WO1995031471A1 - 19,11β-ÜBERBRÜCKTE 18-NOR-STEROIDE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN - Google Patents

19,11β-ÜBERBRÜCKTE 18-NOR-STEROIDE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN Download PDF

Info

Publication number
WO1995031471A1
WO1995031471A1 PCT/EP1995/001905 EP9501905W WO9531471A1 WO 1995031471 A1 WO1995031471 A1 WO 1995031471A1 EP 9501905 W EP9501905 W EP 9501905W WO 9531471 A1 WO9531471 A1 WO 9531471A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
radical
bridged
hydrogen atom
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/EP1995/001905
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrich Klar
Arwed Cleve
Günter Neef
Eckhard Ottow
Klaus Stöckemann
Karl-Heinrich Fritzemeier
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to AU27351/95A priority Critical patent/AU2735195A/en
Publication of WO1995031471A1 publication Critical patent/WO1995031471A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused

Definitions

  • the invention relates to 19, 1 l-bridged 18-nor steroids, processes for their preparation, medicaments containing these steroids and their use in the production of medicaments.
  • the invention relates to 19.11 ⁇ -bridged 18-nor steroids of the general formula I
  • R 1 is hydrogen, a C 1 -C alkyl radical, a fluorine or chlorine atom,
  • B, G which are the same or different, in each case a hydrogen atom, an alkyl radical or together a second bond between the carbon atoms 6 and 7, B, R l together a methylene or ethylene group and G a hydrogen atom or an alkyl radical, Z the radical of a pentagonal or hexagonal ring which is optionally substituted and optionally unsaturated, the hydrogen atom at C-
  • V is an optionally substituted carbocyclic or heteroeyclic aryl radical
  • A is a ring of the formula
  • X is an oxygen atom or an oxyimino group N-OR 3 , where R 3 is hydrogen or an alkyl radical,
  • R 2 and D which are identical or different, each represent a hydrogen atom, an alkyl radical or together a methylene or
  • Ethylene group is a hydrogen atom, an alkyl radical or D and E together form a second bond between carbon atoms 1 and 2 or together form one
  • M is a hydrogen atom and N is an ⁇ - or ⁇ -hydroxyl group, in which case B, R 1 ,
  • R 2 , G, D and E are hydrogen atoms.
  • the invention relates in particular to compounds of the general formula I in which V represents the remainder of a phenylene ring of the formula
  • R 4 , R 4 ' which are the same or different, each a hydrogen atom, a cyanide radical
  • R 7 is hydrogen or an alkyl, in -OS ⁇ 2R ⁇ also a C ⁇ -C ⁇ perfluoroalkyl group
  • R- ⁇ R 6 is hydrogen, an alkyl group, within a -N (0) n R 5 R 6 group together including the N Atom has a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may also contain a further heteroatom N, O or S, Y, Y ', which are the same or different, each have a direct bond, a straight-chain or branched-chain, optionally provided with up to three CC multiple bond (s) alkylene group with up to 20 C atoms, which is optionally substituted by one or more oxo, acyloxy, -OR 5 , S (0) k R 5 and / or -N (0) n R 5 R 6 - group (s), a phenylene radical which may be substituted by a further R 4 radical can be or a substituted saturated, unsaturated or aromatic 5- or
  • W is a -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH or -CHCH 2 radical and the dashed line starting from W in the latter two cases means a double bond
  • R 9 is a hydrogen atom, an alkyl group, a trifluoromethyl radical, one of the radicals
  • R 10 is a hydrogen atom, an alkyl or acyl radical, R "is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl, O-alkyl or O-
  • R 12 is a hydrogen atom, an alkyl group or for all possibilities of m, but only if q> 0, a group -OR 13 ,
  • L is one oxygen atom or two hydrogen atoms, as well
  • R ' 4 represents a water atom or an alkyl group.
  • the substituents R 1 , B and G each represent a hydrogen atom.
  • alkyl groups R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 14 R 15 * R 15 ', B, D, E and G are straight or to consider branched-chain alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl,
  • alkyl groups R-, R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 14 B, D, E and G can be substituted by 1-3 halogen atoms, Hydroxy groups, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 6 -
  • Alkylamino and tri- (-C-C 4 ) alkyl ammonium preference is given to those alkyl groups which are monosubstituted.
  • substituents for the alkyl groups listed are halogens such as fluorine, chlorine or bromine atoms, phenyl, dialkylamines such as dimethylamino,
  • G are those with 1 - 4 carbon atoms, such as. As methyl, ethyl, propyl, isobutyl, butyl, to name a few.
  • alkoxy, acyl and acyloxy groups possible in R L0 , R 11 , R 13 , Y and Y 'of the general formula I should each contain 1 to 4 carbon atoms, the methoxy, ethoxy propoxy, isopropoxy, formyl, Acetyl, propionyl and isopropionyl groups are preferred.
  • Preferred aryl radicals V in the context of the present invention are the phenyl, naphthyl and pyridyl radical: the phenyl radical is particularly preferred.
  • Suitable aryl radicals Y and Y 'are phenyl, diphenyl, 1- or 2-naphthyl, which can be substituted by 1-3 halogen atoms, a phenyl group, 1-3 alkyl groups, each with 1-4 C- Atoms, a chloromethyl, fluoromethyl, carboxyl, C ] -C 4 alkoxy or hydroxy group.
  • 5- or 6-membered heterocyclic ring in the radicals Y or Y ' relates to heterocycles which contain at least one heteroalom, preferably a nitrogen, oxygen or sulfur atom.
  • heteroaryl residues 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, thiazolyl and imidazolyl are mentioned.
  • aryl or heteroaryl radical Y or Y ' is a phenyl, pyridyl, thienyl or furyl radical.
