CN113501816A - 一种活性光敏剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种基于组蛋白去乙酰化酶为靶标的喹喔啉酮活性光敏剂及其制备方法和应用，该活性光敏剂分子是由邻苯二胺及其衍生物通过环化、亲核取代、羟醛缩合，羟胺解等反应得到。本发明的化合物能够显著抑制HDAC1，6，8的活性，其IC50分别89±4.6，34±2.7，852±6.3nM，同时化合物在450nm激光器辐射下产生大量的活性氧自由基，可作为潜在的活性光敏剂。本发明的化合物可以直接加入到培养基中而后用于乳腺癌细胞(MCF‑7)的光动力结合分子靶向治疗，也可以通过制备成纳米粒子后静脉注射，随后进行激光辐射，在荷瘤鼠体内同时发挥分子靶向治疗和光动力治疗。

Description

一种活性光敏剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及新型药物开发技术领域，更特别地，涉及一种基于组蛋白去乙酰化酶为生物靶标的喹喔啉酮活性光敏剂的制备与抗肿瘤应用。
背景技术
光动力疗法(PDT)是利用光敏分子和激光活化治疗疾病的一种新方法。用特定波长照射病灶部位，能使选择性聚集在病灶组织的光敏药物活化，引发光化学反应破坏病灶组织。在光动力疗法(PDT)过程中，光敏药物会将能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧。单态氧能与附近的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性进而杀伤肿瘤细胞。由于光的高时空分辨率，光动力治疗与传统疗法相比，其优势在于PDT能够进行精确有效的治疗，因此这种疗法的副作用很小。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下,组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase，HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)共同调控。在癌细胞中，HDAC的过度表达导致去乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷，从而增加DNA与组蛋白之间的引力，使松弛的核小体变得十分紧密，不利于特定基因的表达，包括一些肿瘤抑制基因。抑制组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase inhibitors，HDACi)则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导细胞凋亡及分化。
针对PDT疗法研究的不断深入以及HDAC抑制剂的开发上市，对恶性肿瘤的治疗起到了极大的推动作用，但其应用仍面临诸多挑战。首先，对于光敏剂而言，由于肿瘤细胞内的还原性谷胱甘肽浓度极高，其还原性微环境会迅速猝灭光敏分子在光照下产生的活性氧自由基，另外绝大部分的光敏分子产生活性氧自由基依赖分子氧(O2)的浓度，而实体瘤内部的乏氧微环境会在很大程度上限制了光动力治疗的效果。基于靶点的小分子抑制剂的开发上市在很大程度上提高了一部分肿瘤患者的生存率，和传统的化疗药物相比，基于靶点的小分子抑制剂由于其能够抑制肿瘤细胞内高表达的蛋白，与传统的化疗药物相比，小分子靶向治疗药物所引起的副作用相对会低很多，病人的耐受性也会更好。但是小分子抑制剂的脱靶效应和耐药一直是肿瘤治疗领域的难题。
发明内容
为解决当前光动力疗法和小分子靶向药物各自的局限性，我们提出了基于靶点的活性光敏剂的概念，有研究表明HDAC抑制剂能够驱使细胞发生铁死亡，铁死亡发生的过程中能够提高细胞内的氧化态，同时细胞内的分子氧浓度会升高，改善肿瘤内部的乏氧微环境，HDAC抑制剂的这些作用机制正好能够解决光动力疗法遇到的瓶颈。与此同时，活性光敏分子在光照下产生的单态氧能与附近的生物大分子发生快速的氧化反应，活性氧自由基氧化生物大分子具有很好的普适性，不会因为蛋白靶点结构的改变和氨基酸位点的突变丢失光敏活性，所以活性光敏剂又能解决传统靶向小分子治疗药物的耐药问题。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
第一方面，本发明提供一种活性光敏剂，所述活性光敏剂为喹喔啉酮衍生物，所述喹喔啉酮衍生物的结构式如下：
