CN113501773A - 羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种羧酸类药物的β‑酮亚砜衍生物及其制备方法和应用，属于有机合成技术领域。以羧酸类药物的酰氯衍生物为原料，在CaC2与TEA的共同存在下，制备该类药物的β‑酮亚砜衍生物，一方面，在CaC2与TEA的共同存在下，所制备的β‑酮亚砜衍生物的产率高达49％～64％，且绿色环保，反应过程温和，操作简单。另一方面，所制备的β‑酮亚砜衍生物中，作为治疗各自适应症的药物，进入人体后，对肠和胃的刺激减少，具有高活性、低毒和高附加值的优点。

Description

羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
β-酮亚砜是一般有机合成中重要的原料，尤其是用作药物合成的前体。而且是农药和医药领域的一类重要的活性物质。该类化合物具有广谱生物活性，包括杀虫、杀菌、除草、抗肿瘤、抗病毒等作用，目前已经成为化学界和生物界研究的热点之一。
阿司匹林或乙酰水杨酸(ASA)是缓解疼痛，发烧和炎症的最广泛使用的药物；吲哚美辛、萘普生是一种“经典”非甾体类抗炎药(NSAID)，甘草次酸是从甘草的根中提取的五环三萜类，具有抗肿瘤，抗炎，抗溃疡和降血糖特性。这几种药物在实际使用时，羧酸对肠和胃的刺激性均比较大，对人体具有一定的毒害。有证据表明，亚砜化合物或磺酰胺化合物，进入人体后，对肠和胃的刺激都会减少，具有高活性、低毒和高附加值的优点。
多年来，已经开发出许多制备β-酮亚砜的方法。例如，Glen A.Russell等报道称，DMSO(二甲基亚砜)可以在叔丁醇钾(KOtBu)或氢化钠(NaH)的强碱溶液中，和酯反应，生成β-酮亚砜。但是，对于高分子酯，尤其是高分子芳香酯，往往难以制备，或者难以制备纯度较高的高分子酯类。
再如，Sayed H.R.Abdi等研究发现，在贵金属催化剂(例如钯或钛)存在下，多种氧化剂(例如H2O2、NaClO、H5IO6、PhICl2、CrO3、KMnO4、KHSO5、CH3CO3H等)可以氧化相应的亚砜或砜，形成β-酮亚砜。然而，这些合成方法中，需要有毒的重金属并且需要贵金属，对环境不利且成本高。
S.Thea等报道了一种通过酰氯与DMSO反应合成β-酮亚砜的方法，被证明是获取β-酮亚砜的最为经济的、绿色的途径之一，且酰氯来源广泛，大部分化合物可制备品质较高的酰氯化合物，这有利于得到大部分化合物的β-酮亚砜衍生物。然而，报道指出的酰氯与DMSO反应，β-酮亚砜的收率仅为5％～16％，难以实现量产及工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物，以解决现有技术中存在的羧酸类药物对人体副作用较大的技术问题。
本发明还提供一种羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物的制备方法，以解决现有技术中存在的通过酰氯与DMSO反应合成β-酮亚砜的过程中，β-酮亚砜产率过低的技术问题。
本发明还提供一种羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物的应用，用于制备预防和/或治疗炎症、恶性肿瘤、高血压、高血糖、高血脂中的至少一种的药物，以降低现有药品对人体的毒害性。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物，具有以下通式：
Figure BDA0003208471360000021
其中，R为
Figure BDA0003208471360000022
Figure BDA0003208471360000031
中的一种。
一种如上所述的羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物的制备方法，在CaC2与TEA的共同存在下，R-COCl与DMSO反应，制得β-酮亚砜衍生物，反应通式如下式。
Figure BDA0003208471360000032
优选地，所述羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物的制备方法还包括以下步骤：首先由R-COOH制备R-COCl。
优选地，包括以下步骤：在惰性气体保护下，向DMSO、CaC2及TEA的混合液中，缓慢滴加R-COCl，常温下，反应预定时间，得到反应液；反应液依次经淬灭、萃取、洗涤、干燥后，得到β-酮亚砜衍生物粗品；β-酮亚砜衍生物粗品经纯化，制备β-酮亚砜衍生物成品。
优选地，R-COCl与CaC2或NaH的摩尔比是1:(0.2～2)。
优选地，R-COCl与DMSO的摩尔比是1:(2～28)。
优选地，CaC2与TEA的摩尔比是1:(0.8～1.5)。
优选地，在低温下，向DMSO、CaC2及TEA的混合液中，缓慢滴加R-COCl。
优选地，反应预定时间为0.5h～2h。
一种如上所述的羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物在制备预防和/或治疗炎症、恶性肿瘤、高血压、高血糖、高血脂中的至少一种的药物中的应用。