  • the phenyl radical V is primarily substituted such that Y and Y 'each for a direct bond, R 4 for a hydrogen atom and R 4 ' for a nitrogen atom which has two hydrogen atoms, one hydrogen atom and one Ci-Cg-alkyl radical or two C ⁇ - Cg-alkyl radicals represent a Ci-Cg-alkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a Ci-C-acyl group, a 4-cyanophenyl or pyridyl radical.
  • the dialkyl-substituted amino group this is in particular a dimetylamino group; AJkoxy group is primarily a methoxy group.
  • the substituents on the phenyl radical V can also be chosen such that Y for a direct bond and R 4 and R 4 'each for a hydrogen atom and Y for a straight-chain or branched alkylene group having up to 20 carbon atoms, which are replaced by an oxo or OR 1 - group with R ⁇ in the meaning of a hydrogen atom or a C ⁇ -Cg alkyl radical, is substituted.
  • R 4 '-Y' is hydrogen and R 4 -Y is ethyl, isopropyl, isopropenyl, prop-1 (Z) - enyl, prop-1 (E ) -enyl, prop-2-enyl, ethynyl, propynyl, prop-2-ynyl methoxy, thiomethyl, thioethyl, 1-hydroxyethyl or diethoxyphosphoryl group.
  • Halogen in the above substituent definition ions means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the present invention relates to the compounds mentioned below:
  • the invention further describes a process for the preparation of the IS-nor steroids of the general formula I.
  • the starting product is a 17-keto compound of the general formula II, in which the symbols V and W and the substituent Rl have the meanings already given in the general formula I, B and G independently of one another have the meaning of a hydrogen atom or alkyl radical, in the ring AM are hydrogen, N is hydroxyl and X is oxygen, the 3-keto group being blocked with a ketal protective group K or in the form of a protected hydroxy group S and an additional hydrogen atom, where R 4 and R 4 in V are not equal to cyanide, but are all otherwise stated May have meanings, free hydroxyl groups in R 4 and R 4 'are also protected with a protective group S and carbonyl groups in R 4 and R 4 ' are provided with a ketal protective group K.
  • K is a common ketal protecting group, for example the ethylenedioxy or the 2,2-
  • Hydroxy protective groups S include, for example, methoxymethyl, methoxyethyl,
  • Tetrahydroxypyranyl, trialkylsilyl or mixed-substituted alkyl-aryl-silyl groups for example the tr /.-butyl-dimethyl-silyl or tert. Butyl-diphenyl-silyl radical to name.
  • reaction conditions of the above process steps are:
  • ketones of the formula II to compounds of the formula III is carried out with hydroxylamine hydrochloride in an inert solvent such as dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran (preferably dichloromethane) with the addition of a suitable organic base such as pyridine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0Jnon -5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP) (preferably pyridine) at a temperature of -20 ° C up to + 60 ° C, preferably at 10 ° C to 40 ° C.
  • an inert solvent such as dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran (preferably dichloromethane)
  • a suitable organic base such as pyridine, l, 5-diazabicyclo [4.3.0Jnon
  • Beckmann fragmentation of the ketoximes of the formula III to nitriles of the formula IV is carried out according to the processes known to the person skilled in the art using a dehydrating reagent such as e.g. Acetic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, diphenyl hydrogen phosphate, ethyl orthoformate, N, N'-carbonyldiimidazole, etc.
  • Trifluoromethanesulfonic anhydride in an inert solvent such as e.g. Dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran (preferred is dichloromethane) in the presence of an organic base such as e.g. Pyridine, DBN, DBU, triethylamine, DMAP (preferably DMAP) at a temperature of -78 ° C to + 30 ° C, preferably -70 ° C to + 10 ° C.
  • an alcoholic alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution preferably a methanolic potassium hydroxide solution at 20 ° C. to 120 ° C., preferably at 60 ° C. to 80 ° C.
  • the oxidation of the alcohols of the formula VII to the aldehydes of the formula VIII is carried out by known processes, such as e.g. after that of Swern, Collins and using pyridinium dichromate or chlorochromate in solvents such as dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran or toluene at -80 ° C to -30 ° C (Swern) or up to + 40 ° C (for the other oxidations ). Pyridinium chlorochromate in dichloromethane at 0 ° C. to + 30 ° C. is preferred.
  • the oxidation of the aldehydes of the formula VIII to the mixture of the carboxylic acids of the formula IX is carried out while avoiding acidic conditions with aqueous solutions of periodate or permanganate with the addition of suitable aqueous buffer solutions such as e.g. Sodium dihydrogen phosphate or disodium hydrogen phosphate solution in a multi-phase system with inert organic solvents such as e.g. tertiary alcohols, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran or toluene at 0 ° C to 50 ° C. Potassium permanganate is preferred as the oxidizing agent, mixtures of tert-butanol and dichloromethane and a reaction temperature between 20 ° C. and 40 ° C. are preferred as the organic solvent.
  • suitable aqueous buffer solutions such as e.g. Sodium dihydrogen phosphate or disodium hydrogen phosphate solution in a multi-phase system with in
  • the Dieckmann condensation of the diesters of the formula X to keto esters of the formula XI is carried out using a base such as, for example, sodium hydride / dimethyl sulfoxide, lithium or sodium or potassium hexamethyldisilazane, alcoholates such as potassium tert-butanolate, sodium ethanolate in suitable organic solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, alcohols, dimethyl sulfoxide (DMSO), toluene at -78 ° C to + 70 ° C.