Figure BDA0002875437620000031
其中，喹喔啉酮骨架左侧取代基R为甲氧基、卤素和甲基中的一种。
在本发明提供的活性光敏剂中，所述喹喔啉酮衍生物为喹喔啉酮羟肟酸化合物；所述羟肟酸为未取代的苯基羟肟酸。
第二方面，本发明提供一种如上所述的聚集诱导发光活性光敏剂的制备方法，反应路线如下：
Figure BDA0002875437620000032
在本发明提供的制备方法中，包括以下步骤：
S1、将邻苯二胺及其衍生物分散在第一溶剂中，加入丙酮酸乙酯，搅拌，反应结束后过滤，得到喹喔啉酮骨架化合物1；
S2、将喹喔啉酮骨架化合物1分散在第二溶剂中，加入亲核试剂，反应结束后纯化，得到中间体产物2；
S3、将中间体产物2分散在第三溶剂中，加入噻吩甲醛和催化剂，反应结束后纯化，得到喹喔啉酮噻吩衍生物3；
S4、将喹喔啉酮噻吩衍生物3分散于第四溶剂中，随后滴加胺试剂，高温下搅拌反应，纯化后得到喹喔啉酮噻吩甲醛衍生物4；
S5、将喹喔啉酮噻吩甲醛衍生物4分散于第五溶剂中，随后加入4-乙氰基吡啶，高温下搅拌反应，纯化后得到喹喔啉酮吡啶乙酸甲酯；
S6、将喹喔啉酮吡啶乙酸甲酯在碱溶液中进行酯水解，酸化后可得喹喔啉酮吡啶乙酸；
S7：将喹喔啉酮吡啶乙酸和OTHP-对氨基苯甲酰胺行酰胺化反应，纯化后可得OTHP-喹喔啉酮吡啶酰胺，OTHP-喹喔啉酮吡啶酰胺经过脱保护基，可得终产物SHM22487C。
在本发明提供的制备方法中，步骤S1中，所述邻苯二胺及其衍生物与丙酮酸乙酯的摩尔比为1:1-1:1.5；第一溶剂为无水乙醇，反应温度为室温，反应时间为6～12小时。
在本发明提供的制备方法中，步骤S2中，所述亲核试剂为溴乙酸甲酯；所述喹喔啉酮骨架化合物1与溴乙酸甲酯的摩尔比为1:1-1:1.5；第二溶剂为丙酮；反应温度为62℃，反应时间为8-12小时。
在本发明提供的制备方法中，步骤S3中，所述中间体产物2与噻吩甲醛的摩尔比为1:1-1:2；第三溶剂为醋酸；催化剂为浓硫酸，反应温度为50℃，反应时间为8～24小时。
在本发明提供的制备方法中，步骤S4中，所述喹喔啉酮噻吩衍生物3与胺的摩尔比为1:1-1:2；溶剂为三氟乙酸；反应温度为90℃，反应时间为12～24小时。
在本发明提供的制备方法中，步骤S5中，所述喹喔啉酮噻吩甲醛衍生物4与4-乙氰吡啶的摩尔比为1:1-1:2；第五溶剂为醋酸；催化剂为浓硫酸，反应温度为50℃，反应时间为8～24小时。
在本发明提供的制备方法中，步骤S6中，所述碱溶液为氢氧化锂，所述喹喔啉酮吡啶乙酸甲酯与氢氧化锂的摩尔比为1:1-1:2；溶剂为乙醇和水的混合溶剂，常温反应，反应时间为8～24小时；在步骤S7中，所述喹喔啉酮吡啶乙酸与苯胺的摩尔比为1:1-1:1.5；溶剂为超干的DMF，EDCI为缩合剂，吡啶为碱，常温反应，反应时间为12～24小时，最后OTHP-喹喔啉酮吡啶酰胺经过碘乙烷化和保护基脱除得到终产物SHM22487C。
第三方面，本发明还提供一种如上所述的活性光敏剂用于癌细胞光动力治疗的应用。
本发明提供的活性光敏剂及其制备方法和应用具有以下有益效果：本发明的活性光敏剂分子，通过抑制HDAC活性后，提高肿瘤细胞的氧化态，显著提高光动力的效果；由于分子本身有光敏活性，活性氧诱导生物大分子失活不受蛋白变构或者氨基酸位点突变的影响，可以有效避免长时间使用单一小分子抑制剂引起的耐药；综上，本发明将会给未来光敏剂和小分子靶向抑制剂的开发提供一种新的思路，有望开发出单分子多功能的活性药物分子，解决了单前药物各自的一些不足和瓶颈，这类新的分子在癌症治疗领域将具有重要的科学意义和临床价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图：
图1为本发明的喹喔啉酮衍生物(SHM22487C)的荧光光谱图；
图2为SHM22487C的活性氧产生效率研究结果图；
图3为SHM22487C体外抗肿瘤活性研究结果图；
图4为SHM22487C的质谱表征。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的典型实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
为了更好的理解上述技术方案，下面将结合说明书附图以及具体的实施方式对上述技术方案进行详细的说明，应当理解本发明实施例以及实施例中的具体特征是对本申请技术方案的详细的说明，而不是对本申请技术方案的限定，在不冲突的情况下，本发明实施例以及实施例中的技术特征可以相互组合。
