CN113480416A - 一种芳基酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种芳基酮的制备方法，将苯基环氧化合物、芳基三氟甲磺酸酯、膦配体、镍源、碱和有机溶剂混合后，在惰性气体保护下一步反应生成芳基酮。本发明的合成制备方法简单、条件温和且成本低，为作为重要有机反应中间体的芳基酮的大规模工业化生产应用例如药物合成或天然产物合成应用等铺平了道路。

Description

一种芳基酮的制备方法
技术领域
本发明涉及芳基酮的合成制备。
背景技术
酮类化合物广泛存在与一些药物、天然产物中，同时也是一种重要的化工中间体，在材料、能源、印染、医药工业等方面也有着非常重要的应用。我们常见的一些糖类、抗菌抗炎药、甾体药物、天然产物或者他们的中间体很多都是酮类化合物，例如酮类化合物肾上腺皮质激素可的松。(R.Ruzi,K.Liu,C.Zhu,J.Xie,Nat.Commun.2020,11,3312)。
通常，合成酮类化合物主要通过醛与金属试剂制备醇再经过氧化、金属试剂与酰氯的偶联、傅克酰基化等方法制备。醇的氧化通常需要酸性或者碱性条件进行，且使用大量的氧化剂，傅克酰基化通常需要酸性加高温条件，这些制备方法反应条件比较苛刻，官能团兼容性不好。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简化且条件温和的芳基酮新合成工艺路线或制备方法。
本发明的芳基酮制备方法包括：
提供第一反应化合物，其选自于由芳基环氧化合物及其取代物和烷基环氧化合物及其取代物所构成的组；
提供第二反应化合物，其选自于由芳基三氟甲磺酸酯、溴代芳烃和碘代芳烃所构成的组；
提供膦配体，其选自于由DavePhos(2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯)、RuPhos(2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯)、JohnPhos(2-(二叔丁基膦)联苯)、XPhos(2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯)、SPhos(2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯)、TriPhos(1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷)、XantPhos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)、dppe(1,2-双(二苯基膦)乙烷)、dppb(1,4-双(二苯基膦)丁烷)、dppp(1,3-双(二苯基膦)丙烷)、DPEPhos(双(2-二苯基膦苯基)醚)、dppf(1,1′-双(二-苯基膦基)二茂铁)和dppbz(1,2-双(二苯基膦)苯)所构成的组；
提供镍源，其选自于由Ni(OAc)2、Ni(cod)2、Ni(DME)Cl2、Ni(PPh3)4、Ni(DME)Br2、NiBr2、Ni(acac)2、Ni(OAc)2和NiCl2所构成的组；
提供碱，其选自于由2,2,6,6-四甲基哌啶、二异丙基胺、三乙胺、四甲基乙二胺、N,N-二甲基乙胺、N,N-二异丙基乙胺、哌啶、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、1-甲基哌啶、4-甲基哌啶、碳酸钾和碳酸钠所构成的组；
提供有机溶剂，其选自于由甲苯、二甲苯、均三甲苯、四氢呋喃、氯苯、五氟苯、氟苯、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二氧六环所构成的组；
将第一反应化合物、第二反应化合物、膦配体、镍源、碱和有机溶剂混合后，在惰性气体保护下按照下述式(1)一步反应生成芳基酮，其中反应温度为80℃至140℃，反应时间为10～36小时，第二反应化合物为第一反应化合物摩尔量的100～300％，膦配体为第一反应化合物摩尔量的6～25％，镍源所包含的镍为第一反应化合物摩尔量的5～20％，碱为第一反应化合物摩尔量的50～300％，第一反应化合物在有机溶剂所形成的溶液中的浓度为0.05～0.3mol/L。
Figure BDA0003158984810000021
根据本发明的芳基酮制备方法，第一反应化合物优选为芳基环氧化合物或其取代物，更优选为苯基环氧化合物或其取代物。
根据本发明的芳基酮制备方法，第二反应化合物优选为芳基三氟甲磺酸酯或其取代物，更优选为苯基三氟甲磺酸酯或其取代物。
根据本发明的芳基酮制备方法，镍源优选为含有零价态镍的Ni(cod)2或Ni(PPh3)4，更优选为Ni(PPh3)4。
根据本发明的芳基酮制备方法，碱优选为2,2,6,6-四甲基哌啶、1,2,2,6,6-五甲基哌啶或二异丙基胺，更优选为2,2,6,6-四甲基哌啶。
根据本发明的芳基酮制备方法，膦配体优选为1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷。
根据本发明的芳基酮制备方法，有机溶剂优选为氟苯。
根据本发明的芳基酮制备方法，还可以包括：
反应完成后加入乙酸乙酯过滤形成一次滤液和滤饼；
再用乙酸乙酯洗涤滤饼至少一次并形成二次滤液；
将一次滤液和二次滤液混合后减压去除溶剂，并经柱层析分离得到产物芳基酮。
本发明以苯基环氧化合物与苯基三氟甲磺酸酯作为反应物，通过选择使用金属镍尤其是零价态镍与膦配体所形成的连续适配催化效果，并进一步优化反应条件而实现了异构化与偶联的一步串联反应，从而将芳基酮合成工艺彻底简化。另外，由于这种双活性催化组合也不涉及贵族金属，还进一步显著降低了生成成本，为作为重要有机反应中间体的芳基酮的大规模工业化生产应用例如药物合成或天然产物合成应用等铺平了道路。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的样品的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例1制得的样品的核磁碳谱图；
图3为本发明实施例2制得的样品的核磁氢谱图；
图4为本发明实施例2制得的样品的核磁碳谱图；
图5为本发明实施例2制得的样品的核磁氟谱图；
图6为本发明实施例3制得的样品的核磁氢谱图；
图7为本发明实施例3制得的样品的核磁碳谱图；
图8为本发明实施例4制得的样品的核磁氢谱图；
图9为本发明实施例4制得的样品的核磁碳谱图；
图10为本发明实施例5制得的样品的核磁氢谱图；