  • a base such as, for example, sodium hydride / dimethyl sulfoxide, lithium or sodium or potassium hexamethyldisilazane, alcoholates such as potassium tert-butanolate, sodium ethanolate in suitable organic solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, alcohols, dimethyl sulfoxide (DMSO), toluene at -78 ° C to +
  • the decarboxylation of the keto esters of the formula XI to ketones of the formula XII to obtain ketal protective groups K used in A is carried out in an inert solvent, preferably toluene or DMSO with the addition of a suitable base such as e.g. DBU, DBN, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or of salts such as. e.g. Sodium chloride and defined amounts of water at 20 ° C to 110 ° C. DBU as the base and a reaction temperature between 80 and 110 ° C. are preferred. Adherence to the specified reaction conditions is crucial, since otherwise there is a risk of splitting off especially the ketal protective groups K contained in ring A.
  • a suitable base such as e.g. DBU, DBN, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or of salts such as. e.g. Sodium chloride and defined amounts
  • the 17-ketone of the formula XII is reduced to an alcohol of the formula XIII by the processes known to the person skilled in the art.
  • Sodium borohydride is preferred as the reducing agent, methanol as the solvent and a reaction temperature between -40 ° C. and + 10 ° C.
  • the next step is to introduce the radicals R ⁇ and R ⁇ on the C-17 atom.
  • This introduction is carried out analogously to methods known from the literature (for example J. Fried, JA Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", van Nostrand Reinhold Company, 1972. Vol. 1 and 2: “Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society , London, Vol 1-2) by nucleophilic addition of the desired 17-side chain or of a reactive precursor from this to the 17-keto group.
  • the introduction of the substituent R ⁇ takes place with the aid of corresponding, metalated compounds of R ⁇ or a reactive precursor of R which can also be formed in situ and reacted with the 17-ketone.
  • the metalated compounds are formed, for example, by reacting the acetylenes with alkali metals, in particular potassium, sodium or lithium, in the presence of an alcohol or in the presence of ammonia.
  • the alkali metal can also act in the form of, for example, methyl or butyllithium.
  • Bromine or iodoethynyls are prepared from the 17-ethynyl compounds in a known manner (see, for example, H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent and R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)).
  • the 17-isomers obtained can be separated easily, for example by means of column chromatography on silica gel.
  • the subsequent release of the 3-keto function with elimination of water and formation of the 4 (5) double bond takes place by treatment with acids or an acidic ion exchanger.
  • the acidic treatment is carried out in a manner known per se by dissolving the corresponding 5 ⁇ -hydroxy-3-ketal in a water-miscible solvent, such as methanol, ethanol or acetone, and (catalytic) amounts of mineral or sulfonic acid, such as Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid or /> - toluenesulfonic acid, or an organic acid, such as acetic acid, is allowed to act until protective groups are removed.
  • the reaction takes place at temperatures from 0 to 100 ° C.
  • the new compounds of general formula I are therefore valuable pharmaceutical active ingredients. They have a strong affinity for the gestagen receptor and have a surprisingly large range of antigestagenic, antiglucocorticoids, anlimineralcorticoids and antiandrogenic properties. These important biological effects can be used for medical purposes.
  • Active substances of this type with pronounced antigestagenic activity are suitable for triggering abortions because they displace the progesterone required for maintaining pregnancy from the receptor. They are therefore valuable and interesting with regard to their use for post-coital fertility control.
  • the compounds of general formula I according to the invention are also suitable for the preparation of contraceptive preparations for women (WO-A 93/23020).
  • the compounds of the general formula I according to the invention also have an antiglucocortieoid activity and can therefore also be used as medicaments for the therapy of cortieoid-induced disorders (glaucoma) and for combating side effects which occur during long-term treatment with glucocorticoids (Cushing's syndrome). They therefore also enable the disorders attributable to supersecretion of the glucocorticoids, especially obesity, arteriosclerosis, hypertension. combat osteoporosis, diabetes and insomnia.
  • the compounds of general formula I according to the invention with antiandrogenic activity can be used in the treatment of hypertrophy and prostate cancer. They also enable specific therapy of androgenization symptoms in women: the pathological hairiness in hirsutism, androgenetic alopecia and the increased sebum gland function in acne and seborrhea can be influenced favorably.
  • the invention thus also relates to pharmaceuticals based on the pharmaceutically acceptable, i.e. in the doses used, non-toxic compounds of the general formula I, together with the customary auxiliaries and carriers.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of the general formula I for the production of medicaments.
  • the compounds according to the invention can be processed into pharmaceutical preparations for enteral, percutaneous, parenteral or local application according to known galenical methods. They can be in the form of tablets, coated tablets, gel capsules, granules. Suppositories, implants, injectable sterile aqueous or oily solutions, suspensions or emulsions, ointments, creams and gels can be administered.
  • the active ingredient (s) can be combined with the auxiliaries commonly used in galenics, e.g. Gum arabic, talc, starch, mannitol, methyl cellulose, lactose, surfactants such as tweens or myrj, magnesium stearate, aqueous or non-aqueous vehicles, paraffin derivatives, wetting agents, dispersing agents, emulsifying agents, preservatives and flavoring agents for flavor correction (e.g. essential oils) are mixed .
  • auxiliaries commonly used in galenics e.g. Gum arabic, talc, starch, mannitol, methyl cellulose, lactose, surfactants such as tweens or myrj, magnesium stearate, aqueous or non-aqueous vehicles, paraffin derivatives, wetting agents, dispersing agents, emulsifying agents, preservatives and flavoring agents for flavor correction (e.g. essential oils) are mixed .
  • One dose unit contains about 1-100 mg of active ingredient (s).
  • the dosage of the compounds according to the invention in humans is about 1-1000 mg per day.
  • reaction mixture is then stirred for 3 hours at an oil bath temperature of 95 ° C., cooled to room temperature and water and ethyl acetate are added.
  • the aqueous phase is separated off and extracted with ethyl acetal.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue is chromatographed on silica gel with a mixture of ethyl acetate / hexane and 450 mg of the title compound are obtained.
