CN113476616A - 最低毒性的药物前体 - Google Patents
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- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
Abstract
本申请提供最低毒性的药物前体。本发明涉及预期用于癌症治疗的寡肽药物前体领域。这些药物前体的选择性需要(寡)肽部分和/或保护性封端基团的存在以保证血液中药物前体的稳定性。它进一步特别涉及示例的寡肽部分ALGP和涉及包括它的药物前体。特别地,它还涉及封端基团膦酰基乙酰基和涉及包括该封端基团的药物前体。
Description
本申请是申请日为2013年12月27日的题为“最低毒性的药物前体”的中国专利申请No.201380067857.9的分案申请。
发明领域
本发明涉及预期用于癌症治疗的寡肽药物前体领域。这些药物前体的选择性需要(寡)肽部分和/或保护性封端基团的存在以保证血液中药物前体稳定性。它进一步特别涉及示例的寡肽部分ALGP和涉及包括它的药物前体。特别地,它还涉及封端基团膦酰基乙酰基(phosphonoacetyl)和涉及包括该封端基团的药物前体。
发明背景
当今癌症的治疗依旧是医学的重要挑战之一。只有组合的治疗方法将允许该问题被控制。这将包括手术、经典的化学毒性的化学疗法、分子靶向药物和免疫疗法。
化学毒性药物使用中的主要问题是它们对癌细胞的低选择性,导致剂量限制和威胁生命的有毒副作用。最常见的急性毒性是骨髓中毒性,导致严重的白细胞减少和血小板减少。通常使用的药物中的一些还具有更特异的毒性。多柔比星(Dox),一种蒽环类药物,是这样的化学毒性药物中的17,其引起除严重的骨髓中毒性外严重的心脏毒性。这些毒性限制它500mg/m2以上的累积剂量的使用。
用于增加药物的肿瘤特异性的方法与(i)肿瘤识别分子(例如受体配体;参见,例如,Safavy et al.1999–J Med Chem 42,4919-4924)结合或与(ii)在紧邻肿瘤细胞处由肿瘤细胞优选分泌或产生的蛋白酶优选裂解的肽结合。
已开发了肿瘤特异的寡肽药物前体,如多柔比星的药物前体。与先前的研究相比,这些肽药物前体被设计以对细胞膜不通透,在血液中保持稳定,同时被实体瘤的细胞外隙中释放的肽酶裂解成有效药。这些活化肽酶不必是肿瘤特异的,但可增加药物选择性达到这种程度以致这些肽在实体瘤细胞外隙中被过度分泌并在癌细胞侵入和转移中起重要作用。该方法的创意是它不靶向单个熟知的酶而是发现在培养中保持人肿瘤细胞分泌的所有酶活性。N-琥珀酰-β-丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-亮氨酰-多柔比星(Suc-βALAL-dox)被选择作为这样的候选药物前体(Fernandez et al.2001,J Med Chem 44:3750-3)。与非结合的多柔比星相比,该药物前体毒性在小鼠中小约5倍,在狗中小3倍。用Suc-βALAL-dox的慢性治疗被证明较用Dox在大鼠中在达8倍高的剂量下显著小的心脏毒性。在几种肿瘤异种移植模型中观察到Suc-βALAL-dox相对于Dox的提高活性(Dubois et al.2002,Cancer Res62:2327-31;Ravel et al.2008,Clin Cancer Res 14:1258-65)。稍后两种酶,CD10(中性溶酶或calla抗原)和巯基和金属依赖性寡肽酶(TOP)已作为Suc-βALAL-dox的活化剂在肿瘤细胞条件培养基中和在肿瘤细胞中被鉴定(Pan et al.2003,Cancer Res 63:5526-31;Dubois et al.2006,Eur JCancer 42:3049-56),但是其它非鉴定的蛋白酶也可包括在活化过程中。
Suc-βALAL-dox的I期临床研究由生物制药公司DIATOS SA启动。骨髓中毒性在与Dox相比三倍高的剂量下发生。没有药物相关的、严重的心脏不利事件被报道,甚至在非常高的累积剂量(2750mg/m2)下。对59%的可评价的患者观察到临床益处(Delord et al.,未发表)。
Suc-βALAL-dox的主要限制是白细胞减少依然作为重要的毒性,并且实验上更高的抗肿瘤活性只在以仍然重要的骨髓中毒性为代价时观察到。期望这样的骨髓中毒性作为Suc-βALAL-dox的肽部分对由正常组织中存在的酶的水解的敏感性的结果而发生。
WO 02/100353具体公开了用CD10可裂解的3至6个氨基酸寡肽设计的化学治疗的药物前体。WO 02/00263公开了TOP可裂解的具有3个氨基酸寡肽的药物前体和至少1个CD10不可裂解的具有氨基酸寡肽(Leu-Ala-Gly)的药物前体。WO 00/33888和WO 01/95945公开了具有4至20个氨基酸寡肽的药物前体,其包括在固定位置的非遗传编码氨基酸,所述寡肽可由TOP裂解。在WO 01/95945中,至少1个具有βAla-Leu-Tyr-Leu寡肽的药物前体被报道抵抗CD10蛋白水解作用。WO 01/95943公开了具有3至4个氨基酸寡肽的药物前体,其包括固定的异亮氨酸,所述寡肽优选抵抗TOP;没有给出关于CD10易感性或抵抗性的信息。由与自身连接末端基团的寡肽(具有至少2个氨基酸)连接的药物组成的药物前体的更通用的概念在WO 96/05863中公开并稍后在WO 01/91798中扩展。
其非药物部分至少包括水溶性聚合物和肽(包括4至5个天然或非天然氨基酸)——通过基质金属蛋白酶(MMPs)的作用选择性地可裂解——的其它聚合的药物结合物在WO 02/07770中被公开。WO 03/094972聚焦于人成纤维细胞活化蛋白(FAPα)可活化的抗肿瘤药物前体;药物前体包括4至9个氨基酸——具有在固定的位置的环状氨基酸——的寡肽。WO 99/28345公开了这样的药物前体,其可通过药物前体中存在的小于10个氨基酸的寡肽中的前列腺特异的抗原蛋白水解地裂解。
WO 97/34927揭示了FAPα易裂药物前体Ala-Pro-7-氨基-4-三氟甲基香豆素和Lys-Pro-7-氨基-4-三氟甲基香豆素。WO 00/71571聚焦于FAPα易裂药物前体,对CD26(二肽基肽酶IV)的蛋白水解敏感性进行一些进一步的实验研究,由于CD26的相对丰度也在非恶性细胞中,后者被认为是不希望的。
FAPα可活化的其它药物前体包括蜂前毒肽(promellitin)毒素(LeBeau etal.2009,Mol Cancer Ther 8,1378-1386)、多柔比星(Huang et al.2011,J Drug Target19,487-496)、毒胡萝卜内酯(Brennen et al.2012,J Natl Cancer Inst 104,1320-1334)和包括4至9个氨基酸——具有在固定的位置的环状氨基酸——的寡肽的药物前体(WO 03/094972)。
WO 01/68145公开了MMP可裂解的但是中性溶酶(CD10)抵抗的多柔比星药物前体(参见其中的实施例1001),其包括3至8个氨基酸的寡肽。金属蛋白酶和纤溶酶敏感的多柔比星药物前体已被开发,以及与多柔比星的CNGRC-肽结合物(Hu et al.2010,Bioorg MedChem Lett 20,853-856;Chakravarty et al.1983,J Med Chem 26,638-644;Devy etal.2004,FASEB J 18,565-567;Vanhensbergen et al.2002,Biochem Pharmacol63,897-908)。
WO97/12624、WO97/14416、WO98/10651、WO98/18493和WO99/02175公开了包括肽的药物前体,其中肽通过前列腺特异的抗原(PSA)可裂解。
所有以上药物前体的共同之处是通常与寡肽的N-末端侧共价连接的保护或封端部分的存在,其增加药物前体的稳定性和/或增加对药物前体内化进细胞如靶细胞的预防。这样的保护或封端部分包括非天然氨基酸,β-丙氨酰或–琥珀酰基团(例如WO 96/05863、US5,962,216)。另外的稳定保护或封端部分包括二甘醇酸、马来酸、焦谷氨酸、戊二酸(例如,WO 00/33888)、羧酸、乙二酸、酞酸、富马酸、萘二羧酸、1,8-萘基二羧酸、乌头酸、羧基肉桂酸、三唑二羧酸、丁烷二磺酸、聚乙二醇(PEG)或其类似物(例如,WO 01/95945)、乙酸、1-或2-萘基羧酸、葡糖酸、4-羧基苯硼酸、聚乙烯乙醇酸、3-哌啶甲酸和4-哌啶甲酸(例如,WO02/00263、WO 02/100353)、琥珀酰化聚乙二醇(例如,WO 01/91798)。新型保护或封端部分在WO 2008/120098中介绍,是1,2,3,4环丁烷四羧酸。WO 02/07770中的保护或封端部分可以是聚谷氨酸、羧化葡聚糖、羧化聚乙二醇或基于羟脯氨酰-甲基丙烯酰胺或N-(2-羟脯氨酰)甲基丙烯酰胺的聚合物。
发明简述
本发明的药物前体具有通式结构:
[Cx-OP]y-D,
其中C是封端基团;
OP是寡肽部分;
D是药物;
当y=1时x是至少为1的整数;
y是至少为1的整数,如果y大于1,那么至少1个OP带有封端基团;和
其中C和OP之间的连接及OP和D之间的连接是直接的或通过连接体或间隔基团,并且其中,如果y大于1,那么多个OP部分各自地互相直接或通过连接体或间隔基团连接,OP部分中的一个直接、通过连接体或通过间隔基团连接于D。可选地,多个OP部分可每个各自地直接、通过连接体或通过间隔基团连接于D。中间构象被包括,其中多个OP部分中的一些各自地直接、通过连接体或通过间隔基团连接于D,并且其中多个OP部分中的一些它们自己每个各自地直接或通过连接体或间隔基团彼此连接,OP部分中的一个直接、通过连接体或通过间隔基团连接于D;
或其药学上可接受的盐。
特别地,上述结构中的寡肽部分是四肽部分,具有以下序列:Ala-Leu-Gly-Pro(3字代码),也称作ALGP(1字代码;SEQ ID NO:1);或Ala-Leu-Ala-Leu(3字代码),也称作ALAL(1字代码;SEQ ID NO:2),和/或上述结构中的封端基团C是膦酰基乙酰基基团和/或上述结构中的药物是多柔比星(以下也称作DOX或Dox)。可选地,四肽结构是ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQ ID NO:4)、TSAP(SEQ ID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ ID NO:8)、TSKP(SEQ ID NO:9)或KLKP(SEQ ID NO:10)。因此,在一个实施方式中上述通式结构中的四肽结构选自ALGP(SEQ ID NO:1)、ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQ ID NO:4)、TSAP(SEQ ID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ ID NO:8)、TSKP(SEQ ID NO:9)和KLKP(SEQ ID NO:10)。特别地,上述通式结构中的四肽选自ALGP(SEQID NO:1)或KLGP(SEQ ID NO:6);甚至更特别地,上述通式结构中的四肽是ALGP(1字代码;SEQ ID NO:1)。当存在时,上述药物前体或其盐中的所述连接体或间隔基团可以是自消除连接体或间隔基团。
上述药物前体(或多个)的药学上可接受的盐也是发明的部分。
本发明进一步涉及组合物,其包括上述药物前体或其盐之一或其任何组合、和溶剂、稀释剂或载体中的至少一种。
本发明包括上述药物前体或其盐、或上述包括它的用于癌症治疗的组合物。治疗癌症的方法也是发明的部分,所述方法包括给具有癌症的对象施用所述药物前体或其盐或所述组合物,所述施用导致所述癌症的治疗。特别地,有效量的所述药物前体或其盐、或所述组合物不引起严重的白细胞减少或心脏毒性。
产生上述药物前体的方法是发明的另外部分,所述方法包括以下步骤:
(i)获得所述药物;
(ii)连接药物与封端的寡肽部分,导致药物前体;或,可选地,
(ii’)连接药物与寡肽部分,之后连接封端基团与寡肽部分,导致药物前体;和
(iii)纯化步骤(ii)或(ii’)中获得的药物前体。
本发明进一步包括产生和筛选候选药物前体的方法,这样的候选药物前体具有通式结构
[Cx-OP]y-D,
其中C是封端基团;
OP是具有最小长度4个连续的氨基酸(四肽)和最大长度8个氨基酸的肽(即具有4、5、6、7或8个连续的氨基酸长度的肽),其包括羧基末端的脯氨酸,所述脯氨酸包括选自以下的二肽:甘氨酸-脯氨酸(GP)、丙氨酸-脯氨酸(AP)和赖氨酸-脯氨酸(KP);特别地OP是具有以下序列的四肽:ALGP(SEQ ID NO:1)、ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQ ID NO:4)、TSAP(SEQID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ ID NO:8)、TSKP(SEQ IDNO:9)或KLKP(SEQ ID NO:10);甚至更特别地OP是四肽ALGP(SEQ ID NO:1);
D是药物;
当y=1时x是至少为1的整数;
y是至少为1的整数,如果y大于1,那么至少1个OP带有封端基团;
和
其中C和OP之间的连接及OP和D之间的连接是直接的或通过连接体或间隔基团,并且其中,如果y大于1,那么多个OP部分直接或通过连接体或间隔基团各自地彼此连接和/或直接或通过连接体或间隔基团各自地连接于D;和
其中所述筛选方法包括以下步骤:
(i)获得药物D;
(ii)结合药物D与GP-、AP-或KP-二肽以获得GP-D、AP-D或KP-D作为二肽-药物中间药物前体;
(iii)使药物D和二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D中的每个独立地与体外培养的细胞接触;
(iv)测定药物D和二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D的细胞毒性;
(v)从(iv)鉴定具有与药物D相当的细胞毒性活性的二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D;和
(vi)选择对应于步骤(v)中鉴定的二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D的[Cx-OP]y-D作为候选药物前体。
可选地,所述筛选方法是筛选候选药物前体的方法,将被测试的候选物具有通式结构
[Cx-OP]y-D,
其中C是封端基团;
OP是具有最小长度4个连续的氨基酸(四肽)和最大长度8个氨基酸的肽(即具有4、5、6、7或8个连续的氨基酸长度的肽),其包括羧基末端脯氨酸,其中所述脯氨酸直接或通过连接体或间隔基团与药物D连接;特别地OP是具有最小长度4个连续的氨基酸(四肽)和最大长度8个氨基酸的肽(即具有4、5、6、7或8个连续的氨基酸长度的肽),其包括羧基末端的脯氨酸,所述脯氨酸包括选自以下的二肽:甘氨酸-脯氨酸(GP)、丙氨酸-脯氨酸(AP)和赖氨酸-脯氨酸(KP);更特别地具有以下序列的四肽:ALGP(SEQ ID NO:1)、ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQ ID NO:4)、TSAP(SEQ ID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ ID NO:8)、TSKP(SEQ ID NO:9)或KLKP(SEQ ID NO:10);甚至更特别地OP是四肽ALGP(SEQ ID NO:1);
D是药物;
当y=1时x是至少为1的整数;
y是至少为1的整数,如果y大于1,那么至少1个OP带有封端基团;和
其中C和OP之间的连接及OP和D之间的连接是直接的或通过连接体或间隔基团,并且其中,如果y大于1,那么多个OP部分直接或通过连接体或间隔基团各自地彼此连接和/或直接或通过连接体或间隔基团各自地连接于D;和
其中所述筛选方法包括以下步骤:
(i)获得药物D;
(ii)结合药物D与[Cx-OP]y以获得[Cx-OP]y-D药物前体;
(iii)使药物D和药物前体[Cx-OP]y-D中的每个独立地与体外培养的细胞接触;
(iv)测定药物D和药物前体[Cx-OP]y-D的细胞毒性;
(v)从(iv)鉴定具有与药物D相当的细胞毒性活性的药物前体[Cx-OP]y-D;和
(vi)选择步骤(v)中鉴定的[Cx-OP]y-D作为候选药物前体。
在另一个可选方案中,所述筛选是筛选具有以下通式结构的候选药物前体的方法
[Cx-OP]y-D,
其中C是封端基团;
OP是具有最小长度4个连续的氨基酸(四肽)和最大长度8个氨基酸的肽(即具有4、5、6、7或8个连续的氨基酸长度的肽),其包括羧基末端脯氨酸,其中所述脯氨酸直接或通过连接体或间隔基团与药物D连接;特别地OP是具有最小长度4个连续的氨基酸(四肽)和最大长度8个氨基酸的肽(即具有4、5、6、7或8个连续的氨基酸长度的肽),其包括羧基末端的脯氨酸,所述脯氨酸包括选自以下的二肽:甘氨酸-脯氨酸(GP)、丙氨酸-脯氨酸(AP)和赖氨酸-脯氨酸(KP);更特别地具有以下序列的四肽:ALGP(SEQ ID NO:1)、ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQ ID NO:4)、TSAP(SEQ ID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ ID NO:8)、TSKP(SEQ ID NO:9)或KLKP(SEQ ID NO:10);甚至更特别地OP是四肽ALGP(SEQ ID NO:1);
D是药物;
当y=1时x是至少为1的整数;
y是至少为1的整数,如果y大于1,那么至少1个OP带有封端基团;和
其中C和OP之间的连接及OP和D之间的连接是直接的或通过连接体或间隔基团,并且其中,如果y大于1,那么多个OP部分直接或通过连接体或间隔基团各自地彼此连接和/或直接或通过连接体或间隔基团各自地连接于D;
其中所述方法包括以下步骤:
(i)获得药物D;
(ii)结合药物D与[Cx-OP]y以获得[Cx-OP]y-D药物前体;
(iii)将药物前体[Cx-OP]y-D与体外培养的细胞在37℃接触5h;
(iv)测定药物前体[Cx-OP]y-D向游离药物D的转化;
(v)从(iv)鉴定至少50%转化成D的药物前体[Cx-OP]y-D;和
(vi)选择步骤(v)中鉴定的[Cx-OP]y-D作为候选药物前体。
在再一个可选方案中,所述筛选方法是筛选候选药物前体的方法,将被测试的候选物具有通式结构
[Cx-OP]y-D,
其中C是封端基团;
OP是具有最小长度4个连续的氨基酸(四肽)和最大长度8个氨基酸的肽(即具有4、5、6、7或8个连续的氨基酸长度的肽),其包括羧基末端的脯氨酸,所述脯氨酸包括选自以下的二肽:甘氨酸-脯氨酸(GP)、丙氨酸-脯氨酸(AP)和赖氨酸-脯氨酸(KP);更特别地具有以下序列的四肽:ALGP(SEQ ID NO:1)、ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQ ID NO:4)、TSAP(SEQID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ ID NO:8)、TSKP(SEQ IDNO:9)或KLKP(SEQ ID NO:10);甚至更特别地OP是四肽ALGP(SEQ ID NO:1);
D是药物;
当y=1时x是至少为1的整数;
y是至少为1的整数,如果y大于1,那么至少1个OP带有封端基团;和
其中C和OP之间的连接及OP和D之间的连接是直接的或通过连接体或间隔基团,并且其中,如果y大于1,那么多个OP部分直接或通过连接体或间隔基团各自地彼此连接和/或直接或通过连接体或间隔基团各自地连接于D;和
其中所述筛选方法包括以下步骤:
(i)获得药物D;
(ii)结合药物D与GP-、AP-或KP-二肽以获得GP-D、AP-D或KP-D药物前体;
(iii)将药物前体GP-D、AP-D或KP-D与分离的FAP和/或DPIV肽酶在37℃接触3h;
(iv)测定药物前体GP-D、AP-D或KP-D向游离药物D的转化;
(v)从(iv)鉴定至少50%转化成D的药物前体GP-D、AP-D或KP-D;和
(vi)选择步骤(v)中鉴定的对应于药物前体GP-D、AP-D或KP-D的[Cx-OP]y-D作为候选药物前体。
进一步考虑所述筛选包括筛选具有以下通式结构的候选药物前体的方法
[Cx-OP]y-D,
其中C是封端基团;
OP是具有最小长度4个连续的氨基酸(四肽)和最大长度8个氨基酸的肽(即具有4、5、6、7或8个连续的氨基酸长度的肽),其包括羧基末端脯氨酸,其中所述脯氨酸直接或通过连接体或间隔基团与药物D连接;特别地OP是具有最小长度4个连续的氨基酸(四肽)和最大长度8个氨基酸的肽(即具有4、5、6、7或8个连续的氨基酸长度的肽),其包括羧基末端的脯氨酸,所述脯氨酸包括选自以下的二肽:甘氨酸-脯氨酸(GP)、丙氨酸-脯氨酸(AP)和赖氨酸-脯氨酸(KP);更特别地具有以下序列的四肽:ALGP(SEQ ID NO:1)、ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQ ID NO:4)、TSAP(SEQ ID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ ID NO:8)、TSKP(SEQ ID NO:9)或KLKP(SEQ ID NO:10);甚至更特别地OP是四肽ALGP(SEQ ID NO:1);
D是药物;
当y=1时x是至少为1的整数;
y是至少为1的整数,如果y大于1,那么至少1个OP带有封端基团;和
其中C和OP之间的连接及OP和D之间的连接是直接的或通过连接体或间隔基团,并且其中,如果y大于1,那么多个OP部分直接或通过连接体或间隔基团各自地彼此连接和/或直接或通过连接体或间隔基团各自地连接于D;
其中所述筛选方法包括以下步骤:
(i)获得药物D;
(ii)结合药物D与[Cx-OP]y以获得[Cx-OP]y-D药物前体;
(iii)将药物前体[Cx-OP]y-D与分离的CD10和/或TOP肽酶和与分离的FAP和/或DPIV肽酶在37℃接触3h至24h;
(iv)测定药物前体[Cx-OP]y-D向游离药物D的转化;
(v)从(iv)鉴定至少50%转化成D的药物前体[Cx-OP]y-D;和
(vi)选择步骤(v)中鉴定的[Cx-OP]y-D作为候选药物前体。
在上述可选的筛选方法中的任何一个中,所述封端基团C可以是膦酰基乙酰基基团。
在上述可选的筛选方法中的任何一个中,所述药物D可选自美坦辛、格尔德霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、甲氨蝶呤(methothrexate)、氨基蝶呤、氨柔比星或其任何一个的衍生物。
在上述方法中,并且当存在时,所述连接体或间隔基团可以是自消除连接体或间隔基团。
本发明进一步涉及试剂盒,其包括容器,所述容器包括上述药物前体或其盐,或包括组合物,所述组合物包括这样的药物前体或其盐。
附图说明
图1.PhAc-肽-Dox结合物对OF-1正常小鼠体重的影响(n=4)。药物或对照在第0天通过静脉途径施用。小鼠接受恒定体积(10μL/g)的盐水(–●–)或不同剂量溶液:PhAc-ALAL-Dox 80μmolKg(–▲–)和160μmol/kg(-×-);240μmol/kg(-*-)和320μmol/kg的(-○-)PhAc-ALGP-Dox。结果代表平均体重进展。
图2.与游离多柔比星比较,PhAc-ALGP-Dox在带有LS174T结肠癌人异种移植物的NMRI裸鼠中的有效性研究。药物或对照在第0天和第7天通过静脉途径施用。小鼠接受恒定体积(10μL/g)的盐水(–●–;–○–)或不同剂量溶液:PhAc-ALGP-Dox 140μmolKg(–▲–)和160μmol/kg(-×-);Dox 15μmol/kg(–◆–)。结果代表平均体重和肿瘤体积进展±SEM(n=4)。
图3.与游离多柔比星比较,PhAc-ALGP-Dox在带有MX-1乳腺癌人异种移植物的NMRI裸鼠中的有效性研究。药物或对照在第0、3、6和9天通过静脉途径施用。小鼠接受恒定体积(10μL/g)的盐水(–●–)或不同剂量溶液:PhAc-ALGP-Dox 100μmolKg(-*-);和Dox 8μmol/kg(-■-)。结果代表平均体重和肿瘤体积进展±SEM(n=4).