实施例1
本实施例涉及一种喹喔啉酮衍生物，其制备方法如下：邻苯二胺(0.1mol,10.8g)分散于无水乙醇(150mL)中，冰浴下滴加丙酮酸乙酯(0.12mol,13.92g)，常温搅拌12h，反应液过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥得到白色粉末1，(13.6g,产率86％)；1a(20mmol,3.2g)、K2CO3(24mmol,3.31g)分散于丙酮中，而后搅拌下逐滴滴加溴丙烯(24mmol,3.67g)，反应混合物在62℃下反应过夜，蒸干溶剂，残渣加入水和乙酸乙酯，分出乙酸乙酯相，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1),纯化得到3.0g化合物2，产率54％。将化合物2(2mmol,500mg)混悬于醋酸中，搅拌下滴加噻吩-2-甲醛(3mmol,570mg)以及催化量的浓硫酸，50℃下反应8h，而后停止反应，加入乙酸乙酯和水，缓慢加入无水碳酸钾中和醋酸，分离出有机相，硅胶柱分离(乙酸乙酯:石油醚＝10:1)得到322mg红色固体3,产率38％。将中间取代物3(1mmol)分散在三氟乙酸中，最后在冰浴下加入六亚甲基亚胺(3mmol)，90℃下反应三小时，蒸干溶剂得粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝17：3)得化合物4。化合物5的制备方法参考化合物3，经硅胶柱分离纯化后得化合物5(乙酸乙酯:石油醚＝10:1)，红色粉末，收率42％.化合物5分散于氢氧化锂的甲醇水混合溶液中，室温反应3h后，蒸干甲醇，随后1M的盐酸调pH得化合物6。化合物6经过酰胺化反应，随后与碘乙烷进行烷基化，最后脱保护得终产物SHM22487C。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.39-10.60(m,1H),10.50-9.80(m,1H),9.50-8.50(m,1H),8.35–8.30(m,1H),8.24–7.79(m,2H),7.77-7.49(m,6H),7.47-7.26(m,2H),7.26–7.11(m,2H),6.95-6.31(m,1H),6.22–6.00(m,1H),5.27–4.54(m,2H),3.80–3.30(m,3H),1.64–1.13(m,3H).
实施例2
配置1mg/mL的SHM22487C的DMSO储备液，而后通过不同比例的DMSO/H2O的混合溶剂将SHM22487C稀释成浓度为5μg/mL的溶液，通过Thermo Electron-EV300紫外可见分光光度计对其吸收光谱进行测定，SHM22487C的最大吸收波长位于440nm。而后通过稳态时间分辨荧光分光光度计对SHM22487C的荧光光谱进行测定，结果发现SHM22487C最大发射波长达到610nm。随后通过活性氧探针ABDA在光照下通过紫外可见分光光度计测定其活性氧产生效率，实验结果表明SHM22487C有很高的活性氧产生效率。
实施例3
配置含1mg/mL的SHM22487C的DMSO储备液，常温避光保存。将人乳腺癌细胞MCF-7种于培养皿中，密度为105/mL,待其贴壁后，加入不同浓度的SHM22487C(0.625μM,1.25μM,2.5μM,5μM,10μM,20μM)继续培养6h,随后450nm激光照射5min后继续培养48h，随后加入20μL MTT(5mg/mL),37℃培养箱孵育4h后移除培养基，加入150μL的二甲基亚砜，随后通过酶标仪在570nm处检测吸光度值。
化合物ID IC<sub>50</sub> on HDAC1(nM) IC<sub>50</sub> on HDAC6(nM)
SHM22487C 89.58±4.6 32.41±2.7
SAHA 37.16±3.1 9.30±4.1
表1为SHM22487C的酶活抑制研究结果
类似地，应当理解，为了精简本公开并帮助理解各个发明方面中的一个或多个，在上面对本发明的示例性实施例的描述中，本发明的各个特征有时被一起分组到单个实施例、图、或者对其的描述中。然而，并不应将该公开的方法解释成反映如下意图：即所要求保护的本发明要求比在每个权利要求中所明确记载的特征更多的特征。更确切地说，如下面的权利要求书所反映的那样，发明方面在于少于前面公开的单个实施例的所有特征。因此，遵循具体实施方式的权利要求书由此明确地并入该具体实施方式，其中每个权利要求本身都作为本发明的单独实施例。