  • the aqueous phase is then separated off and extracted several times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed neutral with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 5.1 g of the still contaminated title compound are isolated as a yellow foam, which is reacted further without purification.
  • reaction mixture is then heated to reflux for 4 hours (bath temperature 180 ° C.).
  • reaction solution which has cooled to about 80 ° C., is then stirred into ice-cold water, and after stirring overnight the precipitated steroid is suctioned off and washed with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate extract is also washed with water and sodium chloride solution and, after drying, is concentrated over magnesium sulfate.
  • the combined crystals are dried at 100 ° C. and 150 torr. 2.9 g of slightly contaminated title compound are isolated, which is reacted further without purification.
  • reaction mixture is poured into saturated sodium chloride solution, the organic phase is separated off, washed neutral with water and saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate isolated. 10.2 g of the title compound as a colorless foam.
  • Example 2 903 mg (1.0 mmol) of the compound shown in Example 2, b) is reacted analogously to Example 2, a) using diethyl (3-pyridyl) borane and, after workup and purification, 746 mg of the title compound is isolated as a colorless Solid.
  • Example 5 250 mg (0.37 mmol) of the compound shown in Example 5 are mixed with 2.5 ml of a 4N HCl-dioxane solution at 23 ° C. under an atmosphere of dry argon and stirred for 1 hour. It is concentrated in vacuo and, after intensive drying, 223 mg of the title compound is isolated in the form of the HCl salt as the crude product.
  • Example 7 Analogously to Example 7, 15 mg (23 mol) of the compound shown in Example 6 are reacted. After working up and purification, 15 mg of the title compound are isolated in the form of the HCl salt as the crude product.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuartigen 19,11β-überbrückte 18-Nor-Steroide der allgemeinen Formel (I), worin die Symbole A, V und Z sowie die Substituenten R1, B und G die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Die neuen Verbindungen zeichnen sich gegenüber bekannten Steroiden durch die dealkylierte Position 13 aus. Sie weisen zum Teil bessere Bindung an Steroidrezeptoren als vergleichbare 13-Alkylsteroide auf und sind zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.

Description

19,llß-Überbrückte 18-Nor-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Steroide enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft 19,l lß-überbrückte 18-Nor-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Steroide enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Erfindung betrifft 19,11 ß-überbrückte 18-Nor-Steroide der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
R1 Wasserstoff, einen C1-C -Alkylrest, ein Fluor- oder Chloratom,
B,G die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7, B, R l gemeinsam eine Methylen- oder Ethylengruppe und G ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, Z den Rest eines pentagonalen oder hexagonalen Ringes, der gegebenenfalls substituiert ist und gegebenenfalls ungesättigt ist, wobei das Wasserstoffatom an C-
13 α- oder ß-ständig sein kann, V einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heteroeyclischen Arylrest, A einen Ring der Formel
Figure imgf000003_0002
worin X ein Sauerstoffatom oder eine Oxyiminogruppierung N-OR3, wobei R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest,
M und N gemeinsam eine zweite Bindung, R2 und D, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder gemeinsam eine Methylen oder
Ethylengruppe, E ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 oder gemeinsam eine
Methylengruppe, wobei R^ die angegebenen Bedeutungen hat, oder
M ein Wasserstoffalom und N eine α- oder ß-ständige Hydroxylgruppe, wobei dann B, R1,
R2, G, D und E Wasserstoffatome sind, bedeuten.
Als Arylrest V kommen unsubstituierte (R4, R4' = H; Y, Y' = direkte Bindung) und substituierte carbocyclische oder heterocyclische Arylreste wie z.B. Phenyl, Naphthyl, Diphenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl in trage.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen V für den Rest eines Phenylenringes der Formel
Figure imgf000004_0001
steht, worin R4, R4'. die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom, einen Cyanidrest,
Halogen, -N3, -CF3, -OR5, -S(0)kR5, -N(0)nR5R6, -NR5S02R7, -OS02R7,
-P(0)(OR7)2, -COR5, -OCOR5, -C02R5 oder -CONR5R6, k 0, 1 oder 2, n 0 oder 1 ,
R7 Wasserstoff oder eine Alkyl-, in -OSθ2R^ auch eine C^ -C^Perfluoralkylgruppe, R-\ R6 Wasserstoff, eine Alkylgruppe, innerhalb einer -N(0)nR5R6-Gruppe gemeinsam unter Einschluß des N-Atoms einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der noch ein weiteres Heteroatom N, O oder S enthalten kann, Y, Y', die gleich oder verschieden sind, jeweils eine direkte Bindung, eine gerad- oder verzweigtkettige, gegebenen falls mit bis zu drei C-C-Mehrfachbindung(en) versehene Alkylengruppe mit bis zu 20 C-Atomen, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Oxo-, Acyloxy-, -OR5, S(0)kR5 und/oder -N(0)nR5R6- Gruppe(n), einen Phenylenrest, der mit einem weiteren Rest R4 substituiert sein kann oder einen substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- oder 6 gliedrigen Ring enthaltend 1 bis 2 O-, S-, N-Atome und/oder NR-^-Gruppen bedeuten,
Z für einen Ring der Formel
Figure imgf000005_0001
steht, worin W einen -CH2-, -CH2CH2-, -CH- oder -CHCH2-Rest und die von W ausgehende gestrichelte Linie in den beiden letztgenannten Fällen eine Doppelbindung bedeutet, R8 einen Rest -OR10 oder -C(=0)-CH2-Rn, R9 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, einen Trifluormethylrest, einen der Reste
Figure imgf000005_0002
R10 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Acylrest, R" ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkyl-, O-Alkyl- oder O-
Acylgruppe, R12 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder für alle Möglichkeiten von m, aber nur falls q > 0 ist, eine Gruppe -OR13,
Λ γ0Rl4
R13 ein Wassers to ff atom, eine Acylgruppe, eine Gruppe L , eine an ihrem C- terminalcn Ende angeknüpfte Aminosäure wie Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Serin, Arginin, sowie ein 2er- bis 6er-Peptid, die Gruppe -P(=0)(OR14) , m 0. 1, 2 oder 3 q 0, 1 oder 2 s 0, 1, 2 oder 3
L ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, sowie
R'4 ein Wassers to ff atom oder eine Alkylgruppe bedeuten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen die Substituenten R1, B und G jeweils für ein Wasserstoffatom.