图4.以86.2μmol/kg的剂量静脉弹丸(bolus)注射给OF-1雌性野生型小鼠之后多柔比星或PhAc-ALGP-Dox和它的代谢产物的血浆浓度(A、B)和心脏组织浓度(C、D)的时间进展。结果代表平均浓度±SD(n=3)。
图5.PhAc-ALGP-Dox和多柔比星对Cor.细胞(小鼠胚胎干细胞衍生的心肌细胞)的体外细胞毒性。作为非特异的对照,试验还对失活的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)进行。将细胞在存在药物的情况下培养48h,并且进行中性红摄取试验以测定细胞生存力。结果表示细胞毒性曲线。IC50值利用Prism GraphPad软件5.0从细胞毒性曲线计算。
图6.PhAc-ALGP-Dox以渐增的浓度(15、35、50、100、200、300、460、620μmol/kg)通过静脉注射施用给带有LoVo结肠癌异种移植物的NMRI裸鼠(每组3只小鼠)。24小时之后,将小鼠处死并采集肿瘤。多柔比星肿瘤浓度通过HPLC分析在提取之后来测定。结果表示平均的多柔比星肿瘤浓度(pmol/mg蛋白)±SD。
图7.在OF-1小鼠中单次和多次腹膜内(ip)注射之后PhAc-ALGP-Dox的毒性研究。动物用不同治疗方案用PhAc-ALGP-Dox治疗:56μmol/kg 5x(Q1D5-*-);28μmol/kg 10x(2Q1D5-■-);560μmol/kg 1x(-□-);112μmol/kg 5x(Q1D5-▲-);56μmol/kg 10x(2Q1D5-×-)。
图8.以92μmol/kg的等摩尔剂量腹膜内注射给OF-1雌性野生型小鼠之后PhAc-ALGP-Dox和它的代谢产物(A)或多柔比星(B)的血液浓度的时间进展。结果代表平均浓度±SD(n=3)。
图9.与游离多柔比星比较,PhAc-ALGP-Dox在带有LoVo结肠癌人异种移植物的NMRI裸鼠中的有效性研究。药物或对照通过腹膜内途径一天两次施用连续五天(箭头)。小鼠接受恒定体积(10μL/g)的盐水(–●–)或不同剂量溶液:PhAc-ALGP-Dox 25μmol/kg(*)、35μmol/kg(○)和50μmol/kg(+);Dox 0.5μmol/kg(■)、1μmol/kg(▲)和2μmol/kg(×)。结果代表平均体重和肿瘤体积进展±SEM(n=4)。**与Dox 2μmol/kg显著不同,p<0.05(GraphPad Prism 5.0软件的Mann Whitney t检验)。
图10.与游离多柔比星比较,PhAc-ALGP-Dox在带有MX-1乳腺癌人异种移植物的NMRI裸鼠中的有效性研究。药物或对照通过腹膜内途径一天两次施用连续五天(箭头)。重复治疗,两个循环之间具有72小时的间隔。小鼠接受恒定体积(10μL/g)的盐水(●)或不同剂量溶液:PhAc-ALGP-Dox 50μmol/kg(○)、Dox 1μmol/kg(■)和1.5μmol/kg(▲)。结果代表平均体重和肿瘤体积进展±SEM(n=6)。=死的小鼠。
图11.与多柔比星比较,在B16-F10肺转移性黑素瘤模型中PhAc-ALGP-Dox有效性的评价。左侧的图表示在B16F10肿瘤细胞注射之后第14天肺转移的黑色素的定量。右侧的图显示存活曲线。
图12.与多柔比星比较,PhAc-ALGP-Dox白细胞减少效果的评价。CD1小鼠接受PhAc-ALGP-Dox 35μmol/kg(●)或多柔比星3.5μmol/kg(■)的一天两次腹膜内注射,连续五天。记录小鼠体重进展(A)。在治疗开始之后第4、11和15天从尾静脉采集血液置于肝素化Microvettes管(Starsted)。外周血白细胞(WBC)利用SCILvet abc血液学分析仪计数(B)。WBC的增加或减少被表示为每只小鼠在第0天的WBC百分比(100%)。曲线显示平均百分比的进展。
图13.CD-1小鼠中PhAc-ALGP-Dox的慢性心脏毒性的评价。动物接受盐水(●);多柔比星6.9μmol/kg(■)或13.8(▲)、27.6(×)、55.2(*)和82.8μmol/kg(○)的PhAc-ALGP-Dox的10次静脉注射(箭头)。结果表示平均相对体重的进展(%)。=死的小鼠。
图14.在带有正位HCT116人结肠肿瘤的SCID小鼠中PhAc-ALGP-dox的抗肿瘤效果的评价。将SCID小鼠人用HCT116结肠肿瘤细胞正位注射(在盲肠中)。第一组用盐水治疗,而第2和3组接受35和50μmol/kg PhAc-ALGP-多柔比星的10次腹膜内注射(2Q1D5)。初始肿瘤重量在细胞接种后第34天记录。
图15.在带有正位HCT116人结肠肿瘤的SCID小鼠中PhAc-ALGP-dox的抗转移效果(在肝脏中)的评价。将SCID小鼠人用HCT116结肠肿瘤细胞正位注射(在盲肠中)。第一组用盐水治疗,而第2和3组接受35和50μmol/kg PhAc-ALGP-多柔比星的10次腹膜内注射(2Q1D5)。肝转移在细胞接种后第34天记录。
图16.PhAc-ALGP对UZLX-STS3异种移植物模型的影响。UZLX-STS3是源自诊断有去分化脂肪肉瘤(DDLPS)的患者的组织异种移植物。在传代期间,出自小鼠的肿瘤显示与患者手术期间采集的最初的活组织检查相同的形态学和分子特征(即MDM2基因扩增、MDM2免疫阳性)。在先前的异种移植物——不是通过灌注而给与的——中,该肉瘤肿瘤模型对以其最大耐受剂量给与的游离多柔比星完全抵抗。
总共24只小鼠用UZLX-STS3(第10次传代的组织异种移植物)两侧地移植。将动物随机分成三个不同的组:对照组(盐水;–●–);A PhAc-ALGP-多柔比星组(累积剂量1.20mmol/kg;-■-)和多柔比星组(累积剂量0.03mmol/kg;-▲-)。药物在7天期间通过渗透泵的连续释放而腹膜内施用,在7天里递送速度是0.5μl/h。实验持续21天(7天治疗+14天观察)。肿瘤体积和小鼠体重在基线和随后每周评价三次直到每个实验结束。21天之后处死小鼠。肿瘤体积通过3维测径器测量每周记录3次。数据呈现为每组的相对肿瘤体积的平均数±标准偏差。
在第零天的肿瘤体积和在实验最后一天的体积之间的比较通过Wilcoxon配对检验进行。不同组之间的比较利用Mann–Whitney U检验进行(相对肿瘤体积、组织学评估)。P<0.05被认为是统计学上显著差异。STATISTICA软件(StatSoft,version 12.0)用于所有的计算。
图17.图16中显示的实验的动物的相对体重进展。数据呈现为每组中小鼠的相对体重的平均数±标准偏差。虚线标记nu/nu NMRI小鼠品系的参考值。PhAc-ALGP-多柔比星(-■-);Dox(-▲-);和盐水(–●–)。
图18.图16中显示的实验的动物的总白血细胞计数(103/μL)进展。数据呈现为每组中小鼠的白血细胞计数平均数±标准偏差。虚线标记nu/nu NMRI小鼠品系的参考值。PhAc-ALGP-多柔比星(-■-);Dox(-▲-);和盐水(–●–)。总白血细胞计数利用针对鼠血参数优化的CELL-DYN 3500多参数自动化血液分析仪测定(Abott Diagnostics,Division,IL,USA)
图19.图16中显示的实验的动物的总中性白细胞计数(103/μL)进展。数据呈现为每组中小鼠的白血细胞计数平均数±标准偏差。虚线标记nu/nu NMRI小鼠品系的参考值。PhAc-ALGP-多柔比星(-■-);Dox(-▲-);和盐水(–●–)。中性白细胞计数利用针对鼠血参数优化的CELL-DYN 3500多参数自动化血液分析仪测定(Abott Diagnostics,Division,IL,USA)
发明详述
大体上,本发明描述新的治疗剂的药物前体化合物,尤其是包括抗肿瘤治疗剂的药物前体,其显示提高的治疗性质。提高的治疗性质包括减少的毒性和增加的有效性。特别地,药物前体显示作用的高特异性、减少的毒性、血清和血液中提高的稳定性,并且它们的治疗剂不侵入靶细胞直到药物前体最后通过(一个)靶细胞相关的酶(或多个)如从靶细胞释放的细胞外肽酶或如靶细胞细胞外的表面结合的酶被活化(活化可包括多个步骤)。靶细胞包括癌细胞以及肿瘤基质细胞。本发明的药物前体化合物是治疗剂的药物前体形式,其中治疗剂直接或间接连接于寡肽,进而连接于稳定封端基团。
大体上,本发明的药物前体具有以下通式结构:
[Cx-OP]y-D,
其中C是封端基团;
OP是寡肽部分;
D是药物;
当y=1时x是至少为1的整数;
y是至少为1的整数,如果y大于1,那么至少1个OP带有封端基团;和
其中C和OP之间的连接及OP和D之间的连接是直接的或通过连接体或间隔基团,并且其中,如果y大于1,那么多个OP部分直接或通过连接体或间隔基团各自地彼此连接,OP部分之一直接、通过连接体或通过间隔基团连接于D。换言之,多个OP部分可连接在一起,形成线性或分支结构——其通过线性或分支结构中OP部分之一连接于D。可选地,多个OP部分每个直接、通过连接体或通过间隔基团各自地连接于D。中间构象被包括,其中多个OP部分中的一些每个各自地直接、通过连接体或通过间隔基团连接于D,并且其中如上所述多个OP部分中的一些它们自己各自地直接或通过连接体或间隔基团彼此连接,形成线性或分支结构,其OP部分之一直接、通过连接体或通过间隔基团连接于D;
或其药学上可接受的盐。
为了阐明,并且不是穷尽的,当y=2时,以下药物前体包括在通式结构中:C-OP-D-OP-C;C-OP-OP-D和C-OP-D-OP。在包括多个寡肽部分OP的药物前体化合物/分子的情况中,封端基团C因此可存在(如上所述通过直接或间接连接)于一个或多个寡肽部分OP上。
在一个实施方式中,寡肽部分是具有最小长度4个连续的氨基酸(四肽)和最大长度8个氨基酸的肽(即具有4、5、6、7或8个连续的氨基酸长度的肽),其包括羧基末端的脯氨酸,其中所述脯氨酸直接或通过连接体或间隔基团与药物D连接。不限于此,我们的理解是该寡肽部分在两步过程中从药物D裂解/去除,其中第一步将所述药物前体转化成二肽-药物中间体,并且其中第二步将二肽-药物中间体转化成游离药物D。在特定实施方式中二肽-药物中间体中保留的二肽具有序列甘氨酸-脯氨酸(GP)、丙氨酸-脯氨酸(AP)或赖氨酸-脯氨酸(KP)。因此本发明的目的是提供具有上述通式的药物前体,其中OP代表具有最小长度4个连续的氨基酸(四肽)和最大长度8个氨基酸的肽(即具有4、5、6、7或8个连续的氨基酸长度的肽),其包括羧基末端的脯氨酸,所述脯氨酸包括选自以下的二肽:甘氨酸-脯氨酸(GP)、丙氨酸-脯氨酸(AP)和赖氨酸-脯氨酸(KP),其中所述包括二肽的脯氨酸中的脯氨酸直接或通过连接体或间隔基团与药物D连接。
特别地,上述结构中的寡肽部分是具有以下序列的四肽部分:Ala-Leu-Gly-Pro(3字代码),也称作ALGP(1字代码;SEQ ID NO:1);或Ala-Leu-Ala-Leu(3字代码),也称作ALAL(1字代码;SEQ ID NO:2),和/或上述结构中的封端基团C是膦酰基乙酰基基团,和/或上述结构中的药物是多柔比星(以下也称作DOX或Dox)。可选地,四肽结构是ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQ ID NO:4)、TSAP(SEQ ID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ ID NO:8)、TSKP(SEQ ID NO:9)或KLKP(SEQ ID NO:10)。因此,在一个实施方式中上述通式结构中的四肽结构选自ALGP(SEQ ID NO:1)、ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQ IDNO:4)、TSAP(SEQ ID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ ID NO:8)、TSKP(SEQ ID NO:9),和KLKP(SEQ ID NO:10)。特别地,上述通式结构中的四肽选自ALGP(SEQ ID NO:1)或KLGP(SEQ ID NO:6);甚至更特别地,上述通式结构中的四肽是ALGP(1字代码;SEQ ID NO:1)。在本发明的一个优选实施方式中,上述通式结构中的药物(D)是多柔比星或其药学上可接受的盐。
特别地,药物前体可具有化合物I的结构(参见实施例3.1)或可以是其药学上可接受的盐。封端基团膦酰基乙酰基提供避免在寡肽的末端使用非天然氨基酸的优势。当药物D是多柔比星时,作为封端基团C的膦酰基乙酰基具有提供负电荷的另外优势,该负电荷是重要的以避免多柔比星的寡肽衍生物的聚集。大体上,本发明的药物前体的稳定性可被限定,以至于小于10%的裂解衍生物将在人血液中药物前体温育超过2小时之后而获得。
尽管封端基团C、寡肽部分OP和药物的上述定义,但是这些不限制目前的发明,并且其它组合为本发明所考虑。这些组合包括任何OP和/或D,封端基团C是膦酰基乙酰基基团。进一步的组合包括任何C(本领域已知的任何封端基团)和/或任何D,寡肽部分OP是具有以下序列的四肽部分:Ala-Leu-Gly-Pro(3字代码)或Ala-Leu-Ala-Leu(3字代码)或ALGP(1字代码;SEQ ID NO:1)或ALAL(1字代码;SEQ ID NO:2)。可选地,四肽结构是ALAP(SEQ IDNO:3)、TSGP(SEQ ID NO:4)、TSAP(SEQ ID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ ID NO:8)、TSKP(SEQ ID NO:9)或KLKP(SEQ ID NO:10)。在另外的可选方案中,四肽结构是ALGP(SEQ ID NO:1)、ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQ ID NO:4)、TSAP(SEQID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ ID NO:8)、TSKP(SEQ IDNO:9)或KLKP(SEQ ID NO:10)。特别地,上述通式结构中的四肽选自ALGP(SEQ ID NO:1)或KLGP(SEQ ID NO:6);甚至更特别地,上述通式结构中的四肽是ALGP(1字代码;SEQ ID NO:1)。
取决于药物的结构/化学式,本发明的寡肽部分——它们中的至少一个被封端——的1个或多个可连接于药物。寡肽部分它们自己可形成连接于药物的线性或分支结构或,可选地,多个寡肽部分每个各自地连接于药物。
封端基团或保护或封端部分连接于药物前体的寡肽部分并增加药物前体的溶解度和/或稳定性(例如在药物前体施用给的动物、哺乳动物、人或对象的血液中)和/或增加对药物前体内化进细胞如靶细胞的防止。
封端基团和寡肽之间的连接和/或寡肽和治疗剂或药物之间的连接可以是直接的,例如通过寡肽的N-末端氨基或寡肽的C-末端羧基,或通过寡肽的氨基酸之一的侧链。
可选地,所述连接可以是间接的,例如通过在寡肽OP和药物D之间引入连接体或间隔基团。在细胞毒性化合物如具有游离氨基(NH2)基团的多柔比星的情况中,本质上不需要D和OP之间的连接体,因为D和OP之间的酰胺键的酶剪切保证细胞毒性药物上游离NH2-基团的可用性。
然而大多数抗癌细胞毒性药物D不具有任何游离NH2-基团并且不能像这样通过酰胺键连接于OP。将NH2-基团引入那些分子可减少或抑制它们的细胞毒性活性。对于这样的药物,自我毁灭(self-immolating)(或自消除、自我牺牲、自溶解或自离开)间隔基团或间隔物可作用药物D和寡肽OP之间的连接体。OP通过对能活化药物前体的细胞外的酶敏感的酰胺键连接于自我毁灭间隔物。OP和间隔物之间的酰胺键裂解之后,自我毁灭间隔物将它自己与药物裂解,使它未衍生,即,使它处于其最初的活性形式。自我毁灭的间隔物包括对氨基苯酰氧基羰基部分,其能连接在一方面的药物的–OH、-COOH、-NH或-SH基团与在另一方面的肽的羧基末端基团。该类型连接体是电子级联间隔物。这样的键已显示通过肽酶可裂解。OP-间隔物酰胺键裂解之后,自消除间隔物的芳族胺变成给电子体,其导致游离药物和CO2的逐出和释放(Carl et al.1981,J Med Chem 24,479-480;Chakravarty et al.1983,J Med Chem 26,638-644;de Groot et al.1999,J Med Chem 42,5277-5283,King etal.2002,J Med Chem 45,4336-4343)。几个专利和专利申请描述其它自我毁灭/自消除间隔物,如已描述杂环间隔物从靶向配体如抗体释放药物(例如US 6,214,345;US 2003/0130189;US 2003/0096743;US 6,759,509;US 2004/0052793;US 6,218,519;US 6,835,807;US 6,268,488;US 2004/0018194;WO 98/13059;US 2004/0052793;US 6,677,435;US5,621,002;US 2004/0121940;WO 2004/032828;US 2009/0041791)。
其它连接体或间隔基团——不必是自消除的——的实例包括氨基己酸、酰肼基团、酯基团、醚基团和巯基(sulphydryl)。如上所述的封端基团和寡肽之间和/或寡肽和治疗剂之间的连接体或间隔基团由于诸如以下原因可以是有利的:(i)作为立体考虑的间隔物以促进连接于治疗剂的氨基酸的酶促释放或其它酶促活化步骤;(ii)提供药物前体不同部分之间的适当的连接化学(并因此提供柔性以连接任何可能的药物和/或封端部分与本发明的寡肽);(iii)改进制备药物前体结合物的合成过程(例如,在结合之前通过用连接体基团预衍生治疗剂或寡肽以提高产率或特异性);(iv)改进药物前体的物理性质;或(v)提供药物的细胞内释放的另外机制。无论什么类型的连接,直接或间接的,连接都应:(1)不或不显著妨碍寡肽部分的功能性,即,不应显著妨碍通过TOP的蛋白水解剪切能力(scissability)或对通过CD1的蛋白水解剪切能力的抵抗和(2)保持化合物的血液稳定性。药物前体中封端的寡肽部分的功能性的测定可容易地和以简单的方法测试,例如如后面的实施例部分所描述的。这样的测试不意味着技术人员的过度负担。
短语"药学上可接受的盐(或多个)",如本文所用,指对于预期的医学应用是安全有效的本发明的化合物的那些盐,其具有期望的生物活性。药学上可接受的盐包括本发明的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。合适的碱盐包括但不限于,铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。对于关于药学上可接受的盐的综述,参见,例如,Berge et al.1977(J.Pharm.Sci.66,1-19)或Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,和Use(P.H.Stahl,C.G.Wermuth(Eds.),August 2002),其通过引用并入本文。