图11为本发明实施例5制得的样品的核磁碳谱图；
图12为本发明实施例6制得的样品的核磁氢谱图；
图13为本发明实施例6制得的样品的核磁碳谱图；
图14为本发明实施例6制得的样品的核磁氟谱图；
图15为本发明实施例7制得的样品的核磁氢谱图；
图16为本发明实施例7制得的样品的核磁碳谱图；
图17为本发明实施例8制得的样品的核磁氢谱图；
图18为本发明实施例8制得的样品的核磁碳谱图；
图19为本发明实施例9制得的样品的核磁氢谱图；
图20为本发明实施例9制得的样品的核磁碳谱图；
图21为本发明实施例10制得的样品的核磁氢谱图；
图22为本发明实施例10制得的样品的核磁碳谱图；
具体实施方式
以下结合具体实施例详细阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限定本发明的保护范围。
实施例1
氮气氛围下，向反应瓶中加入45.0mg 3-甲氧基苯基环氧，苯基三氟甲磺酸酯81.5mg，15.1mg Ni(PPh3)4，9.4mg 1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷，2,2,6,6-四甲基哌啶42.3mg,氟苯3ml。混合体系于120℃下反应24h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5ml乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物2-(3-甲氧基苯基)-苯乙酮(58mg，产率为85％)。
氢谱、碳谱数据分别如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05–7.97(m,2H),7.57–7.53(m,1H),7.45(dd,J＝8.4,7.1Hz,2H),7.26–7.22(m,1H),6.88–6.84(m,1H),6.84–6.76(m,2H),4.25(s,2H),3.78(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.4,159.7,136.5,135.9,133.0,129.5,128.5,121.7,115.0,112.3,55.1,45.5。
实施例2
氮气氛围下，向反应瓶中加入41.4mg 4-氟苯基环氧，苯基三氟甲磺酸酯81.5mg，15.1mg Ni(PPh3)4，9.4mg 1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷，2,2,6,6-四甲基哌啶42.3mg,氟苯3ml。混合体系于120℃下反应24h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5ml乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物2-(4-氟苯基)-1-苯乙酮(51mg，产率为79％)。
氢谱、碳谱、氟谱数据分别如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02-7.98(m,2H),7.61–7.53(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.26–7.22(m,1H),7.22–7.19(m,1H),7.07–6.97(m,2H),4.26(s,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.3,164.8(d,J＝245.4Hz),139.4,136.2,134.0,(d,J＝8.0Hz),133.1(d,J＝2.9Hz),131.6,131.4,118.4(d,J＝21.2Hz),47.4；
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-116.03。
实施例3
氮气氛围下，向反应瓶中加入40.2mg 2-甲基苯基环氧，苯基三氟甲磺酸酯81.5mg，15.1mg Ni(PPh3)4，9.4mg 1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷，2,2,6,6-四甲基哌啶42.3mg,氟苯3ml。混合体系于120℃下反应24h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5ml乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物2-(2-甲基苯基)-1-苯乙酮(43mg，产率为79％)。
氢谱、碳谱数据分别如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05–7.99(m,2H),7.60–7.54(m,1H),7.45-7.50(m,2H),7.26–7.18(m,2H),7.17–7.09(m,2H),4.30(s,2H),2.26(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ197.4,136.8,133.4,133.0,130.3,130.2,128.6,128.2,127.1,126.0,43.37,19.7。
实施例4
氮气氛围下，向反应瓶中加入48.6mg 2,4,6-三甲基苯基环氧，苯基三氟甲磺酸酯81.5mg，15.1mg Ni(PPh3)4，9.4mg 1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷，2,2,6,6-四甲基哌啶42.3mg,氟苯3ml。混合体系于120℃下反应24h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5ml乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物2-(2,4,6-三甲基苯基)-1-苯乙酮(49mg，产率为68％)。
氢谱、碳谱数据分别如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15–8.05(m,2H),7.66–7.57(m,1H),7.51-7.56(m,2H),6.93(s,2H),4.36(s,2H),2.31(s,3H),2.21(s,6H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ189.9,129.9,129.6,129.1,125.9,122.0,121.6,121.4,120.8,32.1,13.7,13.0。