Als Alkylgruppen R1, R2, R3, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R14 R15* R15', B, D, E und G sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl,
Isopcntyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R-, R2, R3, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R14 B, D, E und G können substituiert sein durch 1-3 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C6-
Cj 2-Arylgruppen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können, Di-(C1-C4)-
Alkylamino und Tri-(Cι-C4)-Alkylamrnonium. Im Falle substituierter Alkylgruppen sind solche Alkylgruppen bevorzugt, die einfach substituiert sind.
Als Substituenten für die aufgeführten Alkylgruppen seien beispielsweise genannt Halogene wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dialkylamine wie Dimethylamino,
Diethylamino, C] -C -Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy.
Als bevorzugte Alkylgruppen R1, R2, R3, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R14, B, D, E und
G sind solche mit 1 - 4 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, zu nennen.
Die in RL0, R11, R13, Y und Y' der allgemeinen Formel I möglichen Alkoxy-, Acyl- sowie Acyloxygruppen sollen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Methoxy-, Ethoxy- Propoxy- Isopropoxy-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl- und Isopropionylgruppe bevorzugt sind.
Von den Alkenylrcslen in R9 sind die Propenyl- und Butenylgruppe, die in der E- oder Z- Konfiguration vorliegen können, bevorzugt, d.h. wenn R9 für -CH=CH-(CH2)q-R12 steht, dann soll q bevorzugt 1 oder 2 bedeuten. Bevorzugte Arylresle V im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind der Phenyl-, Naphthyl- und Pyridylrest: insbesondere bevorzugt ist davon der Phenylrest.
Bevorzugt ist die Monosubstitution des Phenylrestes V in 3-, 4- und 5-Stellung. Disubstitution ist in 4- und 5- oder 3- und 4- Position möglich und zwar auch unter Bildung eines an V ankondensierten zweiten Ringes gemeinsam gebildet durch R -Y- und R4'-Y'-, wie z.B. eines Cyclohexan-, Pyrrol-, Furan-, Pyrrolidin-, 1,3-Dioxolan-, Pyrazolin-, 1,4- Oxazin-, Piperidin-, Piperazin-, Dihydropyran-, Pyrimidin-, Pyridin-, Pyrazin-, 1,4-Dioxan- Ringes, wenn V für einen Phenylring steht.
Als Arylrestc Y und Y' kommen beispielsweise in Betracht: der Phenyl-, Diphenyl-, 1- oder 2-Naphlhyl-, die substituiert sein können durch 1 - 3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Carboxyl-, C]-C4-Alkoxy- oder Hydroxygruppe.
Die Definition 5- oder 6-gliedrigcr heterocyclischer Ring in den Resten Y bzw. Y' betrifft Heterocyclen, die wenigstens ein Heteroalom, vorzugsweise ein Stickstoff-, Sauerstoff¬ oder Schwefelatom enthalten. Beispielsweise seien die Heteroarylreste 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2- Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- und 4-Pyridyl-, Thiazolyl- sowie Imidazolyl- genannt.
Erfindungsgemäß bevorzugt für einen Aryl- bzw. Heteroarylrest Y bzw. Y' ist ein Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Furylrest.
Der Phenylrest V ist vornehmlich so substituiert, daß Y und Y' jeweils für eine direkte Bindung, R4 für ein Wasserstoffatom und R4' für ein Stickstoffatom, welches zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoffalom und einen Ci -Cg-Alkylrest oder zwei C^-Cg- Alkylreste trägt, für eine Ci -Cg-Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Ci -C -Acylgruppe, einen 4-Cyanophenyl- oder Pyridylrest stehen. Im Falle der dialkylsubstituierten Aminogruppe ist dies insbesondere eine Dimetylaminogruppe; als AJkoxygruppe ist in erster Linie eine Methoxygruppe zu nennen.
Die Substituenten am Phenylrest V können auch so gewählt sein, daß Y für eine direkte Bindung und R4 und R4' jeweils für ein Wasserstoffatom und Y für eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, die durch eine Oxo- oder OR 1 --Gruppe mit R^ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C^-Cg- Alkylrestes, substituiert ist, stehen.
Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Variante für die Substitution des Phenylrestes V bedeutet R4'-Y' ein Wasserstoff und R4-Y eine Ethyl-, Isopropyl-, Isopropenyl-, Prop-l(Z)- enyl-, Prop-l(E)-enyl-, Prop-2-enyl-, Ethinyl-, Propinyl-, Prop-2-inyl-Methoxy-, Thiomethyl-, Thioethyl-, 1-HydroxyethyI- oder Diethoxyphosphorylgruppe.
Schließlich ist es erfindungsgemäß auch möglich, daß Y und Y' jeweils für eine direkte Bindung und R4 und R4 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, d.h. also, daß V einen unsubstituierten Phenylenrest bedeutet.
