CN113439086B - 用于制备氟维司群3-硼酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备氟维司群3‑硼酸的方法,其包括将式(IV)化合物转化为式(III)化合物。式(III)的中间体也构成了本发明的一部分。获得了高纯度的氟维司群3‑硼酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备氟维司群衍生物、特别是氟维司群-3硼酸的方法,以及用于其制备的中间体。
背景技术
氟维司群是一种选择性雌激素受体下调剂(SERD),其能够竞争性和可逆地结合所述受体,导致其下调和降解。
氟维司群首先于2002年在美国然后于2004年在欧洲被批准为商标的药物。它被指定为单一疗法以用于在先前未用内分泌疗法治疗或患有从抗雌激素疗法中复发的疾病的绝经后女性中治疗雌激素受体阳性、局部晚期或转移性乳腺癌,以及与帕博西尼联合用于在先前接受了内分泌疗法的女性中治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。
已知氟维司群在口服施用时会发生快速的O-葡萄糖醛酸化和O-硫酸化,产生无活性的水溶性II阶段极性代谢物。代谢失活和高清除率使得氟维司群很难或不能被靶组织利用。
因此,由于其口服生物利用度差,氟维司群需要通过肌肉内注射施用。
最近,已开发出一种氟维司群衍生物氟维司群-3硼酸,其中3位的羟基已被硼酸基团替代,以防止早期代谢失活。这种变化在保持赋予其SERD特性的类固醇部分不变的同时,减少了氟维司群的代谢失活,从而使其在口服后也具有生物可利用度(Jiawang Liu等,“Fulvestrant-3Boronic Acid(ZB716):An Orally Bioavailable Selective EstrogenReceptor Downregulator(SERD)”J.Med.Chem.2016,59,8134-8140)。
氟维司群-3硼酸,CAS化学名称((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)硼酸,是式(I)的化合物:
在国际专利申请WO2016004166中首次描述。
本领域已知的所有制备氟维司群-3硼酸的方法都使用难以处理和纯化的中间体,并导致多种缺点。
特别地,在文献(J.Med.Chem.2016,59,8134-8140)中,已知一种制备氟维司群-3硼酸的方法(方案I),包括用三氟甲磺酸酐使17-乙酰基S-脱氧氟维司群酯化,得到相应的三氟甲磺酸酯(2),其然后在乙酸钯(II)和三环己基膦的存在下与双(频哪醇合)二硼反应,得到3-频哪基硼酸酯(3)。在碱性条件下除去17-乙酰基后,将脱乙酰硼酸酯(4)用间-氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化得到最终产物,为无色晶体。
方案I
然而,由于硼酸酯(3和4)是油状物,其难以分离并且需要复杂的纯化步骤,这会降低最终产品的总产率和纯度。此外,酯4在色谱条件下不稳定并导致形成变化量的其他不需要的产物,从而导致产率损失。
因此,仍然需要克服已知方法的缺点的用于合成氟维司群-3硼酸的改进方法。
发明内容
本发明的目的是通过形成17-乙酰基S-脱氧氟维司群3-三氟硼酸钾(简称氟维司群3-三氟硼酸钾)来制备氟维司群-3硼酸的方法。化合物氟维司群3-三氟硼酸钾是本发明的又一目的。
附图说明
图1:氟维司群3-三氟硼酸钾的XRPD谱。
图2:氟维司群3-三氟硼酸钾的1H NMR谱。
图3:氟维司群3-三氟硼酸钾的13C NMR谱。
图4:氟维司群3-三氟硼酸钾的LC-MS谱。
图5:氟维司群3-三氟硼酸钾在重结晶前的色谱图。
图6:氟维司群3-三氟硼酸钾在重结晶后的色谱图。
具体实施方式
经过大量实验,本发明的发明人现在惊奇地发现,从例如按照WO 2016/004166中描述的方法获得的氟维司群3-频哪基硼酸酯开始,可以获得新的中间体氟维司群3-三氟硼酸钾,并且有利地用于合成氟维司群-3硼酸。
因此,本发明的目的是一种用于合成氟维司群-3硼酸的方法,其包括将式(IV)化合物转化为式(III)化合物:
在一个实施方案中,所述转化提供17-乙酰基S-脱氧氟维司群3-频哪基硼酸酯(IV)与二氟化氢钾(KHF2)在合适的反应溶剂中反应以得到氟维司群3-三氟硼酸钾(III)。
式(IV)化合物与二氟化氢钾之间的摩尔比可以为约3至约8,优选为7。
二氟化氢钾可以作为浓度为2M至5M、优选4.5M的水溶液使用。
根据本发明,合适的反应溶剂可以是任何可与水混溶的溶剂。例如,溶剂可以选自:乙腈、四氢呋喃(THF)、甲醇、丙酮、水及其混合物。在本发明的一个特别优选的实施方案中,溶剂是水与丙酮的混合物。
所述转化可以通过将反应混合物在15℃至30℃的温度、优选在室温下在搅拌下保持约60-120分钟、优选90分钟的时间段来进行。无论如何,温度以及更长的反应时间不是当前转化的关键参数。
由上述转化获得的式(III)化合物是本发明的另一个目的。令人惊讶的是,不同于本领域已知的用于合成氟维司群3-硼酸的中间体,式(III)化合物是结晶固体。所述结晶固体可以通过在反应结束的混合物中加入合适的烃与水的混合物(结晶混合物)以得到式(III)化合物的沉淀物来获得。