由上述技术方案可知，本发明提供了一种羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物及其制备方法和应用，其有益效果是：以羧酸(R-COOH)类药物的酰氯衍生物(R-COCl)为原料，在CaC2与TEA的共同存在下，制备该类药物的β-酮亚砜衍生物，一方面，在CaC2与TEA的共同存在下，所制备的β-酮亚砜衍生物的产率高达49％～64％，且绿色环保，反应过程温和，操作简单。另一方面，所制备的β-酮亚砜衍生物中，作为治疗各自适应症的药物，进入人体后，对肠和胃的刺激减少，具有高活性、低毒和高附加值的优点。
附图说明
图1为本发明实施例一制备得到的β-酮亚砜衍生物(A)的1H NMR谱图。
图2为本发明实施例一制备得到的β-酮亚砜衍生物(A)的13C NMR谱图。
图3为本发明实施例一制备得到的β-酮亚砜衍生物(A)的质谱图。
图4为本发明实施例六(1)制备得到的β-酮亚砜衍生物(B)的1H NMR谱图。
图5为本发明实施例六(1)制备得到的β-酮亚砜衍生物(B)的13C NMR谱图。
图6为本发明实施例六(1)制备得到的β-酮亚砜衍生物(B)的质谱图。
图7为本发明实施例六(2)制备得到的β-酮亚砜衍生物(C)的1H NMR谱图。
图8为本发明实施例六(2)制备得到的β-酮亚砜衍生物(C)的13C NMR谱图。
图9为本发明实施例六(2)制备得到的β-酮亚砜衍生物(C)的质谱图。
图10为本发明实施例六(3)制备得到的β-酮亚砜衍生物(D)的1H NMR谱图。
图11为本发明实施例六(2)制备得到的β-酮亚砜衍生物(D)的13C NMR谱图。
图12为本发明实施例六(2)制备得到的β-酮亚砜衍生物(D)的质谱图。
具体实施方式
以下结合本发明的附图，对本发明实施例的技术方案以及技术效果做进一步的详细阐述。
一具体实施方式中，一种羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物，具有以下通式：
Figure BDA0003208471360000051
其中，R为
Figure BDA0003208471360000052
Figure BDA0003208471360000053
中的一种。
也就是说，上述R是基于乙酰水杨酸(阿司匹林)、吲哚美辛、萘普生、Ac-甘草次酸为前驱体，合成的β-酮亚砜衍生物。值得说明的是，R基团不仅仅限于上述四种物质，还包括诸如普利类(如依那普利、卡托普利、贝那普利、培哚普利)在内的其他分子结构里包含羧酸基团的药品或者化合物。
一种如上所述的羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物的制备方法，在CaC2与TEA的共同存在下，R-COCl与二甲基亚砜反应，制得β-酮亚砜衍生物，反应通式如下式。
Figure BDA0003208471360000061
进一步地，所述羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物的制备方法还包括以下步骤：首先由R-COOH制备R-COCl。即由羧酸类药物制备该药物的酰氯形态，例如，R-COOH在80℃下，在二氯甲烷(DCM)溶液中，与二氯亚砜(SOCl2)反应生成R-COCl。
具体地，所述羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物的制备方法包括以下步骤：在惰性气体保护下，向DMSO、CaC2及TEA的混合液中，缓慢滴加R-COCl，常温下，反应预定时间，得到反应液；反应液依次经淬灭、萃取、洗涤、干燥后，得到β-酮亚砜衍生物粗品；β-酮亚砜衍生物粗品经纯化，制备β-酮亚砜衍生物成品。
其中，惰性气体选自N2、氩气、氙气中的一种或多种，优选使用氩气作为保护气体。
作为优选，酰氯与CaC2的摩尔比是1:(0.2～2)，最优地，酰氯与CaC2的摩尔比是1:1.2。
作为优选，酰氯与DMSO的摩尔比是1:(2～28)，最优地，酰氯与DMSO的摩尔比为1:7。
作为优选，CaC2与TEA的摩尔比是1:(0.8～1.5)，最优地，CaC2与TEA的摩尔比是1:1。
作为优选，在低温下，例如，将反应容器置于冰水浴中，向DMSO、CaC2及TEA的混合液中，缓慢滴加酰氯。
作为优选，反应预定时间为0.5h～2h。
作为优选，用饱和氯化铵溶液对反应液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得到β-酮亚砜衍生物粗品。β-酮亚砜衍生物粗品通过硅胶柱层析分离纯化，制备β-酮亚砜衍生物成品。
在CaC2与TEA的共同存在下，含有羧酸基团的药物的酰氯衍生物与DMSO反应，制得β-酮亚砜衍生物，β-酮亚砜衍生物的产率为49％～64％，且绿色环保，反应过程温和，操作简单。
所制备的β-酮亚砜衍生物中，作为治疗各自适应症的药物，进入人体后，对肠和胃的刺激减少，具有高活性、低毒和高附加值的优点。