Halogen in den obigen Substituentendefinilionen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
In den Substituenten R4, R4', Y und/oder Y' Aminogruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit einer Säure in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden, die ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehören. Als pharmakologisch verträgliche Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich beispielsweise die Hydrochloride und Methansulfonate.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die nachstehend genannten Verbindungen:
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9, 1 lα-dihydro-17ß-hydroxy-l 7 -(3-hydroxy-l-propenyl)-4'H- naphtho[3',2',l ': 10,9, 11 ]gon-4-en-3-on
6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propinyl)-4'H- naphtho[3',2',r:10,9,ll]gon-4-en-3-on
(Z)-9, 11 (x-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-6'-[4-(3-pyridinyl)phenyl]- 4'H-naph thof 3*,2', 1': 10,9, 11 ]gon-4-en-3-on
9, 1 lα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propinyl)-6'-[4-(3-pyridinyl)phenyl]-4'H- naphlho[3',2',l':10,9, ll]gon-4-en-3-on [S-(Z)]-6'-(4-Cyanphenyl)-9,ll -dihydro-17α-[3-[2-[[(l,l-dimethylethoxy) carbonyl ]amino]-l-oxopropoxy]-l-propenyl]-17ß-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',l':
10,9,ll]gon-4-en-3-on
[S-(Z)j-9,l lα-Dihydro-17α-[3-[2-f[(l,l -dimethylethoxy)carbonyl]amino]-l-oxopropoxy]- l-propenyI ]-6'-f4-(3-pyridyI)phenyl]-17ß-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',l,: 10,9,1 l]gon-4-en-3- on
[S-(Z)J-17(x-[3-(2-Amino-l-oxopropoxy)-l-propenyl]-6'-(4-cyanphenyI)-9,l lα-dihydro- 17ß-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',l': 10,9,11 ]gon-4-en-3-on und
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-l-oxopropoxy)-l-propenyI]-6'-[4-(3-pyridyl)phenyl]-9,llα- dihydro-17ß-hydroxy-4'H-naphthof3,,2',l': 10,9,ll]gon-4-en-3-on.
Die Erfindung beschreibt ferner ein Verfahren zur Herstellung der IS-Nor-Steroide der allgemeinen Formel I. Die Syntheseroute zur Gewinnung der neuen Verbindungen, d.h zur Demethylierung in 13-Position, ist in nachstehendem Schema I gezeigt.
Als Ausgangsprodukt dient eine 17-Ketoverbindung der allgemeinen Formel II, in welcher die Symbole V und W und der Substituent Rl die bereits in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, B und G unabhängig voneinander die Bedeutung eines Wasserstoffatomes oder Alkylrestes haben, im Ring A M gleich Wasserstoff, N gleich Hydroxyl und X gleich Sauerstoff sind, wobei die 3-Ketogruppe mit einer Ketalschutzgruppe K oder in Form einer geschützten Hydroxygruppe S und eines zusätzlichen Wasserstoffatoms blockiert ist, wobei R4 und R4 in V ungleich Cyanid sind aber sonst alle angegebenen Bedeutungen haben können, freie Hydroxygruppen in R4 und R4' ebenfalls mit einer Schutzgruppe S geschützt sowie Carbonylgruppen in R4 und R4' mit einer Ketalschutzgruppe K versehen sind.
K ist eine gängige Ketalschutzgruppe, beispielsweise die Ethylendioxy- oder die 2,2-
Dimethylproρylen-l,3-dioxygruppe. Auch andere gängige Ketoschutzgruppen kommen in
Betracht.
Als Hydroxyschutzgruppen S sind beispielsweise eine Methoxymethyl-, Methoxyethyl-,
Tetrahydroxypyranyl-, Trialkylsilyl- oder gemischt-substituierte Alkyl-aryl-silylgruppen, z.B. der t r/.-Butyl-dimethyl-silyl- bzw. tert. Butyl-diphenyl-silylrest, zu nennen. Durch Abspaltung der Schutzgruppe S und Oxidation der freien Hydroxygruppe gelangt man zur Ketogruppe.
Die Herstellung derartiger Verbindungen der Formel II mit verschiedenen Substituenten am Phenylring V und einem gegebenenfalls modifizierten A- und/oder B-Ring des Steroids ist in der EP-A 0 283 428 und der US-A 5,095,129 beschrieben. Außerdem gehen Verfahren zur Variation des 4-Substituenten an einem llß-Phenylring in lOß-H-Steroiden, die also lediglich ein Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom 10 im Gegensatz zur Methylenüberbrückung in den hier vorliegenden Verbindungen aufweisen, aus der EP-A 0 404 283 und der WO-A 91/18917 hervor. Diese Verfahren zur Variation eines Substituenten am llß-Phenylring sind ohne weiteres auf entsprechende erfindungsgemäße Derivate übertragbar. Die bereits beschriebenen Verfahren, die teilweise auch an Verbindungen durchgeführt werden, in denen die 17-Ketofunktion durch nukleophile Addition einer geeigneten Seitenkette bereits verändert wurde, lassen sich alle uneingeschränkt auch auf entsprechende 7-Ketoverbindungen mit der 19,llß- Überbrückung übertragen.
Denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin der Phenylrest V einfach mit einer C^ -C4-Perfluoralkylsulfonyloxygruppe, in erster Linie einem Triflat- oder einem Nonaflatrest, substituiert ist, kommen im Rahmen der vorliegenden Erfindung besondere Bedeutung zu. Diese Reste gestatten die in der WO-A 91/18917 beschriebene spätere Palladium-katalysierte Kopplung zahlreicher anderer erfindungsgemäß möglicher Substituenten an den Phenylring V.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XII und XIII gehören als zentrale Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Sche a I
Figure imgf000011_0001
Es wird die 17-Carbonylverbindung der Formel II in das Oxim der Formel III überführt, durch Beckmann-Fragmentierung die Secoverbindung IV erzeugt, das erhaltene Nitril zur Säure V (R15 = H) verseift, diese in den Ester VI, worin R15 C1-C -Alkyl bedeutet, überführt, durch Hydroborierung der exocyclischen Doppelbindung der primäre Alkohol VIΪ generiert, zum Aldehyd VTII und weiter zu einem Säuregemisch bestehend aus IXa, IXb und IXc oxidiert, das nach Veresterung, bei der Wasserabspaltung in b eintritt, und Hydrierung den einheitlichen Diester X (R-5, R15' = Alkyl) liefert, der in einer Dieckmann- Reaktion das Ketoestergemisch XI ergibt, aus dem durch Decarboxylierung die 18-Nor- Ketone XII entstehen, die gegebenenfalls zu den 17-Hydroxyverbindungen der Formel XIII reduziert werden.