与本发明的寡肽结合的药物或治疗剂可用于癌症(例如通过发挥细胞毒性或抗生成血管活性)、炎性疾病或一些其它医学状况的治疗。与本发明的寡肽结合的药物或治疗剂可以是能进入靶细胞的任何药物或治疗剂。因此,治疗剂可选自许多种类的化合物,包括,抗生素、烷化剂、坑增殖剂、微管蛋白结合剂、长春花生物碱、烯二炔类、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物、药物的蝶啶家族、紫杉烷、蒽环类、多拉司他汀、拓扑异构酶抑制剂、铂-配位-络合物化学治疗剂和美登木素生物碱(maytansinoids)。更特别地,所述药物或治疗剂可以是以下化合物或其衍生物或类似物之一:多柔比星、柔红霉素、氨柔比星、长春碱、长春新碱、加利车霉素、依托泊甙、依托泊甙磷酸盐、CC-1065、多卡米星、KW 20 2189、甲氨蝶呤、甲蝶呤、氨基蝶呤、二氯甲氨蝶呤、多西紫杉醇、紫杉醇、epithiolone、考布他汀、考布他汀A4磷酸盐、多拉司他汀10。多拉司他汀11、多拉司他汀15、托泊替坎、喜树碱、丝裂霉素C、泊非霉素、5氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、氟达拉滨、他莫昔芬、胞嘧啶阿糖核苷、阿糖腺苷、秋水仙碱、软海绵素(halichondrin)B、顺铂、卡铂、丝裂霉素C、博来霉素、美法仑、氯喹、环孢菌素A和美坦辛。衍生物是预期的化合物,其由使命名的化合物与另一个化学部分(不同于直接或间接连接于化合物寡肽部分)反应而产生,并包括命名的化合物的药学上可接受的盐、酸、碱或酯。其它治疗剂或药物包括:长春地辛、长春瑞滨、10-去乙醇紫杉醇、7-表-紫杉醇、浆果赤霉素III、7-木糖基紫杉醇、异紫杉醇、异环磷酰胺、氯氨苯(chloroaminophene)、丙卡巴肼、苯丁酸氮芥、三乙撑硫代磷酰胺、白消安、达卡巴嗪(DTlC)、格尔德霉素、亚硝基脲、雌氮芥、BCNU、CCNU、福莫司汀、链黑菌素、奥沙利铂、甲氨蝶呤、氨基蝶呤、雷替曲塞、吉西他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、喷司他丁、羟基脲、伊立替康、托泊替坎、9-二甲基氨基甲基-羟基-喜树碱氢氯化物、替尼泊甙、安吖啶;米托蒽醌;L-刀豆氨酸、THP-阿霉素、伊达比星、柔红霉素苯腙、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星、表柔比星(4'表-阿霉素或表柔比星)、米托蒽醌、博来霉素、放线菌素包括放线菌素D、链脲霉素、刺孢霉素;L-天冬酰胺酶;激素;芳香酶的纯抑制剂;和rogens、蛋白酶体抑制剂;法尼基转移酶抑制剂(FTI);埃博霉素;圆皮海绵内酯(discodermolide);福司曲星;酪氨酸激酶抑制剂如STI 571(甲磺酸伊马替尼);受体酪氨酸激酶抑制剂如埃罗替尼、索拉非尼、凡德他尼、卡奈替尼、PKI 166、吉非替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、EKB-569;Bcr-Abl激酶抑制剂如达沙替尼、尼洛替尼、伊马替尼;极光激酶抑制剂如VX-680、CYC116、PHA-739358、SU-6668、JNJ-7706621、MLN8054、AZD-1152、PHA-680632;CDK抑制剂如夫拉平度(flavopirodol)、seliciclib、E7070、BMS-387032;MEK抑制剂如PD184352、U-0126;mTOR抑制剂如CCI-779或AP23573;驱动蛋白纺锤体抑制剂如ispinesib或MK-0731;RAF/MEK抑制剂如索拉非尼、CHIR-265、PLX-4032、CI-1040、PD0325901或ARRY-142886;苔藓抑素;L-779450;LY333531;内皮他丁;HSP 90结合剂格尔德霉素、大环聚醚如软海绵素B、艾日布林。对于上述列表中包括的许多化合物,更多的实验指导在本文实施例16中给出。在药物当中,除外该发明中覆盖的多柔比星,是氨柔比星,其是具有游离NH2-基团的蒽环类类似物(Hanada et al.1998,Jpn J Cancer Res 89,1229-1238),该游离NH2-基团可以通过以与用于多柔比星相同的方法连接于封端的寡肽如PhAc-ALGP。根据本发明,(一个)聚乙二醇基团(或多个)添加到寡肽部分的氨基可进行以在施用给哺乳动物之后增加循环中药物前体的半衰期。(一个)聚乙二醇基团(或多个)的添加还可起到封端剂的作用。
本发明的药物前体或其盐可进一步存在于组合物中,该组合物包括除药物前体或其盐外的合适的溶剂(能使药物前体溶解到期望的程度)、稀释剂(能使浓缩的药物前体稀释到期望的程度)或载体(能吸收、粘附或掺入药物前体并随后以任何速度在对象身体的细胞外腔中释放药物前体的任何化合物)中的任何一种。所述组合物可以可选地包括多个(即超过1个)药物前体或其盐或其任何组合(例如药物前体1+它的盐、药物前体1+药物前体2、药物前体1+它的盐+药物前体2等)。特别地,所述溶剂、稀释剂或载体是药学上可接受的,即,是可接受的以施用给将用本发明的组合物治疗的对象。配制药学上可接受的组合物中的辅助是例如任何药典书。组合物可被配制以至于它适合任何方式的施用——包括颅内、脊柱内、肠和肠胃外施用。施用药物前体的方案可变化,例如取决于是否存在封端基团,取决于制剂,取决于将被治疗的对象的总身体状况和例如取决于治疗医生的判断。
本发明的药物前体或其盐、或包括它的组合物,特别适合治疗释放的药物可治疗的疾病。特别感兴趣的是癌症或肿瘤如实体瘤。“癌症”包括例如乳腺癌、结直肠癌、肝癌、肺癌如小细胞、非小细胞、支气管癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌和胰腺癌、结肠癌、头颈癌、胃癌、膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤、黑素瘤、白血病、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤。用本发明的药物前体将被治疗的对象可以是需要这样的治疗的任何哺乳动物,但是特别地是人。治疗可导致疾病消退(例如在减少肿瘤体积或肿瘤质量方面和在转移方面)、与期望的疾病进展相比减少的疾病进展、或疾病的稳定,即既不是疾病的消退也不是进展。所有这些是治疗的有利结果。特别地,所述药物前体或其盐的有效量或所述组合物的有效量不引起严重的白细胞减少或心脏毒性(cardiac toxicity/cardiotoxicity)。严重的人白细胞减少的可能的定义是WHO-标准-定义的3级-(1000-1900白细胞/mL)或4级-白细胞减少(小于1000白细胞/mL)。
还考虑联合治疗中包括根据本发明的抗癌药物前体(或其盐)。这可在综合化学疗法中,即使用抗癌药物前体(或其盐)与其它癌症治疗如放射疗法(不论通过直接辐照或通过施用同位素标记的抗体或抗体片段)或手术。这也可在联合化学疗法中,即用许多不同药物治疗患者,其中药物在它们的作用机制方面和它们的副作用方面优选不同。通常在这样的联合化学疗法中药物被同时施用。联合化学疗法的优势是最小化发展对任何一个药剂抵抗的机会。另外的优势可以是各个药物可每个以较低的剂量使用,从而减少总毒性。
根据本发明的药物前体或其盐、或包括这样的药物前体或盐的组合物可因此作为单一疗法、或联合化学疗法治疗或综合化学疗法治疗的部分用于治疗疾病(例如癌症)。
与联合化学疗法有关更一般地,根据本发明的抗癌药物前体(或其盐)可以与一种或多种烷化抗癌剂和/或一种或多种抗代谢物和/或一种或多种抗微管剂和/或一种或多种拓扑异构酶抑制剂和/或一种或多种细胞毒性抗生素和/或一种或多种生物抗癌剂(如抗体)组合,其中当可应用时,这些中的一种或多种还可以是根据本发明的药物前体(或多个)(或其盐)。
药物多柔比星(也在阿霉素或Rubex的商品名称下为人所知)通常用于治疗多种类型的癌症如一些白血病和何杰金氏淋巴瘤以及膀胱、乳腺、胃、肺、卵巢、甲状腺的癌症、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤和其它癌症。多柔比星另外用于不同的联合治疗。含有多柔比星的治疗包括AC或CA(阿霉素、环磷酰胺)、TAC(泰索帝、AC)、ABVD(阿霉素、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪)、BEACOPP(博来霉素、依托泊甙、阿霉素(多柔比星)、环磷酰胺、安可平(长春新碱)、丙卡巴肼、泼尼松)、CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松龙)、FAC或CAF(5-氟尿嘧啶、阿霉素、环磷酰胺)、MVAC(甲氨蝶呤、长春新碱、阿霉素、顺铂)、CAV(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱)和CAVE(CAV、依托泊甙)、CVAD(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松)、DT-PACE(地塞米松、沙立度胺、顺铂、阿霉素、环磷酰胺、依托泊甙)、m-BACOD(甲氨蝶呤、博来霉素、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松)、MACOP-B(甲氨蝶呤、甲酰四氢叶酸、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、博来霉素)、Pro-MACE-MOPP(甲氨蝶呤、阿霉素、环磷酰胺、依托泊甙、氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松)、ProMACE-CytaBOM(泼尼松、多柔比星、环磷酰胺、依托泊甙、阿糖胞苷、博来霉素、长春新碱、甲氨蝶呤、甲酰四氢叶酸)、Stanford V(多柔比星、氮芥、博来霉素、长春碱、长春新碱、依托泊甙、泼尼松)、DD-4A(长春新碱、放线菌素、多柔比星)、VAD(长春新碱、多柔比星、地塞米松)、Regimen I(长春新碱、多柔比星、依托泊甙、环磷酰胺)和VAPEC-B(长春新碱、多柔比星、泼尼松、依托泊甙、环磷酰胺、博来霉素)。除了包括多柔比星的联合化学疗法,还存在过多的其它联合化学疗法如BEP(博来霉素、依托泊甙、铂剂(顺铂(Platinol)))、CAPOX或XELOX(卡培他滨、奥沙利铂)、CBV(环磷酰胺、卡莫司汀、依托泊甙)、FOLFIRI(氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康)、FOLFIRINOX(氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康、奥沙利铂)、FOLFOX(氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂)、EC(表柔比星、环磷酰胺)、ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙(VP-16))和IFL(伊立替康、甲酰四氢叶酸、氟尿嘧啶)。多柔比星与西罗莫司(雷帕霉素)的组合已由Wendel et al.2004(Nature 428,332-337)小鼠中Akt-阳性淋巴瘤的治疗中公开。在这些联合治疗中的任何一个中,药物中的任何一个可由根据本发明的药物前体(或其盐)替换。
还可进一步考虑包括根据本发明的抗癌药物前体(或其盐)(不论单独或已经是联合化学疗法的部分或综合治疗的部分)和除外细胞抑制剂的化合物的联合治疗。这样的其它化合物包括批准用于治疗癌症或正在开发用于治疗癌症的任何化合物。特别地,这样的其它化合物包括单克隆抗体如阿仑珠单抗(慢性淋巴细胞白血病)、贝伐单抗(结直肠癌)、西妥昔单抗(结直肠癌、头颈癌)、地诺塞麦(denosumab)(实体瘤的骨转移)、吉姆单抗(急性髓性白血病)、易普利单抗(ipilimumab)(黑素瘤)、奥法木单抗(慢性淋巴细胞白血病)、帕尼单抗(结直肠癌)、利妥昔单抗(非霍奇金淋巴瘤)、托西莫单抗(非霍奇金淋巴瘤)和淋巴瘤(乳腺癌)。其它抗体包括例如阿巴伏单抗(abagovomab)(卵巢癌)、阿德木单抗(adecatumumab)(前列腺和乳腺癌)、阿夫土珠(afutuzumab)(淋巴瘤)、amatuximab、阿泊珠单抗(apolizumab)(血液癌症)、blinatumomab、cixutumumab(实体瘤)、dacetuzumab(血液癌症)、elotuzumab(多发性骨髓瘤)、farletuzumab(卵巢癌)、intetumumab(实体瘤)、马妥珠单抗(Matuzumab)(结直肠癌、肺癌和胃癌)、onartuzumab、parsatuzumab、普托木单抗(pritumumab)(脑癌)、tremelimumab、ublituximab、veltuzumab(非霍奇金淋巴瘤)、伏妥莫单抗(结直肠肿瘤)、zatuximab和抗胎盘生长因子抗体如WO 2006/099698中描述的。这样的联合治疗的实例包括例如CHOP-R(CHOP(参见上面)+利妥昔单抗)、ICE-R(ICE(参见上面)+利妥昔单抗)、R-FCM(利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)和TCH(紫杉醇(Taxol)、卡铂、曲妥珠单抗)。
烷基化抗肿瘤药的实例包括氮芥(例如氮芥、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和白消安)、亚硝基脲类(例如N-亚硝基-N-甲脲(MNU)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(MeCCNU)、福莫司汀和链脲霉素)、四嗪(例如达卡巴嗪、米托唑胺和替莫唑胺)、氮丙啶类(例如噻替派、丝裂霉素和地吖醌(AZQ))、顺铂和衍生物(例如顺铂、卡铂和奥沙利铂)、和非经典的烷化剂(例如丙卡巴肼和六甲蜜胺)
抗代谢药的亚类包括抗叶酸剂(例如甲氨蝶呤和培美曲塞)、氟嘧啶(例如氟尿嘧啶、卡培他滨和替加氟/尿嘧啶)、脱氧核苷类似物(例如阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨、Vidaza、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨和喷司他丁)和别嘌呤硫醇(thiopurines)(例如硫鸟嘌呤和巯基嘌呤)。
抗微管剂包括长春花生物碱亚类(例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛和长春氟宁)和紫杉烷亚类(例如紫杉醇和多西紫杉醇)。其它抗微管剂包括鬼臼毒素。
拓扑异构酶抑制剂包括拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康、托泊替坎和喜树碱)和拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊甙、多柔比星、米托蒽醌、替尼泊甙、新生霉素、merbarone和阿柔比星)。
细胞毒性抗生素包括蒽环类(多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、吡柔比星、阿柔比星和米托蒽醌)和其它药物包括放线菌素、博来霉素、普利霉素和丝裂霉素。
根据本发明的任何抗癌药物前体(或其盐)可(不论单独或已经是联合化学疗法的部分或综合治疗的部分)进一步包括在抗体-定向的酶药物前体治疗(ADEPT)中,其包括连接于药物-活化酶的癌症相关的单克隆抗体的应用。随后的无毒药剂的全身施用导致它转化成有毒药物和导致可靶向恶性细胞的细胞毒性效果(Bagshawe et al.(1995)TumorTargeting 1,17–29。)
进一步,根据本发明的任何抗癌药物前体(或其盐)可(不论单独或已经是联合化学疗法的部分或综合治疗的部分)与能逆转化学疗法期间可发生的(多)耐药性((M)DR逆转物(或多个)或(M)DR逆转剂(或多个))的一种或多种药剂(或多个)组合。这样的药剂包括例如洛哌丁胺(Zhou et al.2011,Cancer Invest 30,119-125)。另一个这样的组合包括将药物前体装载在纳米颗粒如氧化铁纳米颗粒(Kievit et al.2011,J Control Release152,76-83)或脂质体中。装载进脂质体的药物的实例包括多柔比星(多柔比星HCL脂质体,也在商品名称Doxil、Caelyx或Myocet下为人所知)、柔红霉素(在商品名称DaunoXome下为人所知)和紫杉醇(Garcion et al.2006,Mol Cancer Ther 5,1710-1722)。
根据本发明的药物前体或其盐、或包括这样的药物前体或盐的组合物可因此作为单一疗法或作为联合化学疗法治疗或综合化学疗法治疗的部分用于治疗疾病(例如癌症)。这样的治疗中的任何一种可进一步与包括耐药性逆转剂(reverting agent)的治疗联合。
本发明进一步涉及产生本发明的药物前体的方法,所述方法包括以下步骤:
(i)获得所述药物;
(ii)连接药物与膦酰基乙酰基封端的寡肽部分,导致药物前体;或,可选地,
(ii’)连接药物与寡肽部分,之后连接膦酰基乙酰基封端基团与寡肽部分,导致药物前体;和
(iii)纯化步骤(ii)或(ii’)中获得的药物前体。
如上所述,所述寡肽部分与药物和/或封端基团的连接可以是直接的,或间接的——通过连接体或间隔基团,如自我毁灭或自消除间隔物。药物前体的纯化策略将显然取决于药物的性质和/或封端基团的性质。技术人员将能从可用的过多的纯化技术选择,设计针对根据本发明的任何可能的药物前体的合适的纯化策略。
不受任何理论或解释束缚,出现自如本文所描述的实施例的图是这样的一个:对于示例的本发明的药物前体——其包括ALGP-肽(SEQ ID NO:1)作为OP部分和多柔比星作为药物D,药物前体的活化在多个步骤中发生。由于这样的药物前体在血液和血浆中稳定,所以当在存在LS-174T肿瘤细胞的情况下温育时,它在多柔比星(Dox)、GP-Dox和LGP-Dox的混合物中被转化。后者的过程可在第一步中通过蛋白酶如CD10(产生LGP-Dox,其可由通常的亮氨酸氨肽酶转化成GP-Dox)和TOP(产生GP-Dox)体外模拟。ALGP-多柔比星活化的第一时期由邻近肿瘤的CD10和TOP的优先活性驱动——与非病理的细胞外腔和组织中它们的更低的丰度相比。第二步,GP-Dox转化成Dox可由二肽脯氨酰肽酶驱动。该类的两个成员在癌症领域中是感兴趣的:DPIV,也称作CD26和FAP或成纤维细胞活化蛋白。已知所有这些蛋白酶与后面所描述的肿瘤细胞或肿瘤间质细胞有关。与在单个步骤中可活化的相似的药物前体相比,本发明的药物前体的这样的多步活化增加特异性和减少不想要的副作用(如白细胞减少和心脏毒性)。后者的实例是琥珀酰-βALAL-多柔比星,其容易由例如CD10转化成L-Dox——其可自己进入细胞(Pan et al.2003,Cancer Res 63,5526-5531)。多个活化步骤的方法产生PhAc-ALGP-多柔比星药物前体,随着施用方式(IV或IP)的变化其毒性较多柔比星小约20至40倍,并且毒性较琥珀酰-β-ALAL-多柔比星小6和14倍之间。PhAc-ALGP-多柔比星没有慢性累积的心脏毒性并且不引起白细胞减少和淋巴细胞减少。它较多柔比星对人肿瘤异种移植物(包括肉瘤)和对正位结肠癌更有活性。本发明的药物前体因此被进一步表征为,在至少两个步骤中,即,在包括通过至少两个不同蛋白酶的至少两个必要的蛋白水解裂解的过程中,体外或体内可活化的。“必要的蛋白水解裂解”在这里指这样的裂解,其与肿瘤或肿瘤相关的细胞如它的间质相关,即,在肿瘤或肿瘤相关的细胞的直接附近特异地发生。
内切蛋白酶CD10和TOP
CD10是中性的内切蛋白酶/锌依赖的细胞表面金属蛋白酶,其裂解疏水氨基酸的氨基侧上的小肽。除了存在于正常细胞如B细胞和肺、结肠和肾的上皮细胞上,它存在于许多肿瘤类型中(Ravel et al.2008,Clin Cancer Res 14,1258-1265),如胰腺癌(Notoharaet al.2000,Am J Surg Pathol 24,1361-1371)、肝细胞癌(Karabork et al.2010,PatholRes Pract 206,572-577)、黑素瘤(Velazquez et al.2007,J Transl Med 5,2)、前列腺癌(Song et al.2004,Prostate 58,394-405)、肺小细胞癌(Shipp et al.1991,Proc NatlAcad Sci USA 88,10662-10666)、肾癌、子宫内膜肉瘤和横纹肌肉瘤(Chu et al.2000,AmJ Clin Pathol 113,374-382)。CD10在接近一半的软组织肉瘤(组织细胞瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤;Deniz et al.2012,Pathol ResPract 208,281-285)中表达。甚至更有趣的和与FAP的间质分布相似,CD10被发现在结直肠癌(Hirano et al.2012,Pathol Int 62,600-611)、乳腺癌(Desmedt et al.2012,ClinCancer Res 18,1004-1014;Marketsov et al.20,84-89)、胰腺内分泌肿瘤(Deschamps etal.2006,Hum Path 37,802-808)、胃癌(Huang et al.2005,Jpn J Clin Oncol 35,245-250)和基底细胞癌(Yada et al.2004,Am J Dermatopathol 26,463-473)的间质细胞中。