结晶混合物中烃与水的体积比可以为约5:1至约5:2,优选为16:5。
合适的烃可以选自例如:庚烷、己烷、戊烷和甲基-环己烷。在一个优选的实施方案中,混合物是庚烷和水的混合物。
在一个特别优选的实施方案中,式(III)化合物的结晶在如下文所述之后发生:将结晶混合物庚烷:水16:5加入到反应混合物中,过滤粗固体沉淀物,用混合物庚烷:水1:1洗涤,然后在30℃至50℃、优选约40℃的温度下干燥合适的时间,例如2至10小时、优选约5小时。干燥可以按照本领域中公知的方法来进行,包括但不限于,真空炉、空气干燥室、静态床干燥器、流化床干燥器,喷雾干燥器等。优选地,通过在烘箱中在40°±5℃下真空干燥来进行干燥。
获得的中间体(III)的质量已经非常好,即纯度>97.0%,单一杂质不超过1.0%(图5)。此外,任选的重结晶导致纯度>99.8%的高产率(回收率>90%)的产物(图6)。
所述重结晶可以根据本领域已知的方法进行,特别是通过热冷结晶进行,其中首先将氟维司群3-三氟硼酸钾在温热下溶解在合适的溶剂例如乙腈中,然后将所得溶液冷却以得到产物沉淀物,最后通过过滤分离沉淀物并干燥。
值得注意的是,除了避免了油性中间体的缺点外,式(III)化合物以结晶形式获得,并且其在所有纯化步骤中都是稳定的。
根据本发明获得的式(III)化合物还通过X射线粉末衍射(XRPD)进行表征,并且在XRPD衍射图(图1)中,显示出以下特征峰中的至少三个:5.09、8.03、8.61、10.20、15.37、17.72±0.2度2θ。
氟维司群3-硼酸可以按照常规方法由式(III)化合物得到。
然而,本发明人还开发了用于制备氟维司群-3硼酸的方法,其通过形成式(III)的中间体化合物而发生。
根据本发明,式(III)化合物17-乙酰基S-脱氧氟维司群3-三氟硼酸钾可进行硫原子处的氧化反应以及第17位的乙酰基和第3位的三氟硼酸钾基团处的水解反应,反之亦然,以得到氟维司群3-硼酸。
因此,本发明的一个特别优选的实施方案是一种用于制备氟维司群-3硼酸的方法,其还包括以下步骤:
-式(III)化合物的氧化反应以得到式(IIa)化合物
和
-式(IIa)化合物的水解反应以得到氟维司群3-硼酸(I)。
本发明的另一个特别优选的实施方案是一种用于制备氟维司群-3硼酸的方法,其还包括以下步骤:
-式(III)化合物的水解反应以得到式(IIb)化合物
和
-式(IIb)化合物的氧化反应以得到氟维司群3-硼酸(I)。
更特别地,水解反应可以通过使式(Ila)或(III)化合物分别与碱在合适的反应溶剂中反应来进行。
合适的碱可以是选自氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠的碱金属氢氧化物,优选氢氧化锂。氧化反应可以通过使式(III)或(IIb)化合物分别与合适的氧化剂在合适的反应溶剂中反应来进行。
合适的氧化剂可以选自例如高碘酸钠和间氯过苯甲酸,优选高碘酸钠。
合适的反应溶剂可以是质子或非质子极性溶剂,选自例如甲醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、水、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺及其混合物。优选地,在氧化反应中,合适的溶剂是水、四氢呋喃和甲醇的混合物。
即使不是严格需要的,优选上述氧化反应和水解反应在惰性气氛下、例如在氮气气氛下进行。
此外,值得注意的是,式(IIa)和(IIb)的中间体化合物都是固体。
有利地,根据本发明获得的氟维司群-3硼酸在不需要任何色谱柱的情况下具有甚至高于95%的纯度;通过使用一次色谱,可实现大于99%的纯度。不受任何理论的束缚,本发明的发明人认为这可能只是由于使用了式(III)的中间体化合物,其允许避免使用通过传统方法(包括不含色谱法)难以纯化的油性中间体。
因此,尽管已经详细描述了本发明,但本发明制备氟维司群-3硼酸的方法的唯一实质特征是其通过形成式(III)的中间体化合物氟维司群-3三氟硼酸钾而发生。
除非另有说明,否则本公开中使用的所有术语应以其本领域已知的一般含义来理解。
术语“约”包括测量中可能出现的实验误差范围。特别地,当提到值时,其意味着给定值加或减5%,并且当提到范围时,其意味着两端值加或减5%。
即使本发明已经以其特征性特征进行了描述,对本领域技术人员来说显而易见的是修改和等同物也包含在所附权利要求中。以下将通过一些实施例对本发明进行说明,这些实施例仅起说明作用,而不应视为对本发明范围的限制。
实施例
式(III)化合物的X射线衍射谱(XRPD)已经用配备有CuKα辐射、闪烁检测器和弯曲石墨单色器的Bruker D5005衍射仪在衍射光束上进行。将从乙腈中结晶后的式(III)化合物的样品在玛瑙研钵中温和研磨以获得细粉并崩解任何颗粒附聚物。在室温下在硅单晶低背景样品架中收集数据。检测:2θ度,测量角度范围为3°至35°(2θ),步长为0.03°,计数时间为4秒/步。
使用Agilent 1200系列设备通过向RP18柱;150x 4.6mm;5μm中注入10μL溶液来进行HPLC色谱。将样品用由乙腈和水的混合物组成并添加了磷酸的流动相梯度洗脱。然后通过应用225nm的波长来分析化合物。