同时，CaC2廉价易得，大幅度降低了β-酮亚砜衍生物的生产成本。在CaC2存在下，酰氯与DMSO反应，制得β-酮亚砜衍生物，同时会副产乙炔气体，不仅为CaC2制备乙炔提供了新的反应途径，也为CaC2赋予了新的用途。
以下通过具体实施例，进一步说明本发明的技术方案与技术效果。
实施例一
以乙酰水杨酰氯
Figure BDA0003208471360000071
为反应原料，探索CaC2对酰氯与DMSO反应的影响。具体如下：
设对照组1个，在50mL烧瓶中加入5mL(70mmol)DMSO，编号0，备用。
设置CaC2实验组5个，在5个50mL烧瓶中分别加入5mL(70mmol)DMSO，并分别加入2mmol、5mmol、10mmol、12mmol、20mmol的CaC2，编号1-5，备用。
在氩气保护下，冰水浴中，于10分钟之内向编号0-5的烧瓶中加入1.986g(10mmol)乙酰水杨酰氯，移去冰水浴并在室温下反应0.5小时。反应结束后，用20mL饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离纯化，得无色液体。
选取上述制备得到的无色液体分别进行核磁共振和质谱分析；其中1H NMR谱、13CNMR谱和质谱图如图1-3所示。
由图1-3可知：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.31(t,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.1,1.2Hz,1H),5.33(s,2H),2.36(s,3H),2.26(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.6,164.1,150.7,134.2,131.8,126.1,123.9,122.9,69.0,21.0,15.4；
HRMS(ESI)calcd for C11H12NaO4S[M+Na]+:263.0349；found:263.0347；
因此可以确定制备得到的产物为式1所示的β-酮亚砜衍生物(A)。
Figure BDA0003208471360000081
称取上述制备得到β-酮亚砜衍生物(A)的质量，再将称取质量÷理论产量×100％，得到上述制备方法的产率，见表1。
表1方法0-5制备的β-酮亚砜衍生物(G)的产率
Figure BDA0003208471360000082
由上述实施过程可以看出，通过CaC2参与乙酰水杨酰氯和DMSO制备β-酮亚砜衍生物(A)，可显著提高β-酮亚砜衍生物(A)的产率，且随着CaC2的用量的提高，β-酮亚砜衍生物(A)的产率提高，当乙酰水杨酰氯与CaC2的物质的量的比达到1:1以上时，硝基苯甲酮亚砜的产率不发生明显变化。
同时，发明人在实验过程中发现，采用NaH或CaH2或KOtBu作为底物，参与乙酰水杨酰氯和DMSO制备β-酮亚砜衍生物(A)的过程时，混合物剧烈反应，如果进料速度控制不当，体系将无法控制地喷出反应物料，酿成实验事故。而CaC2参与反应时，反应温和，易于控制。
实施例二
以乙酰水杨酰氯
Figure BDA0003208471360000091
为反应原料，探索CaC2和TEA共同作用，对酰氯与DMSO反应的影响。
设置TEA实验组5个，在5个50mL烧瓶中分别加入5mL(70mmol)DMSO，然后分别加入12mmol的CaC2，并分别加入2mmol、5mmol、10mmol、12mmol、15mmol的TEA，编号6-10，备用。
在氩气保护下，冰水浴中，于10分钟之内向编号6-10的烧瓶中加入1.986g(10mmol)乙酰水杨酰氯，移去冰水浴并在室温下反应0.5小时。反应结束后，用20mL饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离纯化，得无色液体，即为β-酮亚砜衍生物(A)。
称取上述制备得到β-酮亚砜衍生物(A)的质量，再将称取质量÷理论产量×100％，得到上述制备方法的产率，见表2。
表2方法6-10制备的β-酮亚砜衍生物(G)的产率
Figure BDA0003208471360000092
由上述过程可以看出，采用TEA(三乙胺)配合CaC2，能够有效提高β-酮亚砜衍生物(A)的产率。且当CaC2与TEA的摩尔比是1:(0.8～1.5)，β-酮亚砜衍生物(A)的产率达到最高的64％。
实施例三
探索不同DMSO加入量对β-酮亚砜衍生物(A)的产率的影响。
在保持对乙酰水杨酰氯(10mmol)、TEA(12mmol)、CaC2(12mmol)的加入量及其他反应条件不变的情况下，改变DMSO加入量，计量产物β-酮亚砜衍生物(A)的产率。结果表明，DMSO保持过量，既作为反应底物，又作为反应溶剂，其加入量对β-酮亚砜衍生物(A)的产率影响有限。
实施例四
探索不同反应停留时间对β-酮亚砜衍生物(A)的产率的影响。
在保持DMSO(70mmol)、乙酰水杨酰氯(10mmol)、TEA(12mmol)、CaC2(12mmol)的加入量及其他反应条件不变的情况下，改变反应停留时间，计量产物β-酮亚砜衍生物(A)的产率。结果表明，当反应时间超过30min，延长反应停留时间对β-酮亚砜衍生物(A)的产率影响有限。