Die Reaktionsbedingungen der vorstehenden Verfahrensstufen sind:
a) II → III
Die Umsetzung von Ketonen der Formel II zu Verbindungen der Formel III erfolgt mit Hydroxylamin Hydrochlorid in einem inerten Solvens wie z.B. Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran (bevorzugt Dichlormethan) unter Zusatz einer geeigneten organischen Base wie z.B. Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0Jnon-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Triethylamin, 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP) (bevorzugt Pyridin) bei einer Temperatur von -20°C bis +60°C, vorzugsweise bei 10°C bis 40°C.
b) III → IV
Die Beckmann-Fragmentierung der Ketoxime der Formel III zu Nitrilen der Formel IV erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren unter Verwendung eines Dehydratisierungsreagenzes wie z.B. Acetanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Diphenylhydrogenphosphat, Ethylorthoformiat, N,N'-CarbonyldiimidazoI, etc. . Bevorzugt verwendet wird Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem inerten Solvens wie z.B. Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran (bevorzugt ist Dichlormethan) in Gegenwart einer organischen Base wie z.B. Pyridin, DBN, DBU, Triethylamin, DMAP (bevorzugt DMAP) bei einer Temperatur von -78°C bis +30°C, vorzugsweise -70°C bis +10°C.
c) IV → V
Die Verseilung der Nitrile der Formel IV zu den Carbonsäuren der Formel V (R15= H) erfolgt mit alkoholischer Alkalihydroxid- oder Erdalkalihydroxidlösung, vorzugsweise methanolischer Kaliumhydroxidlösung bei 20°C bis 120°C, vorzugsweise bei 60°C bis 80°C.
d) V → VI
Die Veresterung der Carbonsäuren der Formel V (R15= H) zu den Estern der Formel VI (RL5, Rly = C - j-Alkyl) erfolgt unter Verwendung von C - bis C^Alkylhalogeniden, vorzugsweise Methyliodid, in Gegenwart mineralischer Basen, vozugsweise Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton nach den dem Fachmann bekannten Bedingungen bei 20°C bis 100°C, vorzugsweise bei 50°C bis 60°C.
e) VI → VII
Die Anlagerung von Wasser an die Olefine der Formel VI zu Alkoholen der Formel VII wird in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran mit Boranen (Hydroborierung) wie z.B. 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (9-BBN), Thexylboran, Boran- Tetrahydrofuran-Komplex, Boran-Dimethylsulfid-Komplex, bei -70°C bis +50°C mit sich anschließender oxidativer Aufarbeitung nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt. Bevorzugt ist die Umsetzung in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel mit dem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex bei -40°C bis +10°C.
1) VII → VIII
Die Oxidation der Alkohole der Formel VII zu den Aldehyden der Formel VIII erfolgt nach bekannten Verfahren, wie z.B. nach dem von Swern, Collins sowie unter Verwendung von Pyridiniumdichromat bzw. -chlorochromat in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Toluol bei -80°C bis -30°C (Swern) bzw. bis +40°C (bei den übrigen Oxidationen). Bevorzugt wird Pyridiniumchlorochromat in Dichlormethan bei 0°C bis +30°C.
g) VIII → IX
Die Oxidation der Aldehyde der Formel VIII zu dem Gemisch der Carbonsäuren der Formel IX wird unter Vermeidung saurer Bedingungen mit wässrigen Lösungen von Periodat oder Permanganat unter Zusatz geeigneter wässriger Pufferlösungen wie z.B. Natriumdihydrogenphosphat- oder Dinatriumhydrogenphosphatlösung in einem Mehrphasensystem mit inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. tertiären Alkoholen, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Toluol bei 0°C bis 50°C durchgeführt. Bevorzugt werden als Oxidationsmittel Kaliumpermanganat, als organisches Lösungsmittel Gemische aus tert.-Butanol und Dichlormethan und eine Reaktionstemperatur zwischen 20°C und 40°C.
h) X → XI
Die Dieckmann-Kondensation der Diester der Formel X zu Ketoestern der Formel XI wird unter Verwendung einer Base wie z.B. Natriumhydrid/Dimethylsulfoxid, Lithium-, Natrium- oder Kaliumhexamethyldisilazan, Alkoholaten wie z.B. Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat in geeigneten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Alkoholen, Dimethylsulfoxid (DMSO), Toluol bei -78°C bis +70°C durchgeführt. Bevorzugt werden als Base Natriumhydrid/DMSO, als Lösungsmittel DMSO und eine Reaktionstemperatur zwischen 20 C und 40 C.
i) XI → XII
Die Decarboxylierung der Ketoester der Formel XI zu Ketonen der Formel XII unter Erhalt in A verwendeter Ketalschutzgruppen K erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder DMSO unter Zusatz einer geeigneten Base wie z.B. DBU, DBN, l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) oder von Salzen wie. z.B. Natriumchlorid und definierten Mengen Wasser bei 20°C bis 110°C. Bevorzugt werden DBU als Base und eine Reaktionstemperatur zwischen 80 und 110°C. Die Beachtung der angegebenen Reaktionsbedingungen ist entscheidend, da andernfalls die Gefahr der Abspaltung speziell der im Ring A enthaltenen Ketalschutzgruppen K besteht.
k) XII → XIII
Die Reduktion des 17-Ketons der Formel XII zu einem Alkohol der Formel XIII erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren. Bevorzugt als Reduktionsmittel wird Natriumborhydrid, als Lösungsmittel Methanol und eine Reaktionstemperatur zwischen -40°C und +10°C.