通过Bruker AVANCE III光谱仪(500MHz)在25℃下获得1H和13C NMR,分别在500MHz和125.8MHz观察1H和13C。化学位移相对于四甲基硅烷以ppm表示,并且通过将样品溶解在丙酮中而获得光谱。
使用Varian 500MS设备在ESI(-)中进行LC-质量分析。
实施例1:((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-乙酰氧基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-
五氟戊基)硫代)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)
三氟硼酸钾(III)的合成
将如文献(WO2016004166-实施例2,步骤2)中所述获得的含有(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)硫代)壬基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-17-基乙酸酯的32g粗残留物溶解在丙酮(85.5ml)中,并在搅拌下添加软化水(38.5ml)和4.5M二氟化氢钾溶液(57ml)。反应混合物在室温下保持90分钟。反应结束时,添加水(160ml)和庚烷(512ml)。过滤固体并用庚烷(70ml)和水(70ml)的混合物洗涤。将固体在烘箱中在40℃下真空干燥5小时。获得了24g的((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-乙酰氧基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)硫代)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)三氟硼酸钾(III),HPLC纯度为97.2%。
此外,式(III)化合物可以重结晶。
在回流温度下将24g式(III)化合物溶解在60ml乙腈中,随后冷却至0-10℃。在0-10℃下过滤产物并用24ml乙腈洗涤。产物在40℃下真空干燥5小时。获得22g式(III)化合物,HPLC纯度>99.8%。
1H NMR:7.24(1H,d,H-1);7.18(1H,s,H-4);7.04(3H,d,H-4);4.69(1H,t,H-17);2.65(2H,t,-CH2-S);2.53(2H,t,-CH2-S);2.00(3H,s,-CH3);0.86(3H,s,-CH3)。
13C NMR:12.5(CH3);21.0(CH3);21.4(tCH2);29.9(tCH2);32.2-23.5(nCH2);34.5(CH);35.5(CH2);38.1(CH2);39.6(CH);43.0(CH);43.9(C);47.2;83.3,124.5,130.2(CH);133.0(C);134.4(CH);136.5,171.0,206.3(C)。
实施例2:((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-乙酰氧基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-
五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-
基)三氟硼酸钾(IIa)的合成
在圆形烧瓶中并在氮气下,将式(III)化合物(5.0g,6.9mmol)在搅拌下溶解在THF(50ml)和甲醇(10ml)中,并使溶液达到至0-5℃。在另一个圆形烧瓶中,在30-35℃下制备高碘酸钠(2.95g,13.8mmol)在水(12ml)中的溶液。在0-5℃下将高碘酸钠溶液添加到反应混合物中。随后使温度达到20-25℃并将反应混合物在搅拌下保持24-48小时直至反应完成。过滤所得固体,用THF洗涤并用10%w/w硫代硫酸钠水溶液(10ml)破坏氧化强度。在真空下除去有机溶剂并使混合物被吸收在乙酸乙酯(50ml)中。分离各相,水相再次用乙酸乙酯(25ml)萃取。收集的有机相用水(25ml)洗涤一次,用饱和氯化钠溶液(25ml)洗涤一次。蒸发溶剂至残留物,得到4.5((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-乙酰氧基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)三氟硼酸钾(IIa),HPLC纯度为96.5%。
实施例3:((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟
戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)
硼酸(I)的合成