实施例五
探索不同CaC2纯度对β-酮亚砜衍生物(A)的产率的影响。
在保持DMSO(70mmol)、乙酰水杨酰氯(10mmol)、TEA(12mmol)、CaC2(12mmol)的加入量及其他反应条件不变的情况下，分别采用纯度为98％的高纯度CaC2和纯度为75％的工业CaC2参与反应。计量产物β-酮亚砜衍生物(A)的产率。结果表明，采用纯度为75％的工业CaC2参与反应，相比采用纯度为98％的高纯度CaC2参与反应，β-酮亚砜衍生物(A)的产率降低约8％～15％，但依然可以保持较高的β-酮亚砜衍生物(A)的产率。
实施例六
探索CaC2和TEA共同存在下，不同类型的酰氯与DMSO反应生成对应的β-酮亚砜衍生物及β-酮亚砜衍生物的产率。
(1)、CaC2催化吲哚美辛酰氯与二甲基亚砜反应生成β-酮亚砜衍生物(B)，反应方程式如式2所示：
Figure BDA0003208471360000111
上述β-酮亚砜衍生物(B)的制备方法如下：在氩气保护下，向50mL烧瓶中加入5mL(70mmol)二甲基亚砜、1.7mL(12mmol)三乙胺和768mg(12mmol)碳化钙，冰水浴下，于10分钟之内加入3.762g(10mmol)吲哚美辛酰氯，移去冰水浴并在室温下反应0.5小时。反应结束后，用20mL饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离纯化，得β-酮亚砜衍生物(B)无色液体2.17g，产率为52％。
选取上述制备得到的β-酮亚砜衍生物(B)分别进行核磁共振和质谱分析；其中1HNMR谱、13C NMR谱和质谱图如图4-6所示；
由图4-6可知：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),6.97(s,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,1H),6.67(d,1H),5.15(d,J＝1.1Hz,2H),3.83(s,3H),3.71(s,2H),2.39(s,3H),2.16(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.6,168.3,156.1,139.4,136.1,133.9,131.3,130.9,130.6,129.2,115.0,112.3,111.8,101.3,68.9,55.8,30.5,15.5,13.5；
HRMS(ESI)calcd for C21H21ClO4S[M+H]+:418.0874；found:418.0874。
因此可以确定制备得到的产物为式2所示的β-酮亚砜衍生物(B)。
(2)、CaC2催化萘普生酰氯与二甲基亚砜反应生成β-酮亚砜衍生物(C)，反应方程式如式3所示：
Figure BDA0003208471360000121
上述β-酮亚砜衍生物(C)的制备方法如下：在氩气保护下，向50mL烧瓶中加入5mL(70mmol)二甲基亚砜、1.7mL(12mmol)三乙胺和768mg(12mmol)碳化钙，冰水浴下，于10分钟之内加入2.487g(10mmol)萘普生酰氯，移去冰水浴并在室温下反应0.5小时。反应结束后，用20mL饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离纯化，得β-酮亚砜衍生物(C)无色液体1.62g，产率为56％。
选取上述制备得到的β-酮亚砜衍生物(C)分别进行核磁共振和质谱分析；其中1HNMR谱、13C NMR谱和质谱图如图7-9所示。
由图7-9可知：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.69(d,J＝5.9Hz,2H),7.41(d,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.15(d,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.12(s,1H),5.13(s,2H),3.92(s,4H),2.07(s,3H),1.60(d,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.4,157.8,135.5,133.8,129.4,129.0,127.3,126.3,126.1,119.2,105.7,68.5,55.4,45.6,18.5,15.3；
HRMS(ESI)calcd for C16H18NaO3S[M+Na]+:313.0869；found:313.0862；
因此可以确定制备得到的产物为式3所示的β-酮亚砜衍生物(C)。
(3)、CaC2催化Ac-甘草次酸酰氯与二甲基亚砜反应生成β-酮亚砜衍生物(D)，反应方程式如式4所示：
Figure BDA0003208471360000131