实施例5
氮气氛围下，向反应瓶中加入36.0mg苯基环氧，2-6-二甲氧基苯基三氟甲磺酸酯102.9mg，15.1mg Ni(PPh3)4，9.4mg 1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷，2,2,6,6-四甲基哌啶42.3mg,氟苯3ml。混合体系于120℃下反应24h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5ml乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物1-(2-6-二甲氧基苯基)-2-苯乙酮(55mg，产率为72％)。
氢谱、碳谱数据分别如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29–7.25(m,2H),7.25–7.17(m,4H),6.50(d,J＝8.4Hz,2H),4.03(s,2H),3.73(s,6H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ195.1,149.6,127.2,123.6,122.8,121.0,119.5,112.9,96.8,48.7,44.3。
实施例6
氮气氛围下，向反应瓶中加入36.0mg苯基环氧，4-三氟甲基苯基三氟甲磺酸酯105.9mg，15.1mg Ni(PPh3)4，9.4mg 1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷，2,2,6,6-四甲基哌啶42.3mg,氟苯3ml。混合体系于120℃下反应24h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5ml乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物1-(4-三氟甲基苯基)-2-苯乙酮(62mg，产率为78％)。
氢谱、碳谱、碳谱数据分别如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.36-7.32(m,2H),7.29–7.23(m,3H),4.30(s,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ196.5,139.1,134.4(q,J＝33.0Hz),133.7,129.3,128.9,128.8,127.1,125.6(q,J＝3.8Hz),123.5(q,J＝272.9Hz),122.4,120.2,45.7；
19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-63.1。
实施例7
氮气氛围下，向反应瓶中加入36.0mg苯基环氧，4-乙氧甲酰基苯基三氟甲磺酸酯107.3mg，15.1mg Ni(PPh3)4，9.4mg 1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷，2,2,6,6-四甲基哌啶42.3mg,氟苯3ml。混合体系于120℃下反应24h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5ml乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物1-(4-乙氧甲酰基苯基)-2-苯乙酮(53mg，产率为65％)。
氢谱、碳谱、碳谱数据分别如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13-8.09(m,2H),8.08–8.01(m,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,2H),7.29–7.23(m,3H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),4.30(s,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ198.1,166.6,140.6,135.2,134.9,130.7,130.3,129.7,129.4,128.0,62.4 46.8,15.2。
实施例8
氮气氛围下，向反应瓶中加入36.0mg苯基环氧，4-乙酰基苯基三氟甲磺酸酯96.7mg，15.1mg Ni(PPh3)4，9.4mg 1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷，2,2,6,6-四甲基哌啶42.3mg,氟苯3ml。混合体系于120℃下反应24h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5ml乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物1-(4-乙酰基苯基)-2-苯乙酮(51mg，产率为71％)。
氢谱、碳谱、碳谱数据分别如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.10–8.04(m,2H),8.04–7.97(m,2H),7.35-7.29(m,2H),7.28–7.22(m,3H),4.30(s,2H),2.62(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ190.3,189.9,133.0,132.6,126.8,122.3,121.7,121.4,120.0,38.7,19.7。
实施例9
氮气氛围下，向反应瓶中加入36.0mg苯基环氧，(E)-2-甲氧基4-丙烯基苯基三氟甲磺酸酯96.7mg，15.1mg Ni(PPh3)4，9.4mg 1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷，2,2,6,6-四甲基哌啶42.3mg,氟苯3ml。混合体系于120℃下反应24h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5ml乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物(E)-1-(2-甲氧基4-丙烯基苯基)-2-苯乙酮(61mg，产率为68％)。