在圆形烧瓶中并在氮气下,将式(IIa)化合物(3.0g,4.0mmol)溶解在乙腈(30ml)和水(10ml)中。单独地,制备氢氧化锂(1.2g,28.0mmol)在水(10ml)中的溶液并在0-5℃下在搅拌下添加到反应混合物中。使温度达到20-25℃并使混合物反应24-48小时。当反应完成时,添加氯化铵和盐酸的溶液直至pH 5-6和添加乙酸乙酯(30ml)。分离各相,水相再次用乙酸乙酯(15ml)萃取。收集的有机相用水(15ml)洗涤一次,用饱和氯化钠溶液(15ml)洗涤一次。蒸发溶剂至残留物,得到2.0g((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)硼酸(I),HPLC纯度为95%。
实施例4:((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟
戊基)硫代)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)硼酸
(IIb)的合成
在圆形烧瓶中并在氮气下,将式(III)化合物(1.0g,1.38mmol)溶解在THF(5ml)和MeOH(5ml)中。单独地,制备氢氧化钾(0.78g,13.8mmol)在甲醇(5ml)中的溶液,并在0-5℃下在搅拌下添加到反应混合物中。使温度达到20-25℃并使混合物反应18小时。当反应完成时,添加乙酸至pH 5-6。在真空下除去有机溶剂并添加乙酸乙酯(10ml)。分离各相,水相再次用乙酸乙酯(5ml)萃取。收集的有机相用水(5ml)洗涤一次,并用饱和氯化钠溶液(5ml)洗涤一次。将溶剂蒸发至残留物,得到0.85g((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)硫代)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)硼酸(IIb),HPLC纯度为94.2%。
实施例5:((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟
戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)
硼酸(I)的合成
在圆形烧瓶中和在氮气下,将式(IIb)化合物(0.66g,1.07mmol)在搅拌下溶解在THF(7ml)和甲醇(1.2ml)中。在另一个圆烧瓶中,在30-35℃下制备高碘酸钠(0.39g,1.7mmol)在水(2ml)中的溶液。在0-5℃下将高碘酸钠溶液添加到反应混合物中。随后使温度达到20-25℃并将反应混合物在搅拌下保持24-48小时直至反应完成。过滤所得固体,用THF洗涤,并用10%w/w硫代硫酸钠水溶液(5ml)破坏氧化强度。在真空下除去有机溶剂并使混合物被吸收在乙酸乙酯(10ml)中。分离各相,水相再次用乙酸乙酯(5ml)萃取。收集的有机相用水(5ml)洗涤一次,用饱和氯化钠溶液(25ml)洗涤一次。蒸发溶剂至残留物,得到0.6g((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)硼酸(I)。HPLC纯度为92%。
Claims (9)
1.一种用于制备氟维司群3-硼酸(I)的方法,包括将式(IV)化合物转化为式(III)化合物:
其中所述转化通过式(IV)化合物与二氟化氢钾在合适的反应溶剂中反应而发生,
其中所述溶剂是水与丙酮的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法,还包括以下步骤:
-使式(III)化合物与氧化剂进行氧化反应以得到式(IIa)化合物
和
-使式(IIa)化合物进行水解反应以得到氟维司群3-硼酸(I),其中所述氟维司群3-硼酸(I)如下式(I)所示:
,
其中所述氧化剂是高碘酸钠或间氯过苯甲酸,
所述水解反应中使用的碱是氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠,并且
所述氧化反应中使用的溶剂是水、四氢呋喃和甲醇的混合物。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述氧化剂为高碘酸钠。
4.根据权利要求2或3所述的方法,其中所述水解反应中使用的碱是氢氧化锂。
5.根据权利要求1所述的方法,还包括以下步骤:
-使式(III)化合物进行水解反应以得到式(IIb)化合物
和
-使式(IIb)化合物与氧化剂进行氧化反应以得到氟维司群3-硼酸(I),其中所述氟维司群3-硼酸(I)如下式(I)所示:
,
其中所述氧化剂是高碘酸钠或间氯过苯甲酸,
所述水解反应中使用的碱是氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠,并且
所述氧化反应中使用的溶剂是水、四氢呋喃和甲醇的混合物。
6.根据权利要求5所述的方法,其中所述氧化剂为高碘酸钠。
7.根据权利要求5或6所述的方法,其中所述水解反应中使用的碱是氢氧化锂。
8.式(III)化合物:
。
9.根据权利要求8所述的化合物,在XRPD衍射图中具有以下特征峰中的至少三个:5.09、8.03、8.61、10.20、15.37、17.72±0.2度2θ。
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