TOP(甲拌磷寡肽酶)是分布遍及许多组织和细胞类型的硫醇依赖的主要细胞质金属内切蛋白酶。它可通过可溶性酶的分泌和通过附着于质膜而达到细胞外位置。它分布遍及许多组织和细胞类型。TOP参与神经内分泌信号传导和神经肽的细胞外的代谢(Corie etal.2002,Endocrine Rev 23,647-664)。它参与蛋白酶体的代谢(Saric et al.2004,JBiol Chem 45,46723-46732)。TOP参与前列腺和前列腺癌中神经肽加工(Swanson etal.2004,Protein Pept Lett 5,471-478)并在被发现在肿瘤细胞条件培养基中。它可从损伤的或坏死的细胞释放。它的活性在充氧的培养基中减少并在常常实体瘤特有的缺氧环境中提高。TOP在内皮细胞表面表达并在血管活性肽代谢中起作用(Norman et al.2003,Am JPhysiol Heart Circ Physiol 284,H1978-1984;Shivakumar et al.2005,Cell BiochemFunct 23,195-204)。Top通过免疫染色在147个乳腺癌中的113个中在肿瘤和间质细胞中均检测到。它在98个前列腺癌活组织检查中的88个中的癌和间质细胞中均表达(Ravel etal.2008,Clin Cancer Res 14,1258-1265)。TOP是形成琥珀酰-β-ALAL-多柔比星和PhAc-ALGP-多柔比星的细胞外活化的原因(Dubois et al.2006,Eur J Cancer 17,3049-3056)。
二肽脯氨酰肽酶DPIV(CD26)和FAP
DPIV是具有广谱活性的二肽脯氨酰肽酶并覆盖大量生理学底物。它在大量组织的上皮细胞中表达。它在胸腺脾和淋巴结以及淋巴细胞中表达。DPIV在实验条件下结合胶原和纤连蛋白(Loster et al.1995,Biochem Biophys Res Commun 217,341)。它在肿瘤T-细胞恶性肿瘤中(Dang et al.2002,Histol Histopathol 17,1213-1226)和在不同的腺癌中,如在肝细胞癌中(Stecca et al.1997,J Hepatol 27,997-945)、在甲状腺癌中(Tanakaet al.1995,Int J Cancer 64,326-331)、在脑膜瘤中(Yu et al.2010,FEBS Journal277,1126-1144;Stremenoova et al.2010,Int J Oncology 36,351-358)、在食管腺癌中(Goscinski et al.2008,APMIS 116,823-831)、在肺腺癌中(Asada et al.1993,Histopathology 23,265-270)和在骨和软组织肿瘤中(Dohi et al.2009,Histopathology4,432-440)上调。DPIV在人结直肠癌和人间皮瘤的癌症干细胞中表达(Pang et al.2010,Cell Stem Cell 6,603-615;Yamazaki et al.2012,Biochem Biophys Res Commun 419,529-536)。
FAP是具有非常窄的特异性的二肽外肽酶,限于甘氨酸-脯氨酸、丙氨酸-脯氨酸和赖氨酸-脯氨酸二肽,并还是I型胶原酶。然而它还可充当内切蛋白酶(Siew lai etal.2007,Bioconj Chem 18,1245-1250)。FAP在正常成体组织如上皮、间质;神经和淋巴样细胞如淋巴细胞中缺乏。它在非恶性肿瘤中缺乏。更重要地,它不在肿瘤细胞自身中上调,但是在上皮肿瘤和除外Ewing肉瘤的肉瘤肿瘤中存在的反应性成纤维细胞、间质和血管生成细胞中上调(Yu et al.2010,FEBS Journal 277,1126-1144;Brennen et al.2012,MolCancer Ther 11,257-269)。它在结肠癌(Leonard et al.2007,Clin Cancer Res 13,1736-1741)、黑素瘤(Fazakas et al.2011,PLoS one 6,e20758;Artym et al.2002,Carcinogenesis 23,1593-1601)、胰腺癌(Hyung-Ok et al.2011,BMC Cancer 11,245;Minet al.2012,World J Gastroenterol 28,840-846)、胃癌(Zhi et al.2010,J Exp ClinCancer Res 29,66;Mori et al.2004,Oncology 67,411-419)、非小细胞肺癌(Bremnes etal.2011,J Thorac Oncol 1,209-217)、神经胶质瘤(Menlein 2011,Biol Chem 392,199-207)、皮肤癌(Huber et al.2006,J Cut Pathol 2,145-155)、宫颈癌(Jin et al.2003,Anticancer Res 4,195-0198)、甲状腺癌(Nocolini et al.2011,Biochem Pharmacol 7,778-780)、直肠癌(Saaigusa et al.2011,Int J Oncol 3,655-663)、食管癌(Goscinskiet al.2008,Ultrastruct Pathol 3,89-96)、乳腺癌(Huang et al.2011,Clin ExpMetatstasis 6,567-579)和骨和软组织肿瘤(Dohi et al.2009,Histopathology 4,432-440)中起重要作用。肿瘤细胞的反应性间质细胞对肿瘤细胞的生长以及对它们的侵入和血管生成能力是必需的(Santos et al.2009,J Clin Invest 119,3613-3625;Cheng etal.2002,Cancer Res 62,4767-4772;Huang et al.2004,Cancer Res 64,2712-2716)。
基于实施例(参见,例如实施例16),可考虑几种筛选根据本发明的候选药物前体的方法。这样的方法包括筛选具有以下通式结构的候选药物前体的方法
[Cx-OP]y-D,
其中C是封端基团;
OP是具有最小长度4个连续的氨基酸(四肽)和最大长度8个氨基酸的肽(即具有长度4、5、6、7或8个连续的氨基酸的肽),其包括羧基末端的脯氨酸,所述脯氨酸包括选自以下的二肽:甘氨酸-脯氨酸(GP)、丙氨酸-脯氨酸(AP)和赖氨酸-脯氨酸(KP);
D是药物;
当y=1时x是至少为1的整数;
y是至少为1的整数,如果y大于1,那么至少1个OP带有封端基团;和
其中C和OP之间的连接和OP和D之间的连接是直接的或通过连接体或间隔基团如自我毁灭或自消除间隔基团,并且其中,如果y大于1,那么多个OP部分直接或通过连接体或间隔基团各自地彼此连接和/或直接或通过连接体或间隔基团各自地连接于D;和
其中所述筛选方法包括以下步骤:
(i)获得药物D;
(ii)结合药物D与GP-、AP-或KP-二肽以获得GP-D、AP-D或KP-D作为二肽-药物中间药物前体;
(iii)使药物D和所述二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D中的每个独立地接触体外培养的细胞;
(iv)测定药物D和二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D的细胞毒性;
(v)从(iv)鉴定具有与药物D相当的细胞毒性活性的二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D;和
(vi)选择对应于步骤(v)中鉴定的二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D的[Cx-OP]y-D作为候选药物前体。
在上述方法中,术语“对应于”将被理解以至于选择的候选药物前体[Cx-OP]y-D包括与经鉴定具有与药物D相当的细胞毒性活性的二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D中存在的相同的药物D。任选地,药物D以与二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D中它与GP-、AP-或KP-二肽连接的相同方式与寡肽部分OP连接。换言之,步骤(v)中鉴定的二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D的成功指示或预示候选药物前体[Cx-OP]y-D的成功,其中OP代表具有最小长度4个连续的氨基酸(四肽)和最大长度8个氨基酸的肽(即具有长度4、5、6、7或8个连续的氨基酸的肽),其包括羧基末端的脯氨酸,所述脯氨酸包括选自以下的二肽:甘氨酸-脯氨酸(GP)、丙氨酸-脯氨酸(AP)和赖氨酸-脯氨酸(KP)。鉴于用作为药物D的多柔比星获得的本文描述的广泛的结果,这样的外推似乎是合理的。当二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D具有与药物D的细胞毒性活性相当的细胞毒性活性时,这是通过培养的细胞将这样的药物前体成功活化成游离药物D的良好指示。用于该类型筛选的培养的细胞可以是例如培养的肿瘤细胞系。
在具体实施方式中,上面提到的通式结构中的肽OP是具有以下序列的四肽:ALGP(SEQ ID NO:1),ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQ ID NO:4)、TSAP(SEQ ID NO:5)、KLGP(SEQID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ ID NO:8)、TSKP(SEQ ID NO:9)或KLKP(SEQ IDNO:10)。因此在所述实施方式中本发明提供筛选具有以下通式结构的候选药物前体的方法
[Cx-OP]y-D,
其中C是封端基团;
OP是具有以下序列的四肽:ALGP(SEQ ID NO:1),ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQID NO:4)、TSAP(SEQ ID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ IDNO:8)、TSKP(SEQ ID NO:9)或KLKP(SEQ ID NO:10);特别地OP是四肽ALGP(SEQ ID NO:1);
D是药物;
当y=1时x是至少为1的整数;
y是至少为1的整数,如果y大于1,那么至少1个OP带有封端基团;和
其中C和OP之间的连接和OP和D之间的连接是直接的或通过连接体或间隔基团如自我毁灭或自消除间隔基团,并且其中,如果y大于1,那么多个OP部分直接或通过连接体或间隔基团各自地彼此连接和/或直接或通过连接体或间隔基团各自地连接于D;和
其中所述筛选方法包括以下步骤:
(i)获得药物D;
(ii)结合药物D与GP-、AP-或KP-二肽以获得GP-D、AP-D或KP-D作为二肽-药物中间药物前体;
(iii)使药物D和所述二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D中的每个独立地接触体外培养的细胞;
(iv)测定药物D和二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D的细胞毒性;
(v)从(iv)鉴定具有与药物D相当的细胞毒性活性的二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D;和
(vi)选择对应于步骤(v)中鉴定的二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D的[Cx-OP]y-D作为候选药物前体。
可选地,所述方法是筛选具有以下通式结构的候选药物前体的方法
[Cx-OP]y-D,
其中C是封端基团;
OP是具有以下序列的四肽:ALGP(SEQ ID NO:1),ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQID NO:4)、TSAP(SEQ ID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ IDNO:8)、TSKP(SEQ ID NO:9)或KLKP(SEQ ID NO:10);特别地OP是四肽ALGP(SEQ ID NO:1);
D是药物;
当y=1时x是至少为1的整数;
y是至少为1的整数,如果y大于1,那么至少1个OP带有封端基团;和
其中C和OP之间的连接和OP和D之间的连接是直接的或通过连接体或间隔基团如自我毁灭或自消除间隔物,并且其中,如果y大于1,那么多个OP部分直接或通过连接体或间隔基团各自地彼此连接和/或直接或通过连接体或间隔基团各自地连接于D;
其中所述方法包括以下步骤:
(i)获得药物D;
(ii)结合药物D与[Cx-OP]y以获得[Cx-OP]y-D药物前体;
(iii)使药物D和药物前体[Cx-OP]y-D中的每个独立地接触体外培养的细胞;
(iv)测定药物D和药物前体[Cx-OP]y-D的细胞毒性;
(v)从(iv)鉴定与药物D相当的细胞毒性活性的药物前体[Cx-OP]y-D;和
(vi)选择步骤(v)中鉴定的[Cx-OP]y-D作为候选药物前体。
在上面提到的筛选方法中,术语“相当的细胞毒性活性”将被理解,以至于药物前体,与体外培养的细胞(如培养的肿瘤细胞)接触之后,发挥在相同条件下与相同的体外培养的细胞接触的游离药物发挥的细胞毒性活性的至少50%或至少50和99%之间(例如,至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少55%、至少90%、至少95%、至少99%)。
在另一个可选方案中,所述方法是筛选具有以下通式结构的候选药物前体的方法
[Cx-OP]y-D,
其中C是封端基团;
OP是具有以下序列的四肽:ALGP(SEQ ID NO:1),ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQID NO:4)、TSAP(SEQ ID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ IDNO:8)、TSKP(SEQ ID NO:9)或KLKP(SEQ ID NO:10);特别地OP是四肽ALGP(SEQ ID NO:1);
D是药物;
当y=1时x是至少为1的整数;
y是至少为1的整数,如果y大于1,那么至少1个OP带有封端基团;和
其中C和OP之间的连接和OP和D之间的连接是直接的或通过连接体或间隔基团如自我毁灭或自消除间隔物,并且其中,如果y大于1,那么多个OP部分直接或通过连接体或间隔基团各自地彼此连接和/或直接或通过连接体或间隔基团各自地连接于D;
其中所述方法包括以下步骤:
(i)获得药物D;
(ii)结合药物D与[Cx-OP]y以获得[Cx-OP]y-D药物前体;
(iii)在37℃接触药物前体[Cx-OP]y-D与体外培养的细胞5h;
(iv)测定药物前体[Cx-OP]y-D向游离药物D的转化;
(v)从(iv)鉴定至少50%转化成D的药物前体[Cx-OP]y-D;和
(vi)选择步骤(v)中鉴定的[Cx-OP]y-D作为候选药物前体。
在再一个可选方案中,所述方法是筛选具有以下通式结构的候选药物前体的方法
[Cx-OP]y-D,
其中C是封端基团;
OP是具有以下序列的四肽:ALGP(SEQ ID NO:1),ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQID NO:4)、TSAP(SEQ ID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ IDNO:8)、TSKP(SEQ ID NO:9)或KLKP(SEQ ID NO:10);特别地OP是四肽ALGP(SEQ ID NO:1);
D是药物;
当y=1时x是至少为1的整数;
y是至少为1的整数,如果y大于1,那么至少1个OP带有封端基团;和
其中C和OP之间的连接和OP和D之间的连接是直接的或通过连接体或间隔基团如自我毁灭或自消除间隔物,并且其中,如果y大于1,那么多个OP部分直接或通过连接体或间隔基团各自地彼此连接和/或直接或通过连接体或间隔基团各自地连接于D;
其中所述方法包括以下步骤:
(i)获得药物D;
(ii)结合药物D与GP-、AP-或KP-二肽以获得GP-D、AP-D或KP-D二肽-药物中间药物前体;
(iii)在37℃接触二肽-药物中间药物前体GP-D与分离的FAP和/或DPIV肽酶3h;
(iv)测定二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D向游离药物D的转化;
(v)从(iv)鉴定至少50%转化成D的二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D;和
(vi)选择对应于步骤(v)中鉴定的二肽-药物中间药物前体GP-D、AP-D或KP-D的[Cx-OP]y-D作为候选药物前体。
在上述方法中,术语“对应于”将被理解,以至于选择的候选药物前体[Cx-OP]y-D包括与经鉴定在限定的条件下至少50%转化成D的药物前体GP-D中存在的相同的药物D。任选地,药物D以与药物前体GP-D中它与GP-二肽连的接相同方式与寡肽部分OP连接。换言之,步骤(v)中鉴定的药物前体GP-D的成功指示或预示候选药物前体[Cx-OP]y-D的成功,其中OP是ALGP-肽。鉴于用作为药物D的多柔比星获得的本文描述的广泛的结果,这样的外推似乎是合理的。
进一步考虑的方法包括筛选具有以下通式结构的候选药物前体的方法
[Cx-OP]y-D,
其中C是封端基团;
OP是具有以下序列的四肽:ALGP(SEQ ID NO:1),ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQID NO:4)、TSAP(SEQ ID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ IDNO:8)、TSKP(SEQ ID NO:9)或KLKP(SEQ ID NO:10);特别地OP是四肽ALGP(SEQ ID NO:1);
D是药物;
当y=1时x是至少为1的整数;
y是至少为1的整数,如果y大于1,那么至少1个OP带有封端基团;和
其中C和OP之间的连接和OP和D之间的连接是直接的或通过连接体或间隔基团如自我毁灭或自消除间隔物,并且其中,如果y大于1,那么多个OP部分直接或通过连接体或间隔基团各自地彼此连接和/或直接或通过连接体或间隔基团各自地连接于D;
其中所述方法包括以下步骤:
(i)获得药物D;
(ii)结合药物D与[Cx-OP]y以获得[Cx-OP]y-D药物前体;
(iii)在37℃接触药物前体[Cx-OP]y-D与分离的CD10和/或TOP肽酶和与分离的FAP和/或DPIV肽酶3h至24h;
(iv)测定药物前体[Cx-OP]y-D向游离药物D的转化;
(v)从(iv)鉴定至少50%转化成D的药物前体[Cx-OP]y-D;和
(vi)选择步骤(v)中鉴定的[Cx-OP]y-D作为候选药物前体。
在涉及药物前体GP-D或药物前体[Cx-OP]y-D向药物D的转化的上述筛选方法中的任何一个中,用于选择候选药物前体的转化百分比大体上在至少50至100%内(例如至少50%,例如,至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少55%、至少90%、至少95%、至少99%)。
在上述可选的筛选方法中的任何一个中,所述封端基团C可以是膦酰基乙酰基基团。在具体实施方式中,上述筛选方法中任何一个中的OP是具有最小长度4个连续的氨基酸(四肽)和最大长度8个氨基酸的肽(即具有长度4、5、6、7或8个连续的氨基酸的肽),其包括羧基末端的脯氨酸,所述脯氨酸包括选自以下的二肽:甘氨酸-脯氨酸(GP)、丙氨酸-脯氨酸(AP)和赖氨酸-脯氨酸(KP);更特别地具有以下序列的四肽:ALGP(SEQ ID NO:1),ALAP(SEQID NO:3)、TSGP(SEQ ID NO:4)、TSAP(SEQ ID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ IDNO:7)、ALKP(SEQ ID NO:8)、TSKP(SEQ ID NO:9)或KLKP(SEQ ID NO:10);甚至更特别地OP是四肽ALGP(SEQ ID NO:1)。