氢谱、碳谱、碳谱数据分别如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.30–7.24(m,2H),7.23-7.18(m,3H),6.94(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.84(d,J＝1.5Hz,1H),6.43–6.25(m,2H),4.27(s,2H),3.89(s,3H),1.89(d,J＝5.4Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ198.6,158.5,143.1,135.0,130.7,129.9,129.1,128.4,127.8,126.0,125.6,117.7,108.3,54.8,49.6,18.1。
实施例10
氮气氛围下，向反应瓶中加入36.0mg苯基环氧，2-甲氧甲酰-4-噻吩三氟甲磺酸酯87.1mg，15.1mg Ni(PPh3)4，9.4mg 1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷，2,2,6,6-四甲基哌啶42.3mg,氟苯3ml。混合体系于120℃下反应24h。反应结束后，待反应体系冷却至室温，往体系中加入5ml乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次。减压去除溶剂，经行柱层析分离，得到目标产物1-(2-甲氧甲酰-4-噻吩基)-2-苯乙酮(54mg，产率为62％)。
氢谱、碳谱、碳谱数据分别如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝5.0Hz,1H),7.22-7.18(m,2H),7.16–7.10(m,3H),6.82(d,J＝5.1Hz,1H),4.09(s,2H),3.79(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ199.5,161.6,147.3,133.4,131.2,130.2,129.6,128.4,127.8,126.9,52.5,50.1。

Claims (10)

1.一种芳基酮制备方法，包括：
提供第一反应化合物，其选自于由芳基环氧化合物及其取代物和烷基环氧化合物及其取代物所构成的组；
提供第二反应化合物，其选自于由芳基三氟甲磺酸酯、溴代芳烃和碘代芳烃所构成的组；
提供膦配体，其选自于由DavePhos(2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯)、RuPhos(2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯)、JohnPhos(2-(二叔丁基膦)联苯)、XPhos(2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯)、SPhos(2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯)、TriPhos(1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷)、XantPhos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)、dppe(1,2-双(二苯基膦)乙烷)、dppb(1,4-双(二苯基膦)丁烷)、dppp(1,3-双(二苯基膦)丙烷)、DPEPhos(双(2-二苯基膦苯基)醚)、dppf(1,1′-双(二-苯基膦基)二茂铁)和dppbz(1,2-双(二苯基膦)苯)所构成的组；
提供镍源，其选自于由Ni(OAc)2、Ni(cod)2、Ni(DME)Cl2、Ni(PPh3)4、Ni(DME)Br2、NiBr2、Ni(acac)2、Ni(OAc)2和NiCl2所构成的组；
提供碱，其选自于由2,2,6,6-四甲基哌啶、二异丙基胺、三乙胺、四甲基乙二胺、N,N-二甲基乙胺、N,N-二异丙基乙胺、哌啶、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、1-甲基哌啶、4-甲基哌啶、碳酸钾和碳酸钠所构成的组；
提供有机溶剂，其选自于由甲苯、二甲苯、均三甲苯、四氢呋喃、氯苯、五氟苯、氟苯、N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二氧六环所构成的组；
将第一反应化合物、第二反应化合物、膦配体、镍源、碱和有机溶剂混合后，在惰性气体保护下按照下述式(1)一步反应生成芳基酮，其中反应温度为80℃至140℃，反应时间为10～36小时，第二反应化合物为第一反应化合物摩尔量的100～300％，膦配体为第一反应化合物摩尔量的6～25％，镍源所包含的镍为第一反应化合物摩尔量的5～20％，碱为第一反应化合物摩尔量的50～300％，第一反应化合物在有机溶剂所形成的溶液中的浓度为0.05～0.3mol/L，
Figure FDA0003158984800000021
2.根据权利要求1所述的芳基酮制备方法，其中第一反应化合物为芳基环氧化合物或其取代物。
3.根据权利要求2所述的芳基酮制备方法，其中第一反应化合物为苯基环氧化合物。
4.根据权利要求1所述的芳基酮制备方法，其中第二反应化合物为芳基三氟甲磺酸酯或其取代物。
5.根据权利要求4所述的芳基酮制备方法，其中第二反应化合物为苯基三氟甲磺酸酯或其取代物。
6.根据权利要求1所述的芳基酮制备方法，其中镍源为Ni(cod)2或Ni(PPh3)4。
7.根据权利要求1所述的芳基酮制备方法，其中碱为2,2,6,6-四甲基哌啶、1,2,2,6,6-五甲基哌啶或二异丙基胺。
8.根据权利要求1所述的芳基酮制备方法，其中膦配体为1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷。
9.根据权利要求1所述的芳基酮制备方法，其中有机溶剂为氟苯。
10.根据权利要求1所述的芳基酮制备方法，还包括：
反应完成后加入乙酸乙酯过滤形成一次滤液和滤饼；
再用乙酸乙酯洗涤滤饼至少一次并形成二次滤液；
将一次滤液和二次滤液混合后减压去除溶剂，并经柱层析分离得到产物芳基酮。
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