应该注意的是上述实施例对本发明进行说明而不是对本发明进行限制，并且本领域技术人员在不脱离所附权利要求的范围的情况下可设计出替换实施例。在权利要求中，不应将位于括号之间的任何参考符号构造成对权利要求的限制。单词“包含”不排除存在未列在权利要求中的元件或步骤。位于元件之前的单词“一”或“一个”不排除存在多个这样的元件。本发明可以借助于包括有若干不同元件的硬件以及借助于适当编程的计算机来实现。在列举了若干装置的单元权利要求中，这些装置中的若干个可以是通过同一个硬件项来具体体现。单词第一、第二、以及第三等的使用不表示任何顺序。可将这些单词解释为名称。

Claims (10)

1.一种活性光敏剂，其特征在于，所述活性光敏剂为喹喔啉酮衍生物，所述喹喔啉酮衍生物的结构式如下：
Figure FDA0002875437610000011
其中，喹喔啉酮骨架左侧取代基R为甲氧基、卤素和甲基中的一种。
2.如权利要求1所述的活性光敏剂，其特征在于，所述喹喔啉酮衍生物为喹喔啉酮羟肟酸化合物；所述羟肟酸为未取代的苯基羟肟酸。
3.一种用于制备如权利要求1-2所述的活性光敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将邻苯二胺及其衍生物分散在第一溶剂中，加入丙酮酸乙酯，搅拌，反应结束后过滤，得到喹喔啉酮骨架化合物1；
S2、将喹喔啉酮骨架化合物1分散在第二溶剂中，加入亲核试剂，反应结束后纯化，得到中间体产物2；
S3、将中间体产物2分散在第三溶剂中，加入噻吩甲醛和催化剂，反应结束后纯化，得到喹喔啉酮噻吩衍生物3；
S4、将喹喔啉酮噻吩衍生物3分散于第四溶剂中，随后滴加胺试剂，高温下搅拌反应，纯化后得到喹喔啉酮噻吩甲醛衍生物4；
S5、将喹喔啉酮噻吩甲醛衍生物4分散于第五溶剂中，随后加入4-乙氰基吡啶，高温下搅拌反应，纯化后得到喹喔啉酮吡啶乙酸甲酯；
S6、将喹喔啉酮吡啶乙酸甲酯在碱溶液中进行酯水解，酸化后可得喹喔啉酮吡啶乙酸；
S7：将喹喔啉酮吡啶乙酸和OTHP-对氨基苯甲酰胺进行酰胺化反应，纯化后可得OTHP-喹喔啉酮吡啶酰胺，OTHP-喹喔啉酮吡啶酰胺经过脱保护基，可得终产物SHM22487C。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述邻苯二胺及其衍生物与丙酮酸乙酯的摩尔比为1:1-1:1.5；第一溶剂为无水乙醇，反应温度为室温，反应时间为6～12小时。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述亲核试剂为溴乙酸甲酯；所述喹喔啉酮骨架化合物1与溴乙酸甲酯的摩尔比为1:1-1:1.5；第二溶剂为丙酮；反应温度为62℃，反应时间为8-12小时。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述中间体产物2与噻吩甲醛的摩尔比为1:1-1:2；第三溶剂为醋酸；催化剂为浓硫酸，反应温度为50℃，反应时间为8～24小时。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述喹喔啉酮噻吩衍生物3与胺的摩尔比为1:1-1:2；溶剂为三氟乙酸；反应温度为90℃，反应时间为12～24小时。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S5中，所述喹喔啉酮噻吩甲醛衍生物4与4-乙氰吡啶的摩尔比为1:1-1:2；第五溶剂为醋酸；催化剂为浓硫酸，反应温度为50℃，反应时间为8～24小时。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S6中，所述碱溶液为氢氧化锂，所述喹喔啉酮吡啶乙酸甲酯与氢氧化锂的摩尔比为1:1-1:2；溶剂为乙醇和水的混合溶剂，常温反应，反应时间为8～24小时；在步骤S7中，所述喹喔啉酮吡啶乙酸与苯胺的摩尔比为1:1-1:1.5；溶剂为超干的DMF，EDCI为缩合剂，吡啶为碱，常温反应，反应时间为12～24小时，最后OTHP-喹喔啉酮吡啶酰胺经过碘乙烷化和保护基脱除得到终产物SHM22487C。
10.根据权利要求1-2所述的活性光敏剂用于癌细胞光动力治疗的应用。
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