在上述可选的筛选方法中的任何一个中,所述药物D可选自多柔比星、美坦辛、格尔德霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、甲氨蝶呤、氨基蝶呤、氨柔比星或其任何一个的衍生物。
本发明进一步涉及试剂盒,其包括容器,所述容器包括根据本发明的药物前体或其盐,或包括组合物,所述组合物包括这样的药物前体或其盐。这样的试剂盒可进一步在相同的容器中(容纳根据本发明的药物前体或其盐)或在一个或多个单独的容器中包一种或多种另外的抗癌药物,如抗体或其片段(例如如上所述)。可选地,或另外,这样的试剂盒可进一步在相同的容器(容纳根据本发明的药物前体或其盐)中或在一个或多个单独的容器中包括一种或多种耐药性逆转剂。这样的试剂盒的其它任选的组分包括一种或多种能测定包括根据本发明的药物前体或其盐的治疗成功的诊断剂;使用说明书;一个或多个具有无菌的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的容器;一个或多个具有用于ADEPT治疗的药剂的容器;等。
在上文和在下文引用的所有参考以其全部通过它们的引用被并入。
实施例
实施例1.N-封端的肽药物前体化合物的合成
1.Fmoc-肽-OH的合成
1.1.Fmoc-ALAL-OH的合成
Fmoc-Leu-Wang树脂(5g,1eq)在二甲基甲酰胺(20mL)中膨胀30分钟。芴甲氧羰基(Fmoc)–基团通过用二甲基甲酰胺(16mL)中的哌啶(4mL)处理3分钟而去除,然后将树脂过滤,之后是相同的处理3和7分钟。将树脂用二甲基甲酰胺(20mL)洗三次。将Fmoc-Ala-OH(2eq)和2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(2eq)溶解在二甲基甲酰胺(20mL)中并加入N,N-二异丙基乙胺(4eq)。将混合物在6分钟期间预活化并加入到树脂中。然后将树脂振荡60分钟和用二甲基甲酰胺(20mL)洗三次。Fmoc基团通过用二甲基甲酰胺(16mL)中的哌啶(4mL)处理3分钟而去除,然后将树脂过滤。相同的处理重复两次,持续3和7分钟。将树脂用二甲基甲酰胺(20mL)洗三次。对Fmoc-亮氨酸-OH(2eq)和对Fmoc-丙氨酸-OH(2eq)重复相同的程序。
最后的结合之后,将树脂用二甲基甲酰胺(20mL)和二氯甲烷(20mL)交替洗三次和干燥。将Fmoc肽在2小时期间用三氟乙酸/三异丙基甲硅烷/水(95:2.5:2.5v/v/v)溶液(20mL)从树脂裂解。将溶剂蒸发。将产物在水中沉淀和过滤。Fmoc-肽通过冻干法干燥。
MS(ES+):609.3[MH]+;纯度:90%(通过HPLC在214nm测定)。
1.2.Fmoc-ALG-OH的合成
如1.1段所描述的制备,用Fmoc-Gly-Wang树脂而不是Fmoc-Leu-Wang树脂开始,并加入Fmoc-Leu和Fmoc-Ala。
MS(ES+):482.2[MH]+;纯度:92%(通过HPLC在214nm测定)。
1.3.moc-ALPF-OH的合成
如1.1段所描述的制备,用Fmoc-Phe-Wang树脂而不是Fmoc-Leu-Wang树脂开始并加入Fmoc-Pro;Fmoc-Leu和Fmoc-Ala。
MS(ES+):669[MH]+;纯度:98%(通过HPLC在214nm测定)。
1.4.Fmoc-ALAF-OH的合成
如1.3段所描述的制备,用Fmoc-Phe-Wang树脂开始并加入Fmoc-Ala;Fmoc-Leu和Fmoc-Ala。
MS(ES+):643[MH]+;纯度:90%(通过HPLC在214nm测定)。
1.5.Fmoc-AIG-OH的合成
如1.1段所描述的制备,用Fmoc-Gly-Wang树脂而不是Fmoc-Leu-Wang树脂开始并加入Fmoc-Ile和Fmoc-Ala。
MS(ES+):482.5[MH]+;纯度:60%(通过HPLC在214nm测定)。
1.6.Fmoc-KLG-OH的合成
如1.1段所描述的制备,用Fmoc-Gly-Wang树脂而不是Fmoc-Leu-Wang树脂开始并加入Fmoc-Leu和Fmoc-Lys(IvDde)。
MS(ES+):744[MH]+
1.7.Fmoc-GPG-OH的合成
如1.1段所描述的制备,用Fmoc-Gly-Wang树脂而不是Fmoc-Leu-Wang树脂开始并加入Fmoc-Pro和Fmoc-Gly。
MS(ES+):452[MH]+
2.肽-多柔比星结合物的合成
2.1.NH2-ALAL-多柔比星的合成
将多柔比星(1eq)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)。将二甲基甲酰胺(2mL)中的Fmoc-ALAL-OH(1.2eq)溶液加入到多柔比星中并将pH用N,N-二异丙基乙胺调节到pH 8。将溶液在RT下搅拌并加入二甲基甲酰胺(2mL)中的2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(1.2eq)。检查溶液pH并再调节到pH 8-8.5。将溶液在室温下搅拌并通过HPLC检查。如果反应结束,则Fmoc基团通过用哌啶(10%终体积)在RT下在5分钟期间处理而去除,并在0℃加入乳酸盐缓冲液10%pH 3。将混合物负载在YMC上。产物用MeOH回收并将溶剂蒸发。ALAL-多柔比星通过半制备型HPLC(Luna柱,C18)纯化。
MS(ES+):912[MH]+;纯度:95%(通过HPLC在214nm测定)。
2.2.NH2-Pro-多柔比星和NH2-Gly-Pro-多柔比星的合成
将多柔比星(1eq)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)。将二甲基甲酰胺(2mL)中的Fmoc-脯氨酸-OH(1.2eq)溶液加入到多柔比星中并将pH用N,N-二异丙基乙胺调节到pH8-8.5。将溶液在RT下搅拌并加入二甲基甲酰胺(2mL)中的2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(1.2eq)。检查溶液pH并再调节到pH 8-8.5。将溶液在室温下搅拌并通过HPLC检查。如果反应结束,则Fmoc基团通过用哌啶(10%终体积)在RT下在5分钟期间处理而去除,并在0℃加入乳酸盐缓冲液10%pH 3。将混合物负载在YMC上。产物用MeOH回收并将溶剂蒸发。Pro-多柔比星通过半制备型HPLC(Luna柱,C18)纯化。Fmoc-甘氨酸-OH(1.2eq)遵循相同的程序。
P-Dox:MS(ES+):641[MH]+;纯度:99%(通过HPLC在214nm测定)。
GP-Dox:MS(ES+):698[MH]+;纯度:99%(通过HPLC在214nm测定)。
2.3.NH2-ALGP-多柔比星结合物的合成
将Pro-多柔比星(1eq)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)。将二甲基甲酰胺(2mL)中的Fmoc-ALG-OH(1.2eq)溶液加入到多柔比星中并将pH用N,N-二异丙基乙胺调节到pH 8。将溶液在RT下搅拌并加入二甲基甲酰胺(2mL)中的2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(1.2eq)。检查溶液pH并再调节到pH 8-8.5。将溶液在室温下搅拌并通过HPLC检查。如果反应结束,则Fmoc基团通过用哌啶(10%终体积)在RT下在5分钟期间处理而去除,并在0℃加入乳酸盐缓冲液10%pH 3。将混合物负载在YMC上。产物用MeOH回收并将溶剂蒸发。Pro-多柔比星通过半制备型HPLC(Luna柱,C18)纯化。
MS(ES+):882[MH]+;纯度:99%(通过HPLC在214nm测定)。
2.4.NH2-ALPF-多柔比星的合成
如2.1中所描述的制备,利用Fmoc-ALPF-OH而不是Fmoc-ALAL-OH。
MS(ES+):971[MH]+;纯度:97%(通过HPLC在214nm测定)。
2.5.NH2-ALAF-多柔比星的合成
如2.1中所描述的制备,利用Fmoc-ALAF-OH而不是Fmoc-ALAL-OH。
MS(ES+):947[MH]+纯度:96%(通过HPLC在214nm测定)。
2.6.NH2-AIGP-多柔比星的合成
如2.1中所描述的制备,利用Fmoc-AIGP-OH而不是Fmoc-ALAL-OH。
2.7.NH2-GPGP-多柔比星的合成
如2.1中所描述的制备,利用Fmoc-GPGP-OH而不是Fmoc-ALAL-OH。
3.PhAc-肽-多柔比星的合成
3.1.PhAc-ALGP-多柔比星的合成
将NH2-ALGP-Dox(1eq)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)。将二甲基甲酰胺(2mL)中的膦酰乙酸(2.5eq)溶液加入到肽-多柔比星中并将pH用N,N-二异丙基乙胺调节到pH8。将溶液在RT下搅拌并加入二甲基甲酰胺(2mL)中的2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(1.2eq)。检查溶液pH并再调节到pH 8-8.5。将溶液在室温下搅拌并通过HPLC检查。如果反应结束,则将混合物用二乙醚沉淀并过滤。产物用MeOH回收并将溶剂蒸发。PhAc-ALGP-多柔比星通过半制备型HPLC(Luna柱,C18)纯化。
MS(ES+):1004.4[MH]+;纯度:99%(通过HPLC在214nm测定)。
3.2.PhAc-ALAL-多柔比星的合成
将NH2-ALAL-Dox(1eq)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)。将二甲基甲酰胺(2mL)中的膦酰乙酸(2.5eq)溶液加入到肽-多柔比星中并将pH用N,N-二异丙基乙胺调节到pH8。将溶液在RT下搅拌并加入二甲基甲酰胺(2mL)中的2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(1.2eq)。检查溶液pH并再调节到pH 8-8.5。将溶液在室温下搅拌并通过HPLC检查。如果反应结束,则将混合物用二乙醚沉淀并过滤。产物用MeOH回收并将溶剂蒸发。PhAc-ALAL-多柔比星通过半制备型HPLC(Luna柱,C18)纯化。
MS(ES+):1034[MH]+;纯度:99%(通过HPLC在214nm测定)。
3.3.PhAc-ALPF-多柔比星的合成
用NH2-ALPF-Dox而不是NH2-ALAL-Dox如3.2中所描述的制备。
MS(ES+):1094[MH]+;纯度:92%(通过HPLC在214nm测定)。
3.4.PhAc-ALAF-多柔比星的合成
用NH2-ALAF-Dox而不是NH2-ALAL-Dox如3.2中所描述的制备。
MS(ES+):1068[MH]+;纯度:97%(通过HPLC在214nm测定)。
3.5.PhAc-DLGP-多柔比星的合成
PhAc-D(Dmab)LGP-多柔比星用NH2-D(Dmab)LGP-Dox而不是NH2-ALAL-Dox如3.2中所描述的制备。保护基团Dmab,也称作4-{N-[1-(4,4-二甲基-2,6二氧代环已亚基)-3-甲基丁基]-氨基}苄基,用水合肼2%在室温在5分钟期间去除。在0℃加入乳酸盐缓冲液10%pH3并将将混合物负载在YMC上。产物用MeOH回收并将溶剂蒸发。PhAc-DLGP-多柔比星通过半制备型HPLC(Luna柱,C18)纯化。
MS(ES+):1048.3[MH]+;纯度:99%(通过HPLC在214nm测定)。
3.6.PhAc-TSGP-多柔比星的合成
PhAc-T(Dmab)SGP-多柔比星用NH2-T(Dmab)SGP-Dox而不是NH2-ALAL-Dox如3.2中所描述的制备。保护基团Dmab用水合肼2%在室温在5分钟期间去除。在0℃加入乳酸盐缓冲液10%pH 3并将将混合物负载在YMC上。产物用MeOH回收并将溶剂蒸发。PhAc-TSGP-多柔比星通过半制备型HPLC(Luna柱,C18)纯化。
MS(ES):1008.3[MH]+;纯度:99%(通过HPLC在214nm测定)。
3.7.PhAc-AIGP-多柔比星的合成
用NH2-AIGP-Dox而不是NH2-ALAL-Dox如3.2中所描述的制备。
MS(ES+):1004.3[MH]+;纯度:99%(通过HPLC在214nm测定)。
3.8.PhAc-KLGP-多柔比星的合成
PhAc-K(IvDde)LGP-多柔比星用NH2-K(IvDde)LGP-Dox而不是NH2-ALAL-Dox如3.2中所描述的制备。保护基团IvDde用水合肼2%在室温在5分钟期间去除。在0℃加入乳酸盐缓冲液10%pH 3并将将混合物负载在YMC上。产物用MeOH回收并将溶剂蒸发。PhAc-KLGP-多柔比星通过半制备型HPLC(Luna柱,C18)纯化。
MS(ES+):1061[MH]+;纯度:91.5%(通过HPLC在214nm测定)。
3.9.PhAc-GPGP-多柔比星的合成
用NH2-GPGP-Dox而不是NH2-ALAL-Dox如3.2中所描述的制备。
MS(ES+):974.9[MH]+;纯度:98%(通过HPLC在214nm测定)。
如上所述的相似的合成程序用于PhAc-TSGP-多柔比星和PhAc-KLGP-多柔比星的合成
4.琥珀酰-βALAL-多柔比星和琥珀酰-βALPF-多柔比星的合成
琥珀酰-βALAL-多柔比星
琥珀酰-βALPF-多柔比星
琥珀酰-βALAL-多柔比星和琥珀酰-βALPF-多柔比星如先前Fernandez AM etal.,J.Med.Chem.,44:3750-3753(2001)所描述的产生。
实施例2.血液和血浆中N-封端的肽药物前体稳定性的体外评价
方法
来自健康供体的柠檬酸化人血液和血浆(pH 7,Innovative Research)用于评价与已知的琥珀酰-βALAL-Dox药物前体结合物比较用膦酰基乙酰基封端的药物结合物(PhAc-ALAL-Dox、PhAc-ALPF-Dox、PhAc-ALAF-Dox、PhAc-ALGP-Dox、PhAc-DLGP-Dox和PhAc-KLGP-Dox)的稳定性。
将药物结合物(50μM)与人血浆混合并在37℃在水浴中温育5小时。0、1、3或5小时之后收集50μL样品,并且立即进行提取:将150μL乙腈加入到50μL样品中。将样品涡旋并在室温下以13 000rpm离心10min。收集上清液。在HPLC分析(荧光检测ex=235nm em=560nm)之前将样品通过加入200mM甲酸盐缓冲液pH 4.5(1V样品上清液+3V缓冲液)缓冲。
结果
与Suc-βALAL-Dox相似,所有测试的封端的结合物显示在人血浆和人血液中稳定。在37℃在存在血液或血浆的情况下5小时温育之后,10%或更少的多柔比星结合物的代谢衍生物在测试的样品中检测到(例外:PhAc-ALAL-Dox在血液中产生15%代谢产物;数据概述在表1和2中)。
表1。
表2。
实施例3.N-封端的肽药物前体酶促活化的体外评价
1.方法
1.1.在存在肿瘤细胞分泌的肽酶的情况下的再活化测定
LS-174T肿瘤细胞的亚汇合(sub-confluent)培养物用磷酸盐缓冲溶液洗两次并加入含有0.02%牛血清白蛋白的新鲜培养基(DMEM-F12,无酚红)(100μl/cm2)。24小时温育之后,将条件培养基收集,以300g离心10分钟,用1M Tris-HCl,pH 7.4缓冲(1体积缓冲液+19体积培养基)和通过超速离心(10kDa的截止阈值)浓缩20倍。
将药物化合物(50μM)在37℃在存在新鲜制备的LS174T肿瘤细胞条件培养基的情况下温育0、1、3或5小时。在每个时间点收集50μL样品并如上针对人血浆所描述的那样处理。
1.2.在存在纯化的酶(TOP、CD10、CD26、FAP)的情况下的再活化测定
将CD10(重组人中性溶酶,R&D systems,Ref.1182-ZN)在补充有0.2mg/mL BSA的0.1M MES pH 6.5中以20nM稀释。将TOP(重组人甲拌磷寡肽酶,R&D systems,Ref.3439-ZN)在50mM Tris-HCl pH 7.4/0.5M NaCl/0.1M DTT溶液中以10nM稀释。将CD26和FAP在Tris-HCl pH 7.5缓冲液中以1μg/mL稀释。反应通过将50μM每种化合物加入到酶溶液(1V酶溶液+1V 100μM药物溶液)而开始。将样品在存在纯化的酶的情况下在37℃在水浴中温育0、1或3小时。在每个时间点收集50μL样品并如上针对人血浆所描述的那样处理。作为参考,Suc-βALAL-dox的活化平行测定。
1.3.结果
N-封端的-肽-多柔比星结合物的体外再活化测定的结果呈现在表3中。
Suc-βALAL-Dox被CD10裂解以释放73%的L-Dox。相反,PhAc-ALAL-Dox没有被CD10有效地裂解。小于5%的L-Dox在存在酶的情况下在3小时温育之后释放。在该实施例中,琥珀酰-A-由膦酰基乙酰基封端基团的替换抑制肽-酶相互作用。PhAc-ALAF-Dox被CD10适度地裂解成F-Dox。将ALAF肽部分改变成ALPF抑制CD10进行的裂解,无论使用什么封端基团。PhAc-ALGP-Dox被酶裂解成LGP-Dox(在37℃3小时温育之后释放25%代谢产物)。PhAc-AIGP-Dox被CD10裂解成IGP-Dox(3小时温育之后18%水解)。PhAc-DLGP-Dox和PhAc-GPGP-Dox,PhAc-KLGP-Dox和PhAc-TSGP-Dox不被CD10活化或被CD10轻微活化。
TOP水解Suc-βALAL-Dox和PhAc-ALAL-Dox以分别释放64%和44%的AL-Dox。ALAF-Dox和ALPF-Dox衍生物都不被TOP裂解。
TOP将PhAc-ALGP-Dox、PhAc-KLGP-Dox和PhAc-TSGP-Dox活化成GP-Dox(在存在酶的情况下3小时温育之后检测到72、31和38%的代谢产物)。
PhAc-DLGP-Dox、PhAc-GPGP-Dox PhAc-AIGP-Dox不被TOP裂解。
封端的四肽Dox药物前体对TOP和CD10的敏感性与它们的血液稳定性不矛盾。大多数血液肽酶是外切蛋白酶,封端的四肽Dox药物前体作为底物对其难接近。然而,TOP和CD10是不受封端基团的存在而影响的内切蛋白酶。
Suc-βALAL-Dox和PhAc-ALAL-Dox由肿瘤细胞分泌的酶活化以释放L-Dox和更少程度的AL-Dox和Dox。PhAc-ALAF-Dox、PhAc-ALPF-Dox和Suc-βALPF-Dox均由肿瘤细胞分泌的酶活化成F-Dox。PhAc-ALGP-Dox在存在肿瘤细胞条件培养基的情况下水解成GP-Dox和Dox(分别为5小时之后检测到全部代谢产物的56%和24%),而大部分GP-Dox在PhAc-KLGP-Dox和PhAc-TSGP-Dox活化之后被检测到。PhAc-DLGP-Dox、PhAc-AIGP-Dox和PhAc-GPGP-Dox在存在LS174T肿瘤细胞分泌的肽酶的情况下不被活化。
对于ALAL-Dox和ALPF-Dox衍生物,显示PhAc-和Suc-βA-保护基团之间无显著性差异。
在这些实验中PhAc-ALAL-Dox和PhAc-ALGP-Dox化合物被肿瘤细胞分泌的酶更好地裂解并已被选择用于进一步的体内分析。
与是外切蛋白酶/二肽脯氨酸-蛋白酶的这些酶一致,CD26或FAP都不水解PhAc-ALGP-Dox、Suc-βALAL-Dox或LGP-Dox。然而,GP-Dox是CD26(在37℃3h温育之后97%转化成Dox)和FAP(在37℃3h温育之后62%转化成Dox)两者的良好底物。
培养的肿瘤细胞能将PhAc-ALGP-Dox转化成GP-Dox,将LGP-Dox转化成Dox和将GP-Dox转化成Dox,这指示一方面CD10和/或TOP的存在(PhAc-ALGP-Dox至LGP-Dox或GP-Dox)和另一方面CD26和/或FAP的存在(GP-Dox至Dox)。这还证实完全细胞外发生的药物前体的两步活化过程,即,不需要药物前体的细胞内(溶酶体)加工。这与L-Dox(从Suc-βALAL-Dox释放)相反,其被内化和进一步细胞内水解成Dox。
表3.