上述β述酮亚砜衍生物(D)的制备方法如下：在氩气保护下，向50mL烧瓶中加入20mL(280mmol)二甲基亚砜、2.8mL(20mmol)三乙胺和768mg(12mmol)碳化钙，冰水浴下，于10分钟之内加入1.406g(10mmol)Ac-甘草次酸酰氯，移去冰水浴并在30℃下反应2小时。反应结束后，用20mL饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离纯化，得β-酮亚砜衍生物(D)白色固体2.85g，产率为49％。
选取上述制备得到的β-酮亚砜衍生物(D)分别进行核磁共振和质谱分析；其中1HNMR谱、13C NMR谱和质谱图如图10-12所示。
由图10-12可知：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.67(s,1H),5.25–5.10(m,2H),4.51(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),2.79(dt,J＝13.6,3.7Hz,1H),2.36(s,1H),2.26(s,3H),2.19–2.11(m,1H),2.05(s,3H),2.03–1.98(m,2H),1.94(dt,J＝13.7,3.3Hz,1H),1.83(td,J＝13.5,4.5Hz,1H),1.64(dddd,J＝29.6,16.1,9.2,3.4Hz,5H),1.41(dd,J＝8.3,3.4Hz,2H),1.38(s,1H),1.36(s,3H),1.17(d,J＝5.6Hz,6H),1.13(s,3H),1.07–0.98(m,1H),0.88(s,7H),0.81(s,4H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.21,176.18,169.29,128.71,80.75,77.48,77.37,77.16,76.84,68.38,61.87,55.16,48.40,45.54,44.22,43.34,41.17,38.94,38.19,37.72,37.08,32.85,31.99,31.24,28.65,28.28,28.19,26.55,23.71,23.48,18.83,17.52,16.83,16.56,15.86；
HRMS(ESI)calcd for C34H53O5S[M+H]+:573.3609；found:573.3594；
因此可以确定制备得到的产物为式4所示的β-酮亚砜衍生物(D)。
以下通过具体生物化学实验，进一步说明本发明的技术效果。
本实验为不同浓度的β-酮亚砜衍生物A及β-酮亚砜衍生物D对人肝癌细胞HepG2和人肾正常细胞HEK-293T在48h的体外抑制活性研究，以阿司匹林、甘草次酸、长春新碱(VCR)作为对照组。
实验方法：取对数生长期，生长状态良好的待测细胞(人肝癌细胞HepG2和人肾正常细胞HEK-293T)，用1640完全培养基调整密度到5×104个/mL，悬浊液接种到96孔培养板中，每孔100μL，于37℃过夜培养(在细胞孔周围孔内加入100μL无菌PBS)；
待细胞贴壁生长良好24h后，吸收旧的培养液，向各个培养孔中加入10μL不同浓度的β-酮亚砜衍生物A、β-酮亚砜衍生物D、阿司匹林、甘草次酸、长春新碱(VCR)，每个浓度设3个平行重复孔，同时设等体积二甲基亚砜(DMSO)溶剂的和不含药物培养基的空白对照孔，及于37℃，5％CO2的培养箱内继续培养。
将待测物质培养48h后，弃去上清液，并利用倒置显微镜观察细胞形态；然后，每孔加10μL(2mg/mL in PBS)MTT，继续培养4h后，吸出孔内培养上清液，每孔加入150μL二甲基亚砜,震荡10min使蓝紫色结晶物溶解充分后，于波长568nm处用酶标仪测定每孔样品的吸光度值(A)，取平均值。
实验结果如表1、2、3所示：
表1 48小时HepG2细胞抑制率
Figure BDA0003208471360000151
表2 48小时HEK-293T细胞抑制率
Figure BDA0003208471360000152
表3细胞毒性活性
Figure BDA0003208471360000153
由表1、2、3可以看出，对于本发明制备得到的β-酮亚砜衍生物A和β-酮亚砜衍生物D，其表现出优秀的对肝癌细胞HepG2的细胞抑制率，和/或较小的细胞毒性，能够被应用于治疗肝癌或制备治疗肝癌及其他肿瘤的药物。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。

Claims (10)

1.一种羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物，其特征在于，具有以下通式：
Figure FDA0003208471350000011
其中，R为
Figure FDA0003208471350000012
Figure FDA0003208471350000013
中的一种。
2.一种如权利要求2所述的羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物的制备方法，其特征在于，CaC2与TEA的共同存在下，R-COCl与DMSO反应，制得β-酮亚砜衍生物，反应通式如下式。
