼关键中间体HQO的合成方法，其特征在于，所述HQO的合成路线如下式：
3.根据权利要求1或2所述的多拉司琼关键中间体HQO的合成方法，其特征在于，详细步骤为：
1)向装有PAH的反应釜中，加入甲苯，搅拌，升温至回流；回流分水3-6h，停止加热，循环水降温至50℃以下；向反应釜中加入叔丁醇钾，氮气置换釜内空气2-5次，氮气保护下升温至回流，回流反应直到TLC监控至原料点消失；
2)停止加热，循环水降温至室温，加入盐酸萃取1-3次，TLC监控至有机相中无产物；合并水相，于40-50℃搅拌1-2h；
3)用饱和氢氧化钠调节pH至8-10；
4)加热至回流反应6-12h，反应液冷却至室温后，减压蒸馏至有固体析出；将反应液降至室温，控制温度在30℃以下，加入二氯甲烷30-50L萃取6-10次，TLC监控至水相无产物；合并有机相，有机相在40-45℃减压浓缩至干，得到产物HQO，收率60-80％。
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