*小于5%的检测到的代谢产物
随后,GP-Dox(由TOP从PhAc-ALGP-Dox释放)作为底物对脯氨酰肽酶活性的敏感性被更具体地测试,两种这样的酶,CD26(synonym DPIV)和FAP,作为癌症化学疗法中潜在重要的因子正出现。CD26(1μg/ml)或FAP不水解PhAc-ALGP-Dox、LGP-Dox(由TOP从PhAc-ALGP-Dox有效地释放)或Suc-βALAL-Dox。然而,GP-Dox显示是CD26和FAP的良好底物,并被裂解成Dox(CD26转化97%;FAP转化62%)。重要的是注意到,以该方式,PhAc-ALGP-Dox对癌细胞的特异性增加。TOP参与Suc-βALAL-Dox或PhAc-ALAL-Dox(释放AL-Dox)的药物前体活化过程和PhAc-ALGP-Dox(释放GP-Dox)的药物前体活化过程。虽然AL-Dox更通常对由细胞分泌的肽酶转化成L-Dox和Dox敏感(L-Dox被自动细胞内水解成Dox),但是GP-Dox似乎对主要由肿瘤细胞释放的肽酶如CD26和FAP敏感。该敏感性的差异和参与GP-Dox活化成Dox(与AL-Dox活化成Dox相比)的酶差异可能导致例如一方面PhAc-ALGP-Dox和另一方面Suc-βALAL-Dox或PhAc-ALAL-Dox之间的毒性和活性的差异。基于这和如下一个实施例所描述的,与PhAc-ALAL-Dox比较,评价PhAc-ALGP-Dox的体内毒性。
实施例4.小鼠中单次或多次静脉注射之后PhAc-ALGP-Dox和PhAc-ALAL-Dox结合
物的体内毒性的评价
方法
将PhAc-ALAL-Dox和PhAc-ALGP-Dox溶解于盐水。化合物通过在OF-1小鼠侧面尾静脉的静脉内弹丸注射而施用(10μl/g)。体内毒性通过监测体重来评价。
结果
图1中的结果显示PhAc-ALAL-Dox在160μmol/kg的高毒性。在用80μmol/kg PhAc-ALAL-Dox处理的组中没有观察到显著的体重减轻。以240和320μmol/kg剂量的PhAc-ALGP-Dox注射被良好耐受。最大15%的适度的体重减轻在PhAc-ALGP-Dox 240μmol/kg处理组中在第28天被记录,显示与PhAc-ALAL-Dox比较它较低的毒性。320μmol/kg的PhAc-ALGP-Dox注射引起显著的体重减轻,并发现一只小鼠在第12天死亡。这些数据指示单次静脉弹丸注射之后PhAc-ALGP-Dox的最大耐受剂量(MTD)是240和320μmol/kg之间。Dox的毒性在30和40μmol/kg之间变化,这指示一次静脉注射之后,PhAc-ALGP-Dox毒性减少至少6倍。
实施例5.裸鼠的人异种移植物肿瘤模型中重复的静脉弹丸注射之后PhAc-ALGP-
Dox的有效性研究
方法
多柔比星和PhAc-ALGP-Dox的抗肿瘤活性在带有人LS-174T结肠癌或MX-1乳腺癌异位异种移植物的无胸腺小鼠(裸/裸NMRI)的模型中测试。
LS 174T和MX-1肿瘤通过6周龄雌性NMRI裸鼠(Harlan)右侧中细胞(分别注射3x106和107个细胞)的皮下植入而建立。当肿瘤达到150-200mm3的大小(利用以下公式计算:[长x宽2]/2)时治疗开始。第一次注射的日子,将动物随机分成4只动物的组。将多柔比星和PhAc-ALGP-Dox溶解于盐水。化合物通过以10μl/g在侧面尾静脉弹丸静脉注射(i.v.)而递送。实验过程期间,临床体征、体重和肿瘤体积一周控制两次。结果呈现为平均肿瘤体积作为时间函数的进展。最适T/C(治疗与对照小鼠的平均肿瘤体积之比)值用作疗效的度量。最适T/C%反映达到的最大肿瘤生长抑制(TGI=100-(T/C′100))。
结果
如图2所示,在带有皮下植入的LS174T肿瘤(结肠癌)的裸鼠中PhAc-ALGP-Dox以140μmole/kg和160μmole/kg静脉注射两次(每周一次)。密切注意它们的体重和肿瘤大小28天并与Dox(15μmol/kg)和NaCl治疗的动物组比较。显著的和相似的抗肿瘤活性在所有治疗组中观察到。(表4)。
这些数据还证实PhAc-ALGP-Dox较低的毒性,因为在140μmol/kg和160μmol/kg的剂量下,体重减轻(最大10%)与以低9倍剂量给予的Dox引起的体重减轻是相当的。
表4.肿瘤生长抑制。在研究结束时对每组计算平均RTV和标准偏差。将药物有效性表示为百分比肿瘤生长抑制(%TGI),利用方程100-(T/C′100)进行计算,其中T是治疗的肿瘤的平均RTV,C是对照组中的平均RTV。
化合物 | PhAc-ALGP-Dox | PhAc-ALGP-Dox | 多柔比星 |
剂量 | 140μmol/kg | 160μmol/kg | 15μmol/kg |
TGI[%(天)] | 79(28) | 81(28) | 55(28) |
在另一个实验中,在带有皮下植入的MX-1肿瘤(乳腺癌)的裸鼠中,PhAc-ALGP-Dox以100μmol/kg的剂量静脉注射四次(在第0、3、6和9天)。密切注意它们的体重和肿瘤大小29天并与Dox(8μmol/kg)和NaCl治疗的动物组比较。对2种测试的药物观察到无显著的体重减轻和相似的显著的抗肿瘤活性(肿瘤生长抑制>60%)(图3和表5)。
表5.肿瘤生长抑制。在研究结束时对每组计算平均RTV。将药物有效性表示为百分比肿瘤生长抑制(%TGI),利用方程100-(T/C′100)进行计算,其中T是治疗的肿瘤的平均RTV,C是对照组中的平均RTV。
实施例6.与以等摩尔剂量的多柔比星比较,小鼠中单次静脉弹丸注射之后PhAc-
ALGP-Dox和它的代谢产物的药物代谢动力学和组织定量
方法
药物代谢动力学组织分布研究利用OF-1小鼠进行。将多柔比星和PhAc-ALGP-Dox以8.62mM的剂量溶解于盐水并通过侧面尾静脉中静脉注射的途径施用给小鼠(10μL/g)。在药物施用之后的不同时间点(5min、30min、1h、4h、7h、16h和24h)将每组3只小鼠通过颈椎脱位处死并采集血液和心脏组织。将心脏切开并用磷酸盐缓冲盐水仔细清洗(以除去心腔中的血液),在纸上干燥和在液氮中冷冻。将它们储存直到分析。将血液样品离心(10min,2000g,4℃)以分离血浆部分,将其储存用于分析。将心脏用Ultraturrax匀浆器在1.5mL水中匀浆化。蛋白浓度利用microBCA蛋白测定(Pierce)来测量。药物组织定量在提取之后通过HPLC进行:将150μL乙腈加入到50μL样品中。将样品涡旋并在室温以13 000rpm离心10min。收集上清液。在HPLC分析(荧光检测ex=235nm em=560nm)之前,样品通过加入200mM甲酸盐缓冲液pH 4.5(1V样品上清液+3V缓冲液)进行缓冲。
结果
将多柔比星和PhAc-ALGP-dox以86.2μmol/kg的等摩尔剂量弹丸静脉注射给野生型雌性OF-1小鼠。血浆和心脏组织中药物和代谢产物浓度的进展通过HPLC分析来测定。约90%的药物血浆浓度在Dox或PhAc-ALGP-Dox注射之后的前五分钟里被除去(图4A和B)。小于1%的PhAc-ALGP-Dox被迅速水解成LGP-Dox、GP-Dox和Dox。这些代谢产物在1小时之后不再被检测到。多柔比星注射之后多柔比星的曲线下血浆面积(AUC)值较PhAc-ALGP-Dox注射后高63倍(表6)。
由于心脏是多柔比星的重要毒性的靶标,所以测定游离药物的心脏组织浓度。还测定多柔比星注射之后多柔比星的AUC,和PhAc-ALGP-Dox施用之后Dox、GP-Dox和PhAc-ALGP-Dox的心脏AUC(表6)。PhAc-ALGP-Dox施用之后Dox心脏AUC较以等摩尔剂量的Dox施用之后低25倍。考虑到Dox AUC的临床心脏毒性效果,这些结果强烈提示PhAc-ALGP-Dox较多柔比星心脏毒性显著较小。
表6.以86.2μmol/kg的剂量一次静脉弹丸注射给OF-1小鼠之后心脏组织中PhAc-ALGP-Dox和它的代谢产物与多柔比星的药物代谢动力学AUC值
实施例7.PhAc-ALGP-Dox对心肌细胞的体外细胞毒性测定
利用小鼠胚胎干细胞衍生的心肌细胞(Cor.Axiogenesis(Germany)),体外心脏毒性测试在相关的和预测性的体外模型中进行,用于在早期先导物优化中的心脏安全性筛选。Cor.心肌细胞为化合物的心脏-细胞毒性潜能的体外分类提供标准化的、同质的和可再生的细胞系统。与测试化合物温育之后,中性红摄取试验用于测定当与非特异的参考细胞类型,例如小鼠成纤维细胞(MEF)相比时,直接影响心脏细胞的生存力和完整性的效果。
结果
将CorAt心肌细胞在存在渐增浓度的PhAc-ALGP-Dox或多柔比星的情况下温育。细胞生存力利用中性红摄取试验在48h之后测定。小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)用作对照细胞以区分心脏特异的毒性与通常的细胞毒性。PhAc-ALGP-Dox的剂量响应曲线(图5)的确只在测试的最高浓度(20μg/ml)显示对Cor.At心肌细胞的适度毒性效果。在该浓度,对MEF的效果较不显著(81%生存力对37%生存力)。对于MEF,用该化合物没有达到IC50。在测试的所有较低的浓度,PhAc-ALGP-Dox没有显示任何毒性效果。多柔比星的剂量响应曲线的确显示在测试的两个最高浓度(20μg/ml和2μg/ml)下对Cor.At心肌细胞以及对MEF的严重的毒性效果。在0.2μg/ml,化合物的确显示对Cor.At心肌细胞适度的毒性效果,但是只对MEF显示轻微效果(Cor.At心肌细胞的67%生存力对MEF的89%生存力)。虽然对Cor.At心肌细胞的效果只稍微高于对MEF的效果,但是认为化合物发挥心脏毒性效果,这可被通常的细胞毒性效果掩盖。
实施例8.在带有LoVo结肠癌异种移植物的裸鼠中单次静脉弹丸注射之后肿瘤部
位PhAc-ALGP-Dox活化的评价
方法
PhAc-ALGP-Dox的肿瘤活化利用带有人LoVo结肠癌异位异种移植物的无胸腺小鼠(裸/裸NMRI)来评价。LoVo肿瘤通过在6周龄雌性NMRI裸鼠(Harlan)的右侧皮下植入细胞(107个细胞)而建立。在异种移植物皮下植入之后四周施用药物或对照。在注射的日子,将动物随机分成4只动物的组。将PhAc-ALGP-Dox结合物以渐增的剂量(1.5、3.5、5、10、20、30、46和62mM)溶解于盐水。结合物以10μl/g通过侧面尾静脉中的弹丸静脉注射(i.v.)递送。注射二十四小时之后,将小鼠通过颈椎脱位处死并收集肿瘤,在磷酸盐缓冲盐水中清洗和匀浆化。从肿瘤匀浆物的药物提取用乙腈进行,肿瘤中存在的多柔比星通过HPLC分析来定量。
结果
图6中的结果显示Dox肿瘤浓度随着PhAc-ALGP-Dox的注射的剂量而增加,在200μmol/kg时达到平稳值。该实施例的结果指示在肿瘤部位有限的药物前体活化速度和可用性可取决于与PhAc-ALGP-Dox接触的持续时间期间可用的酶活性的最大值。
实施例9.小鼠中单次和多次腹膜内注射之后PhAc-ALGP-Dox的体内毒性评价
方法
将PhAc-ALGP-Dox溶解于盐水并通过OF-1小鼠侧面尾静脉中单次或多次腹膜内(ip)注射(10μl/g)施用。按照以下不同的注射方案,PhAc-ALGP-Dox以280和560μmol/kg的相似的累积剂量施用:单次ip注射;以56和112μmol/kg一天5次连续的ip注射或以28和56μmol/kg的剂量一天两次连续五天。体内毒性通过监测体重来评价。
结果
无论什么注射方案,在已接受280μmol/kg累积剂量的PhAc-ALGP-Dox的动物组中记录到无体重减轻(图7)。以280μmol/kg单次ip注射之后PhAc-ALGP-Dox的毒性研究单独进行,结果未显示在图7中。单次ip注射施用的560μmol/kg的剂量是非常有毒性的。动物一周体重减少25%,并被处死。结果清楚地显示多次注射中剂量的分离较少毒性。PhAc-ALGP-Dox以112μmol/kg每天五次连续的ip注射也引起显著的体重减轻,在第11天最大值为22.5%,但是之后是恢复期。在用PhAc-ALGP-Dox以56μmol/kg 10次ip注射(一天两次连续五天)治疗的组中没有观察到体重减轻。考虑根据相同方案注射的多柔比星的最大耐受剂量是3μmol/kg,这些条件下,PhAc-ALGP-多柔比星的毒性小约15倍。
实施例10.与等摩尔剂量多柔比星比较,小鼠单次腹膜内注射之后PhAc-ALGP-Dox
和它的代谢产物的药物代谢动力学和组织定量
方法
药物代谢动力学组织分布研究利用OF-1小鼠进行。多柔比星和PhAc-ALGP-Dox以9.2mM的剂量溶解于盐水并通过腹膜内途径施用给小鼠(10μL/g,每组6只小鼠)。在药物施用之后的不同时间点(5min、30min、1h、4h和24h),血液样品利用EDTA涂布的微管(Starsted)从三只小鼠的侧面尾静脉采集。24h之后,每组3只小鼠通过颈椎脱位处死并采集心脏。将它们切割并在磷酸盐缓冲盐水中仔细冲洗(以去除心腔中的血液),在纸上干燥和在液氮中冷冻。将它们储存直到分析。将心脏用Ultraturrax匀浆器在1.5mL水中匀浆化。蛋白浓度利用microBCA蛋白测定(Pierce)来测量。药物组织定量在提取之后通过HPLC进行:将150μL乙腈加入到50μL样品中。将样品涡旋并在室温下以13 000rpm离心10min。收集上清液。在HPLC分析(荧光检测ex=235nm em=560nm)之前,样品通过加入200mM甲酸盐缓冲液pH 4.5(1V样品上清液+3V缓冲液)进行缓冲。
结果
腹膜内(ip)注射给OF-1小鼠之后评价血液中PhAc-ALGP-Dox的药物代谢动力学。低百分比(约1%)的注射的剂量在以92μmol/kg的PhAc-ALGP-Dox ip注射之后前五分钟里达到血液腔。药物前体的血液浓度是稳定的,持续一个小时,随后减少。结合物在4小时之后不再被检测到(图8A)。PhAc-ALGP-Dox和Dox的AUC值分别是44.2μM.h和3.6μM.h。图8B中的结果显示等摩尔剂量的多柔比星的血液中药物代谢动力学。低百分比(约2.5%)的注射的剂量在注射之后前五分钟里达到血液腔。Dox的血液浓度在一个小时内迅速减少到非常低的浓度——其在注射之后保持稳定达24小时。多柔比星的AUC值是70.3μM.h。
多柔比星心脏组织浓度在等摩尔剂量的PhAc-ALGP-Dox或多柔比星ip注射之后24h测量。表7中的结果显示92μmol/kg PhAc-ALGP-Dox腹膜内注射之后较等摩尔剂量多柔比星注射之后多柔比星积累少19倍。
表7.Dox和PhAc-ALGP-Dox以92μmol/kg腹膜内注射之后Dox的体内心脏浓度。将小鼠在药物施用之后24小时处死并采集心脏。从组织匀浆物提取之后,药物浓度通过HPLC分析。结果以pmol/mg蛋白±SD表示(考虑到心脏组织中剩余的血液,校正药物和蛋白浓度)。
实施例11.裸鼠中人异种移植物肿瘤模型中重复的腹膜内注射之后PhAc-ALGP-
Doxd的体内有效性评价
方法
与游离多柔比星比较,PhAc-ALGP-Dox的有效性利用带有人LoVo结肠癌或MX-1乳腺癌异位异种移植物的无胸腺小鼠(nude/nude NMRI)来评价。肿瘤通过6周龄雌性NMRI裸鼠(Harlan)右侧中细胞(107个细胞)的皮下植入而建立。当肿瘤达到150-200mm3的大小(利用测径器测量并用以下公式计算:[长x宽2]/2)时,给予治疗。将动物随机分成4至6只动物的组。将多柔比星和PhAc-ALGP-Dox溶解于盐水。化合物通过以10μl/g弹丸腹膜内注射(ip)而递送。实验过程期间,临床体征、体重和肿瘤体积一周控制两次。结果呈现为平均肿瘤体积作为时间函数的进展。最适T/C(治疗与对照小鼠的平均肿瘤体积之比)值和TGD(达到1000mm3的肿瘤生长延迟)用作疗效的度量。最适T/C%反映达到的最大肿瘤生长抑制(TGI=100-(T/C′100))。统计学分析在第22天利用Graph Pad Prism 5.0软件的Mann Whitneyt检验进行。
结果
带有Lovo异种移植物的小鼠接受一天两次(以5-6h间隔)连续5天(2Q1D5;总共10次注射)的盐水或0.5、1和2μmol/kg的多柔比星或25、35和50μmol/kg的Phac-ALGP-Dox的腹膜内注射。密切注意和比较它们的体重和肿瘤大小(图9)。当肿瘤坏死出现时,肿瘤测量在NaCl和多柔比星治疗组中停止。该实验中没有记录到显著的体重减轻。PhAc-ALGP-Dox引起剂量依赖性的抗肿瘤有效性和肿瘤生长延迟增加(表8)。适度的肿瘤生长抑制在用2μmol/kg的多柔比星治疗的组中观察到,而在0.5和1μmol/kg的剂量下没有看到抗肿瘤活性。在第22天,当与2μmol/kg Dox比较时,50μmol/kg PhAc-ALGP-Dox的抗肿瘤有效性在统计学上更高,分别为65%和45%的TGI值。将每个治疗引起的绝对生长延迟计算为治疗的小鼠中肿瘤从190生长至1,000mm3的以天表示的时间减去载体治疗的小鼠中肿瘤达到相同大小的以天表示的时间。50μmol/kg PhAc-ALGP-Dox治疗方案导致17天的生长延迟,而最高剂量2μmol/kg多柔比星单独只引起6天的生长延迟。