Figure FDA0003208471350000014
3.如权利要求2所述的羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：首先由R-COOH制备R-COCl。
4.如权利要求2所述的羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在惰性气体保护下，向DMSO、CaC2及TEA的混合液中，缓慢滴加R-COCl，常温下，反应预定时间，得到反应液；反应液依次经淬灭、萃取、洗涤、干燥、过滤浓缩后，得到β-酮亚砜衍生物粗品；β-酮亚砜衍生物粗品经纯化，制备β-酮亚砜衍生物成品。
5.如权利要求4所述的羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物的制备方法，其特征在于，R-COCl与CaC2的摩尔比是1:(0.2～2)。
6.如权利要求4所述的羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物的制备方法，其特征在于，R-COCl与DMSO的摩尔比是1:(2～28)。
7.如权利要求4所述的羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物的制备方法，其特征在于，CaC2与TEA的摩尔比是1:(0.8～1.5)。
8.如权利要求4所述的羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物的制备方法，其特征在于，在低温下，向DMSO、CaC2及TEA的混合液中，缓慢滴加R-COCl。
9.如权利要求4所述的羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物的制备方法，其特征在于，反应预定时间为0.5h～2h。
10.一种如权利要求1所述的羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物在制备预防和/或治疗炎症、恶性肿瘤、高血压、高血糖、高血脂中的至少一种的药物中的应用。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3862214A (en) * 1973-05-14 1975-01-21 Warner Lambert Co 2-hydroxy-2-(methylsulfonyl)-acetophenone acetates and related compounds
CN110981844A (zh) * 2019-12-19 2020-04-10 江南大学 一种亚砜类黄酮和砜类黄酮的制备方法
CN111646941A (zh) * 2020-07-17 2020-09-11 天津科技大学 一种磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用
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Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3862214A (en) * 1973-05-14 1975-01-21 Warner Lambert Co 2-hydroxy-2-(methylsulfonyl)-acetophenone acetates and related compounds
CN110981844A (zh) * 2019-12-19 2020-04-10 江南大学 一种亚砜类黄酮和砜类黄酮的制备方法
CN111646941A (zh) * 2020-07-17 2020-09-11 天津科技大学 一种磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN112939828A (zh) * 2020-12-22 2021-06-11 宁夏大学 羧酸类药物的β-酮亚砜衍生物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AJAZ A. DAR 等: "Synthesis of Unsymmetrical Sulfides and Their Oxidation to Sulfonesto Discover Potent Antileishmanial Agents", 《ACS COMB. SCI》 *
LI-JUN WANG 等: "Synthesis, biological evaluation and structure–activity relationships of glycyrrhetinic acid derivatives as novel anti-hepatitis B virus agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

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