表8.肿瘤生长抑制和肿瘤生长延迟。将药物有效性表示为百分比肿瘤生长抑制(%TGI),利用方程100-(T/C′100)计算,其中T是治疗的肿瘤的平均相对肿瘤体积(RTV),C是对照组中平均RTV。将每个治疗引起的绝对生长延迟计算为治疗的小鼠中肿瘤从190生长至1,000mm3的以天表示的时间减去载体治疗的小鼠(TGD)中肿瘤达到相同大小的以天表示的时间。
在另一个相似的研究中(图10),药物或对照施用2个连续周(2Q1D5 x 2W;总共20次注射)。在该情况中,结果清楚地显示PhAc-ALGP-Dox与多柔比星相比更好的有效性和更低的毒性。在PhAc-ALGP-Dox治疗组中没有观察到显著的体重减轻(在50μmol/kg PhAc-ALGP-Dox组中在第9天最大13%)。然而多柔比星治疗组中观察到剂量依赖性的毒性。1.5和2μmol/kg的剂量是非常有毒的并引起严重的体重减轻和动物死亡。1μmol/kg的剂量的毒性稍小,但是在MTD以上,因为观察到连续的体重减少(在第29天最大15%)并在第29天发现一只死的小鼠。以该剂量,多柔比星在第29天具有非常低的活性,TGI值为44%。50μmol/kgPhAc-ALGP-Dox获得最高有效性,在第29天TGI值为73%和22天显著的TGD(表9)。
表9.肿瘤生长抑制和肿瘤生长延迟。将药物有效性表示为百分比肿瘤生长抑制(%TGI),利用方程100-(T/C′100)计算,其中T是治疗的肿瘤的RTV,C是对照组中平均RTV。将每个治疗引起的绝对生长延迟计算为治疗的小鼠中肿瘤从190生长至1,000mm3的以天表示的时间减去载体治疗的小鼠(TGD)中肿瘤达到相同大小的以天表示的时间。
MX-1异种移植的小鼠接受50μmol/kg PhAc-ALGP-Dox或1μmol/kg或1.5μmol/kg多柔比星每天2次ip注射,1周2个循环,间隔72h(2Q1D5 x2W;总共20次注射)。1.5μmol/Kg多柔比星是是非常有毒的并引起严重的体重减轻和动物死亡。对1μmol/kg(MTD)多柔比星和50μmol/kg PhAc-ALGP-Dox没有记录到显著的体重减轻。图11中的结果显示与1μmol/kg多柔比星(MTD)相比,50μmol/kg PhAc-ALGP-Dox显著抑制肿瘤生长并具有提高的有效性。在研究结束(第35天)时,PhAc-ALGP-Dox或多柔比星的肿瘤生长抑制的百分比分别是76%和44%(表10)。在该研究中肿瘤坏死在所有组中观察到(将具有坏死的肿瘤的小鼠从研究去除)。
这些实验证实与多柔比星相比PhAc-ALGP-Dox的毒性减少25至50倍。
表10.肿瘤生长抑制和肿瘤生长延迟。将药物有效性表示为百分比肿瘤生长抑制(%TGI),利用方程100-(T/C′100)计算,其中T是治疗的肿瘤的RTV,C是对照组中平均RTV。
实施例12.小鼠中B16F10黑素瘤肺转移模型中重复腹膜内注射之后PhAc-ALGP-
Dox有效性的评价
方法
PhAc-ALGP-Dox的有效性在充分描述的B16-F10肺转移黑素瘤模型中测试。为了该目的,将5x107个B16-F10鼠黑素瘤细胞注射进C57BL6小鼠侧面静脉。治疗在细胞注射之后三天开始。动物接受一天两次(以5-6h间隔)连续5天的盐水或2和3.5μmol/kg的多柔比星或50μmol/kg的PhAc-ALGP-Dox的腹膜内注射(共10次注射/小鼠)。将每组五只小鼠在细胞注射之后第14天处死。将肺采集和处理用于黑色素定量(分子药理学,74:1576-1586,2008)。存活通过剩余小鼠的观察来测定。
结果
与NaCl和多柔比星治疗组相比,PhAc-ALGP-Dox显著抑制肺转移的形成并增加小鼠的存活(图12)。在第14天,肺匀浆物中黑色素的量在对照组中是501mg/mL,在2和3.5μmol/kg多柔比星治疗组中是183和53mg/mL,在50μmol/kg PhAc-ALGP-Dox治疗组中是16mg/mL。在接受NaCl、2和3.5μmol/kg多柔比星或50μmol/kg PhAc-ALGP-Dox的组中存活中值分别是20、24、28和36天。
实施例13.小鼠中正位HCT116结肠癌肿瘤模型中重复腹膜内注射之后PhAc-ALGP-
Dox体内有效性的评价
方法
将HCT116细胞皮下注射进SCID小鼠。一旦异种移植物建立,就将它们切除并利用显微外科技术正位植入其它雌性γ-辐照的SCID小鼠的盲肠。在癌细胞注射之后第12天,将小鼠随机化在16只的四组中。它们接受连续5天一天2次的盐水、2μmol/kg的多柔比星和分别35和50μmol/kg的PhAc-ALGP-Dox的腹膜内注射。在结肠癌细胞注射进盲肠之后第34天,将动物处死,肉眼计数转移的数目并称重初始肿瘤。
结果
结果在图15和16中描绘。2μmol/kg的多柔比星被证明对SCID小鼠毒性太大,所有动物在10天内死亡。与其它测试的动物肿瘤异种移植物模型相比,PhAc-ALGP-Dox也对这些小鼠有更多毒性,12只小鼠在35μmol/kg的剂量下存活34天,9只小鼠在50μmol/kg治疗组中存活。
对照组给出0.88g的平均初始肿瘤重量,SD为0.41。30μmol/kg的PhAc-ALGP-Dox的第二组具有0.69g的初始肿瘤重量,SD为0.25,而50μmol/kg PhAc-ALGP-Dox的组呈现显著的肿瘤重量减少0.44g,SD为0.10。
对照和30μmol/kg PhAc-ALGP-Dox治疗组的肝转移数目分别是20(SD 33)和24(SD26)。50μmol/kg PhAc-ALGP-Dox的效果是非常显著的,具有1.78的平均转移数目,SD为2.9。
虽然PhAc-ALGP-Dox没有全部缺乏毒性,但是该药物前体可至少被保留用于治疗/预防转移(例如结肠癌的肝转移),如果它以无毒水平抵抗原发肿瘤自身(例如结肠癌)将不是有效的。
实施例14.与多柔比星比较,PhAc-ALGP-Dox白细胞减少的评价
PhAc-ALGP-Dox(35μmol/kg ip)和多柔比星(3.5μmol/kg ip)的白细胞减少效果在两个独立的实验中比较。CD1小鼠接受一天两次药物腹膜内注射连续5天(共10次注射/小鼠;2x每组5只动物)。记录小鼠体重进展。在治疗开始之后第4、11和15天将血液从尾静脉采集在EDTA涂布的Microvettes管(Starsted)中。白血细胞(WBC)利用SCILvet abc血液学分析仪计数。将WBC的增加或减少表示为每只小鼠在第0天的WBC百分比(100%)。图13显示两个研究的组合的结果。
图13A给出两组的体重变化的平均值和SD,13B给出作为每只小鼠在第0天的WBC百分比的白血细胞变化。这些结果清楚地指示与以低10倍的剂量施用的多柔比星比较,35μmol/kg PhAc-ALGP-Dox ip没有毒性。白细胞减少效果和体重减轻没有在PhAc-ALGP-Dox治疗组中观察到。另一方面,在多柔比星治疗组中,发现一只小鼠在第11天以及3只小鼠在第15死亡。多柔比星引起中等至严重的白细胞减少(平均–在第15天43%WBC)和体重减轻(平均-在第15天15%)。
实施例15.PhAc-ALGP-Dox慢性心脏毒性的评价
方法
小鼠中PhAc-ALGP-Dox的慢性心脏毒性在形态学上评价,如先前Bertazzoli etal.1979(Cancer Treat Rep 63,1877-1883)所描述的。CD1雌性白色小鼠通过以10μL/g的尾静脉中弹丸静脉注射来治疗(每组6只小鼠)。化合物一周注射两次,十次。动物在前四次注射和后六次注射之间的2周不被治疗以允许骨髓抑制的恢复。PhAc-ALGP-Dox的治疗剂量-水平是:13.8;27.6;55.2;和82.8μmol/kg。多柔比星6.9μmol/kg用作参考。最后注射之后三周,动物通过戊巴比妥(50mg/kg)的腹膜内注射被深度麻醉和放血。将心脏小心地采集,在NaCl 9°/oo中冲洗并在10%甲醛溶液中固定。将样品处理用于组织病理学分析(CITox Lab,France)。将心脏修整,在石蜡中包埋,以4微米的厚度切片并在微观评价之前用苏木素-伊红染色。实验过程期间,每次注射之前或一周一次控制体重。
结果
在用PhAc-ALGP-Dox治疗的组中没有观察到体重减轻(图14)。在治疗结束时,多柔比星治疗的动物显示虚弱和减少的运动行为的体征。在多柔比星治疗组中记录到体重的中等减少,在处死时最大值8%。
心脏毒性的微观评价结果在表11中显示。多柔比星治疗组的一只小鼠由于过早死亡没有进行微观检查(在第17天)。在给予6.9μmol/kg多柔比星的所有小鼠中,存在显微的心脏改变。存在极轻或轻微的心肌空泡形成,其特征在于心室、隔膜和心房中散布的肌纤维中的小的光亮的细胞质空泡的存在。在5只小鼠中的3只中心室和隔膜中肌纤维的细胞核扩大。此外,在心房心肌中,特别是在左侧,存在萎缩和或损害。心房肌纤维萎缩和炎性浸润在5只小鼠的4只中看到,纤维蛋白血栓在5只小鼠的3只中看到。在这些小鼠中的一只中,还存在肌纤维的变性/坏死。PhAc-ALGP-Dox的施用在任何剂量水平(即与多柔比星比较达12倍高的剂量)都没有引起心脏中任何病理学微观发现。
表11.与多柔比星比较,小鼠中PhAc-ALGP-Dox慢性心脏毒性的微观评价
总的结论:PhAc-ALGP-Dox的最大耐受剂量,取决于不同方案和施用方式,较Dox的毒性小6至16之间并对三个实验肿瘤模型(LS174T和MX-1异种移植物和肺转移B16黑素瘤模型)显著更有效。PhAc-ALGP-Dox在有效剂量下不引起白细胞减少并在等于在其MTD水平的多柔比星的剂量的12倍剂量下在小鼠模型中不呈现累积的心脏毒性。
实施例16.与PhAc-ALGP结合的其它细胞毒性化合物的合成和评价
1.PhAc-ALGP-美坦辛
美坦辛是有效的微管靶向化合物,其以亚纳摩尔浓度引起有丝分裂阻滞和杀死肿瘤细胞。然而,它的副作用和缺少肿瘤特异性已阻止了成功的临床使用。它抑制微管装配,诱导微管分解,并使有丝分裂中断。美坦辛对许多肿瘤细胞系显示细胞毒性并显示较长春花生物碱高约100倍的细胞毒性和较多柔比星高约1000倍的毒性。
在临床试验中胃肠道和中枢神经系统毒性是剂量限制的,而骨髓抑制不常见。当作为单个药剂评价时,美坦辛在具有不同类型癌症的患者中没有显示任何显著的响应。
下面的图描述美坦辛:
美坦辛可通过与其游离–NH或OH基团反应的自我毁灭间隔物与PhAc-ALGP结合。美坦辛是商业上可获得的(例如Medkoo Biosciences;Xuzkou Kaiyide Chemical Co)。
2.PhAc-ALGP-格尔德霉素
格尔德霉素和其衍生物是苯醌安沙霉素类家族,最初在它们的弱抗生素活性基础上分离的抗生素,其随后显示有效的抗肿瘤活性。格尔德霉素引起,与它们的正常细胞对应物相比,在肿瘤细胞中突变的蛋白质的优先降解,如v-src、bcr-abl和p53。该效果通过Hsp90介导。尽管其有效的抗肿瘤潜力,但是格尔德霉素如抗肿瘤剂一样具有几个主要缺点,这已导致格尔德霉素类似物的开发,特别地含有17位上取代的类似物。
在该位置格尔德霉素的衍生导致17AAG(17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素),其具有较格尔德霉素低的体内毒性。即使Hsp90对17AAG的亲和性小于对格尔德霉素的亲和性,但是17AAG和格尔德霉素在相似或相同浓度在恶性细胞中给出生物学效果。格尔德霉素以高亲和性结合Hsp90的ATP结合袋。Hsp90是到处存在的分子伴侣,其对促进肿瘤细胞生长和/或存活的多个突变和过量表达的信号转导蛋白折叠、装配和活性是关键的。格尔德霉素与Hsp90的结合引起它的靶标失去稳定和降解。Burke et al.2009(Bioorg Med ChemLett 19,2650-2653)描述了用通过溶酶体酶可裂解的连接体连接格尔德霉素与抗体的技术。该连接体并入(自我毁灭)缬氨酸-丙氨酸-p-氨基苄基-氨基部分以允许一方面与格尔德霉素的氨基结合,另一方面与抗体的游离氨基结合。但在缬氨酸-丙氨酸二肽连接体由丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸-脯氨酸四肽替换之后,相同的连接技术可用于获得PhAc-ALGP-格尔德霉素。格尔德霉素是商业上可获得的(例如Calbiochem,Fermentec Biosciences,AGScientific-Paclitaxel)。
3.PhAc-ALGP-紫杉醇和PhAc-多西紫杉醇
紫杉烷是紫杉属植物产生的二萜。它们包括紫杉醇(Taxol)和
多西紫杉醇(泰索帝;参见下面的图)
紫杉醇是靶向微管蛋白的几种细胞支架药物之一。紫杉醇处理的细胞在有丝分裂纺锤体装配、染色体分离和细胞分裂方面具有缺陷。紫杉醇稳定微管聚合物,保护它抵抗解聚,从而阻断有丝分裂。最近的研究已证明动力学的抑制发生在较需要阻断有丝分裂的浓度更低的浓度下。在更高的治疗浓度,紫杉醇似乎抑制微管从中心体分离——有丝分裂期间正常活化的过程。紫杉醇被批准用于卵巢癌、乳腺癌和肺癌和卡波西肉瘤的治疗。通常的副作用包括恶心和呕吐、食欲缺乏和血液学毒性如中性粒细胞减少、贫血和血小板减少,虽然一些副作用与使用的赋形剂,Cremophor EL,聚氧乙烯蓖麻油相关。
多西紫杉醇或泰索帝在它的化学结构中的两个位置与紫杉醇不同。它在碳10上具有羟基官能团(其中紫杉醇具有乙酸酯),叔丁基氨基甲酸酯存在于苯基丙酸酯侧链上而不是紫杉醇中的苄基酰胺上。碳10官能团改变引起多西紫杉醇较紫杉醇更具水溶性。碳2上的羟基保持未修饰。
紫杉醇通过简单反应连接于抗体(Guillemard&Saragovi 2001;Cancer Res 61,694-699)。紫杉醇通过使戊二醛起反应而被衍生以给出含有可裂解的酯键的2’-戊二酰-紫杉醇。2’-戊二酰-紫杉醇然后通过用碳二亚胺去除羟基而被活化并通过它的氨基形成肽连接而直接与抗体结合。该技术最近被使用(Garcia et al Oncogene 2012;doi:10.1038/onc.2012.283)以连接紫杉醇与抗赫赛汀单克隆抗体。实验结果指示结合物在实验的肿瘤中是有效的,指示药物在体内释放。
紫杉醇还在2’位紫杉醇琥珀酰化和通过酰胺键连接抗体之后与抗体结合(Safavyet al.2003;Bioconj Chem 14,302-310)。结合活化的2’-戊二酰或2’-琥珀酰紫杉醇与PhAc-ALGP-四肽的相似的方法;可选地利用琥珀酰-紫杉醇的羧基上连接的自我毁灭间隔物。并且预期紫杉醇从PhAc-ALGP-紫杉醇结合物的体内释放是合理的,当然考虑四肽较抗体产生小得多的空间位阻。考虑到紫杉醇上琥珀酰基团的酯性质,血液中琥珀酰连接的药物前体结合物的稳定性可能是一个问题。因此它可在2’碳和四肽之间优选使用自我毁灭基团。鉴于未改变的2’碳,这些结合物方法还可应用于多西紫杉醇。
紫杉醇是商业上可获得的(例如Hulang Pharmaceutical,TradeIndia)。
4.PhAc-ALGP-喜树碱
喜树碱(CPT;下面描述的结构)是细胞毒性的喹啉生物碱,其抑制DNA酶拓扑异构酶I(TopoI)。CPT在初步的临床试验中显示显著的抗癌活性,但是遭受低溶解度和(高)不良药物反应。由于这些缺点合成和医学化学家已开发了喜树碱的很多合成法和多种衍生物。现在两种CPT类似物已被批准并用于癌症化学疗法:托泊替坎和伊立替康。
研究已显示在7、9、10和11位的取代可对CPT活性和物理性质,例如潜能和代谢稳定性具有积极效果。一个亚甲基单位引起的内酯环的扩大还提高它的能力,如在同型喜树碱中。在12和14未的取代导致无活性的衍生物。
Burke et al.2009(Bioconjug Chem 20,1242-1250)描述了抗体和喜树碱类似物之间结合物的设计和合成。7-丁基-10-氨基喜树碱和7-丁基-9-氨基-10,11-亚甲二氧基-喜树碱较喜树碱更有效10-至1000-倍并可通过二肽连接体连接于抗体,其具有在存在溶酶体酶的情况下释放药物的自我毁灭的间隔物。相似的技术是可行的以取得喜树碱或其衍生物与PhAc-ALGP的结合物。
喜树碱是商业上可获得的(例如Calbiochem,Seeboo Dhakhwa)。
5.PhAc-ALGP-长春碱和PhAc-ALGP-长春新碱
长春碱(下面描述的结构)是抗微管药物,其用于治疗某些种类的癌症,包括何杰金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌和睾丸癌。它还用于治疗郎格罕细胞增生症。长春碱传统上获自长春花,也称作玫瑰红长春花、马达加斯加小长春花。它通过生物碱长春花碱和文多林的连接而在植物中产生。
它在非常低的浓度抑制微管动力学,并且它在较高的浓度减小微管聚合物块。通常的副作用是血液白血细胞和红血细胞的计数低,并且血小板可暂时减少。
长春新碱是接近的类似物,与长春碱的不同只是N1上CHO而不是CH3。虽然在结构上与长春碱非常相似,但是它具有其它治疗适应证和非常严重的副作用。它的主要适应证是非何杰金氏淋巴瘤、在急性淋巴细胞性白血病中和在肾母细胞瘤(Wilms肿瘤,幼儿中最常见的肾肿瘤)的治疗中。长春新碱的主要副作用是周围神经病、低钠血症、便秘和脱发。周围神经病可以是严重的,并且是避免、减少或停止使用长春新碱的原因。
PhAc-ALGP-长春碱或-长春新碱结合物可通过它们的碳C4上结合的自我毁灭的间隔物连接去乙酰长春碱或-长春新碱而获得。
Kandukuri et al.1985(J Med Chem 28,1079-1088)开发了包括与氨基酸的羧基末端侧链的酰胺连接的长春碱的氨基酸衍生物的合成方法。连接通过C4去乙酰长春碱和N-马来酰氨基酸之间的混合酸酐缩合而获得;长春碱-C4氨基酸马来酰基也结合到乳糖化血清白蛋白并显示对HepG2癌有效(Rao et al.1989;Anticancer Res 9,973-979)。逻辑上相同的程序可应用于长春新碱。长春碱或长春新碱与PhAc-ALGP的结合同样可用该方法实现。后者的结合物具有较未结合的长春碱或长春新碱更好的安全特性,同时保持抗癌活性。长春碱(例如Medkoo Biosciences)以及长春新碱(例如Tocris Bioscience,MedkooBiosciences)是商业上可获得的。
6.PhAc-ALGP-甲氨蝶呤和PhAc-ALGP氨基蝶呤
甲氨蝶呤是抗代谢物和抗叶酸剂药物。它用于癌症和自身免疫疾病的治疗。
二氢叶酸(上)和甲氨蝶呤(下)结构的相似性提示甲氨蝶呤是二氢叶酸的竞争性抑制剂。
甲氨蝶呤最初被开发并持续用于化学疗法,单独或与其它药剂组合。它对许多癌症的治疗有效,包括:乳腺、头颈、白血病、淋巴瘤、肺、骨肉瘤、膀胱和滋养层肿瘤。最常见的不良作用包括:溃疡性口炎、低白血细胞计数并因此易感染、恶心、腹痛、疲劳、发热、头晕和急性肺炎。
甲氨蝶呤被认为是通过两条不同途径影响癌症和风湿性关节炎。对于癌症,甲氨蝶呤变构地抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)——参与四氢叶酸合成的酶。甲氨蝶呤对DHFR的亲和性是叶酸的约1000倍。DHFR催化二氢叶酸向活性的四氢叶酸酯的转化。因此,甲氨蝶呤抑制DNA、RNA、胸苷酸和蛋白质的合成。对于风湿性关节炎的治疗,DHFR的抑制不被认为是主要的机制,而是参与嘌呤代谢的酶的抑制,其导致腺苷积累,或T细胞活化的抑制和T细胞的细胞间粘附分子表达的抑制。
Umemoto et al.1989(Int J Cancer 43,677-684)描述了用Ala-Leu-Ala-Leu连接体通过游离羧基连接甲氨蝶呤与抗体的方法,该方法同样可用于连接甲氨蝶呤与PhAcALGP肽并将在酶促裂解之后恢复游离羧基。α-羧酸根基团的衍生物在体外相对无活性并无毒,因为游离的α-羧酸根基团对甲氨蝶呤与DHFR的结合是必需的。
甲氨蝶呤的可能的药物前体也被生产,其中将2-氨基基团用α-氨基酸酰化(Smalet al.1995;Biochemical Pharmacology 49,567-574)。这些氨酰基衍生物在甲氨蝶呤的2-NH2蝶啶环处被取代。重要地,在存在血清的情况下2-亮氨酰-甲氨蝶呤衍生物被迅速裂解和活化,显示它对血清外切蛋白酶的敏感性。这使得PhAc-ALGP-甲氨蝶呤结合物显示肿瘤细胞特异的抗癌活性是似乎合理的。连接甲氨蝶呤与PhAc-ALGP通过上面描述的技术进行。甲氨蝶呤是商业上可获得的(例如CF Pharma Ltd,Yaskika Pharmaceuticals)。
氨基蝶呤(4-氨基蝶酸),叶酸的4-氨基类似物,是具有免疫抑制性质的抗肿瘤药。氨基蝶呤是蝶呤的合成衍生物。氨基蝶呤作为酶抑制剂通过与酶二氢叶酸还原酶的叶酸结合部位竞争而起作用。它的结构与甲氨蝶呤非常相似,并且它还具有在它的蝶啶部分上的2-NH2。在甲氨蝶呤之前被开发,由于它可因产生较大活性引起的较大的毒性,它在20世纪50年代早期被后者取代。更大的有效性最近在急性白血病的治疗中被证实(Cole etal.2005;Clin Cancer Res 11,8089-8096)。PhAc-ALGP-氨基蝶呤结合物可通过针对PhAc-ALGP-甲氨蝶呤描述的方法合成,并且提高的针对肿瘤细胞的抗癌活性的特异性同样是似乎合理的。氨基蝶呤是商业上可获得的(例如Cameo Chemicals,Sigma Aldrich)。
7.PhAc-ALGP-氨柔比星
氨柔比星(下面描述的结构)是第三代合成的蒽环类类似物,其已在小细胞肺癌的治疗中显示重要的临床有效性。氨柔比星是有效的拓扑异构酶II抑制剂,并作为作为单一药剂和与针对包括肺和乳腺在内的许多种实体瘤的抗癌治疗组合正被研究。它已被FDA授予罕用药分类。
它是结构上不同于多柔比星的蒽环类。然而它具有在它的四环素环上的NH2基团。副作用与多柔比星相似,如中性粒细胞减少和血小板减少。关于作为可能的副作用的慢性心脏毒性一无所知。
如针对多柔比星所概述的,应用PhAc-ALGP与该蒽环类的结合。PhAc-ALGP的存在增加氨柔比星的抗癌活性的肿瘤细胞选择性。氨柔比星是商业上可获得的(例如MedkooBiosciences,Santa Cruz Biotech)。
8.PhAc-ALGP-细胞毒性化合物结合物的体外和体内测试的共同步骤
衍生物的合成将基于在上文概要地描述的方法并在针对每个细胞毒性化合物提到的引用的出版物中更详细地描述。
在第一步中,将GP-二肽与细胞毒性化合物结合并开发分析方法学用于检测和/或定量GP-细胞毒性化合物结合物、细胞毒性化合物和两者之间的中间体。这样的方法学可包括以下中的一种或多种:分光光度法、高效液相色谱法(HPLC)、质谱法(MS)、组合的HPLC和MS、NMR和MALDI-TOF(基质辅助的激光解吸/电离–飞行时间)或甚至UPLC-MS/MS(具有串联质谱的超高效液相色谱法)。
在生物系统中体外测试纯化的GP-细胞毒性化合物结合物以证实它的细胞毒性。对于证实细胞毒性的GP-细胞毒性化合物结合物,进行完整的PhAc-ALGP-细胞毒性化合物结合物的合成,并开发分析方法学用于检测和/或定量PhAc-ALGP-细胞毒性化合物结合物、细胞毒性化合物和两者之间的中间体。
虽然预期化学合成和分析方法开发是常规的,但是研究最初考虑的合成方法的可能的修改或开发新的合成方法诸如以例如增加肽-药物结合物的产率和/或纯度可以是期望的。
9.体外测试步骤
9.1.GP-细胞毒性化合物结合物的生物学体外测试
起始化合物(未结合的,“母体”药物)和它的结合的衍生物(“GP-药物”)的细胞毒性活性将在体外细胞系上测试。细胞系将是在上文针对细胞毒性化合物中每个提到的引用的出版物中提到的那些中的至少一些。将测试作为药物浓度和温育时间的函数将是必需的。短的温育时间之后GP-药物应较母体药物活性小得多。随着增加温育时间,由于是温育培养基一部分的血清中存在的外切蛋白酶引起的GP-药物增加的水解,该差别可变得较不显著。在这样的情况中,血清中外切蛋白酶的存在,如果可能,可通过无血清温育培养基中GP-药物的温育被证实。
然而,更重要的是在与纯化的FAP和/或DPIV脯氨酰-肽酶预温育之前和之后GP-药物的细胞毒性的分析。在与GP-多柔比星的类比中,FAP和/或DPIV脯氨酰-肽酶对GP-药物的作用应通过游离药物的释放显著增加细胞毒性。如果该分析的结果是肯定的,那么进行PhAc-ALGP-药物的合成。如果结果是否定的,那么这可因难接近脯氨酸-药物结合物的酶引起。该问题的解决方案可以是在脯氨酸和药物之间插入具有可用的NH2-末端的间隔物,条件是这样的衍生物保持最初的细胞毒性效果。另一个可能的解决方案将是插入自我毁灭间隔物,其在药物-间隔物和结合的脯氨酸水解之后恢复最初的药物。一个可能的该类型的间隔物是PABC或PAB(对-氨基苄氧羰基(aminobenzyloxycarbonyl)),其将药物部分与结合物中的配体结合。连接体部分包括肽序列,其是细胞外的酶,例如FAP的底物,该酶在酰胺键处裂解肽。肽进一步含有自我毁灭部分,其连接药物和蛋白质肽序列。细胞内酶裂解肽序列之后,自我毁灭部分将它自己从药物部分裂解,以至于药物部分处于未衍生的活性形式。
9.2.PhAc-ALGP-细胞毒性结合物的生物学体外测试
当获得令人满意的GP-药物前体时,分析相应PhAc-ALGP-细胞毒性化合物结合物的生物学体外特性。该分析包括评价最初的、未结合的母体药物和它的结合的药物前体对应物的体外细胞细胞毒性效果。比较药物和药物前体的剂量响应曲线。期望药物前体发挥与未结合的药物相当的细胞毒性。
可选的实验由以下组成:温育PhAc-ALGP药物前体与纯化的CD10和TOP,分析向GP-药物前体的转化;PhAc-ALGP药物前体与CD10、TOP、FAP和DPIV同时温育之后,可分析PhAc-ALGP药物前体向游离药物的转化程度。显著高水平的分别向GP-药物前体和游离药物的转化指示细胞/肿瘤环境中PhAc-ALGP药物前体的细胞毒性有效性。
上面描述的两种方法学还可组合:对PhAc-ALGP药物前体与纯化的CD10和TOP、或PhAc-ALGP药物前体与CD10、TOP、FAP和DPIV、或二者的反应产物的体外培养的细胞的细胞毒性可与游离药物比较。
9.3.GP-细胞毒性化合物结合物和PhAc-ALGP-细胞毒性化合物结合物的体外药效学
研究与如上所描述的蛋白酶预温育之前和之后药物前体的细胞内摄取(率)。为了实现这,可能需要充分标记药物和药物前体(另外参见)。
10.对PhAc-ALGP-细胞毒性化合物结合物的体内测试步骤10.1.最大耐受剂量(MTD)的测定
体内测试首先通过测量用渐增剂量的药物前体注射的小鼠的体重减轻来测定药物前体结合物的MTD。将这与游离细胞毒性药物的MTD比较。MTD将被测定为不引起超过动物最初重量20%的体重减轻的剂量。
最初,药物前体和游离药物将IV施用2次,间隔一周,可能重复一次或多次。基于本文描述的用多柔比星药物前体的经历,药物前体的体内活化可非常(慢)低。在这样的情况中,在每天两次IP注射持续2次5天之后,MTD在正常小鼠和在用人肿瘤异种移植的小鼠中测定。可选地,利用渗透的或其它程序控制的微型泵,药物前体慢的注入是可能的。
药物前体对血液白细胞计数的影响将与游离药物比较。
10.2.对移植有人肿瘤的免疫缺陷小鼠的化学治疗活性
一种或两种不同的人异种移植物肿瘤模型在用未结合的/游离的细胞毒性化合物获得的公开的数据的基础上选择。将药物前体和游离药物以如上所述测定的MTD IP注射。每两天测量体重和肿瘤体积并与以其MTD用游离的起始药物获得的结果比较。
这可在其它人肿瘤类型如人白血病上在SCID小鼠中正位人异种移植的肿瘤上重复。除了药物前体和药物对初始肿瘤的细胞毒性效果的跟进,还可测定对转移的效果。
10.3.PhAc-ALGP-细胞毒性化合物结合物的药物代谢动力学、肿瘤-和组织分布
也许除了荧光药物如氨柔比星外,药物和药物前体的药物代谢动力学组织分布研究可能需要充分标记药物和药物前体以产生化学分析测定方法中足够的敏感性。一种类型的标记是放射性标记,化合物可例如通过氚交换或通过用C-14标记的前体的新合成(neosynthesis)而被放射性标记。加标记应使得标记保持在药物前体的代谢产物中。探究血浆药物代谢动力学以及结合的药物和它的代谢产物的肿瘤积累及器官和组织分布。
实施例17.UZLX-STS3软组织肉瘤异种移植物模型中PhAc-ALGP-多柔比星的体内
有效性
从图16至19呈现的实验结果,可得出PhAc-ALGP-dox的几种有趣的性质。
肿瘤体积。
在该实验中连接多柔比星与ALGP肽的效果已通过测试它在抗多柔比星的脂肪肉瘤中的活性来评价。当前的结果显示多柔比星与ALGP的连接导致较高的耐受实验剂量。像这样,甚至在抗多柔比星的肉瘤异种移植物的实验化学疗法中,PhAc-ALGP-dox能限制所述抗多柔比星的脂肪肉瘤的异种移植物生长。在该研究中将小鼠的组(两组中n=4)——每只小鼠带有两个肿瘤——分别用盐水(对照组)治疗,用多柔比星(多柔比星治疗组)治疗和用PhAc-ALGP-dox(PhAc-ALGP-dox治疗组)治疗。在治疗的第0天和第21天之间在对照(n=7)和多柔比星治疗的肿瘤(n=8)中存在肿瘤体积分别稳定增加到258%(p=0.018)和246%(p=0.012)。另一方面用PhAc-ALGP-dox治疗的肿瘤显示肿瘤体积稳定在105%(图16)。当与对照组(p=0.003)或与多柔比星治疗组(p=0.002)比较时,PhAc-ALGP-dox治疗的小鼠(n=6)中肿瘤体积生长延迟在第21天在统计学上是显著的。
观察到的PhAc-ALGP-dox的效果可部分由通过微型泵7天连续施用药物来解释。
第二和更多的吸引人的解释存在于较游离多柔比星(其只可以低得多的剂量施用)施用之后,肿瘤间质中可能高得多的多柔比星释放。释放的多柔比星对间质细胞的细胞生长抑制和细胞毒性效果可进而强烈地影响癌细胞的生长。该间质效果还可解释持续21天对肿瘤体积的稳定效果而不减小它们的体积。超过21天的延长的观察,可能与重复施用组合,利用例如对活性药物释放有效果的不同载体,可协同地导致减小的肿瘤体积(在所有的肿瘤间质细胞破坏之后)。
体重
整个实验期间,监测小鼠体重和一般健康。描述体重进展的详细的图呈现在图17中(对照组:n=4;PhAc-ALGP-dox治疗组:n=3;多柔比星治疗组:n=4)。没有观察到主要的副作用,并且大体上动物体重没有降到可接受的值(治疗期间20%的起始体重减轻)之下。因为伦理原因,PhAc-ALGP-dox组中在第13天将一只小鼠处死(体重79.8%,动物从第11天变得皮包骨,尸检期间发现有限的腹膜内腹水液体,可能由于微型泵的手术植入引起的感染)。
总白血细胞计数和总中性白细胞计数
与对照或多柔比星治疗的动物相比,在用PhAc-ALGP-dox治疗的小鼠中没有观察到总白血细胞和总中性白细胞的主要变化(分别是图18和19;对照组:n=4;PhAc-ALGP-dox治疗组:n=3;多柔比星治疗组:n=4)。中性粒细胞减少是游离多柔比星治疗的最重要的毒性副作用之一。因此,以较游离多柔比星高40倍的剂量施用PhAc-ALGP-多柔比星后21天未改变的中性粒细胞计数从临床观点看是非常有希望的、新的实验结果。
Claims (10)
1.药物前体或其药学上可接受的盐,所述药物前体具有通式结构:
[Cx-OP]y-D,
其中C是封端基团;
OP是寡肽部分;
D是药物;
当y=1时x是至少为1的整数;
y是至少为1的整数,如果y大于1,那么至少1个OP带有封端基团;和
其中C和OP之间的连接及OP和D之间的连接是直接的或通过连接体或间隔基团,并且其中,如果y大于1,那么多个OP部分直接或通过连接体或间隔基团各自地彼此连接和/或直接或通过连接体或间隔基团各自地连接于D。
2.根据权利要求1所述的药物前体或其盐,其中所述寡肽部分OP是具有以下序列的四肽:ALGP(SEQ ID NO:1)、ALAL(SEQ ID NO:2)、ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQ ID NO:4)、TSAP(SEQ ID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ ID NO:8)、TSKP(SEQ ID NO:9)或KLKP(SEQ ID NO:10)。
3.根据权利要求1所述的药物前体或其盐,其中所述封端基团C是膦酰基乙酰基基团。
4.根据权利要求1所述的药物前体或其盐,其中所述封端基团C是膦酰基乙酰基基团和其中所述寡肽部分OP是具有以下序列的四肽:ALGP(SEQ ID NO:1)、ALAL(SEQ ID NO:2)、ALAP(SEQ ID NO:3)、TSGP(SEQ ID NO:4)、TSAP(SEQ ID NO:5)、KLGP(SEQ ID NO:6)、KLAP(SEQ ID NO:7)、ALKP(SEQ ID NO:8)、TSKP(SEQ ID NO:9)或KLKP(SEQ ID NO:10)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物前体或其盐,其中所述药物D是多柔比星。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物前体或其盐,其中所述药物D被聚乙二醇化。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物前体或其盐,其中,当存在时,所述连接体或间隔基团是自消除连接体或间隔基团。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物前体或其盐,其中所述药物前体是化合物I。
9.组合物,其包括根据权利要求1至8中任一项所述的药物前体或其盐。
10.根据权利要求9所述的组合物,其进一步包括药学上可接受的溶剂、稀释剂或载体中的至少一种。
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