1) XIII → I oder XII → 1
Die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII oder XII in Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt in Analogie zu bekannten, u. a. in der EP-A 0 283 428 und
US-A 5,095,129 beschriebenen Verfahren für die entsprechenden 13-Methyl- bzw. 13-
Ethylverbindungen.
Nach Entfernung der 13-Methylgruppe unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel XII oder XIII gilt der nächste Schritt der Einführung der Reste R< und R^ am C- 17-Atom. Diese Einführung erfolgt analog zu literaturbekannten Verfahren (z.B. J. Fried, J.A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", van Nostrand Reinhold Company, 1972. Vol. 1 und 2: "Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol 1-2) durch nucleophile Addition der gewünschten 17-Seitenkette oder eines reaktiven Vorläufers von dieser an die 17-Ketogruppe. Analog zu früher beschriebenen nucleophilen Additionen an die 17-Carboήylgruppe 13α-konfigurierter Verbindungen (siehe z. B. DE-A 38 22 770, US-A 5,273,971) verläuft auch im vorliegenden Fall sowohl bei α- als auch ß-ständigem 13- Wasserstoff die Addition an das Kohlenstoffatom 17 nicht stereoselektiv. Je nach verwendetem Nucleophil variiert hierbei das Verhältnis der beiden Isomeren zueinander, wobei bedingt durch die llß,l9- Überbrückung die α-Addition (Eintritt des zu addierenden Substituenten von der Rückseite) meist bevorzugt stattfindet.
Die Einführung des Substituenten R^ erfolgt mit Hilfe von entsprechenden, metallierten Verbindungen von R^ oder eines reaktiven Vorläufers von R die auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton zur Reaktion gebracht werden können. Die Bildung der metallierten Verbindungen erfolgt zum Beispiel durch Reaktion der Acetylene mit Alkalimetallen, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak. Das Alkalimetall kann aber auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Brom- oder Iodethinyle werden aus den 17-Ethinyl-Verbindungen in bekannter Weise dargestellt (siehe z.B. H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)). Die erhaltenen 17-Isomeren lassen sich ohne weiteres trennen, beispielsweise mittels Säulenchromatographie an Kieselgel.
Die sich anschließende Freisetzung der 3-Ketofunktion unter Wasserabspaltung und Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung erfolgt durch Behandlung mit Säuren oder einem sauren Ionentauscher. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man das entsprechende 5α-Hydroxy-3-Ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung (katalytische) Mengen Mineral- oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder />-Toluolsulfonsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis vorhandene Schutzgruppen entfernt sind. Die Umsetzung läuft bei Temperaturen von 0 bis 100°C ab.
Alle bislang bekannten steroidalen Rezeptoragonisten bzw. Rczeplorantagonisten weisen an C-13 eine Alkylgruppe (in der Regel eine Methyl- oder Elhylgruppe) auf. Es wurde nun gefunden, daß diese Alkylgruppe für eine Rezeptorbindung überraschenderweise nicht erforderlich ist, ihr Ersatz durch ein Wasserstoffatom sogar zu Verbindungen führt, die eine zum Teil bessere Bindung an Steroidrezeptoren besitzen. Auf Grund der verbesserten Rezeptoraffinität ist es daher möglich, die für eine pharmakologisch gewünschte Wirkung benötigte Dosis zu reduzieren, was in der Regel zu einer Reduktion unerwünschter Nebenwirkungen und somit zu einer Vergrößerung der therapeutischen Breite führt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind somit wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe. So verfügen sie über eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor und besitzen einen überraschend großen Bereich an antigestagenen, antiglucocorticoiden, anlimineral- corticoiden und antiandrogenen Eigenschaften. Diese wichtigen biologischen Wirksamkeiten können für medizinische Zwecke genutzt werden.
Wirkstoffe dieser Art mit ausgeprägter antigestagener Aktivität sind zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängen. Sie sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur postcoitalcn Fertilitätskontrolle. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch zur Herstellung von Präparaten für die Empfängnisverhütung für die Frau geeignet (WO-A 93/23020).
Sie können außerdem gegen hormoneile Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und zur Gcburtseinleitung eingesetzt werden. Weitere Indikationsgebiete im Bereich der Gynäkologie sind die Behandlung von den mit einer Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden sowie der Endometriose.
Schließlich können sie für die Behandlung von hormonabhängigen Carcinomen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen auch eine antiglucocortieoide Aktivität auf und können somit auch als Arzneimittel zur Therapie cortieoid-induzierter Störungen (Glaukom) sowie zur Bekämpfung von Nebenwirkungen, die bei langfristiger Behandlung mit Glucocorticoiden auftreten (Cushing-Syndrom) eingesetzt werden. Sie ermöglichen daher auch die auf eine Supersekretion der Glucocorticoide zurückzuführenden Störungen, vor allem die Adipositas, Arteriosklerose, Hypertension. Osteoporose, Diabetes sowie die Insomnie zu bekämpfen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit antiandrogener Aktiviät können bei der Behandlung der Hypertrophie und des Prostatakarzinoms verwendet werden. Sie ermöglichen weiterhin eine spezifische Therapie von Androgenisierungserscheinungen bei Frauen: die pathologische Behaarung bei Hirsutismus, die androgenetische Alopezie sowie die gesteigerte Talgdrüsenfunktion bei Akne und Seborrhoe sind günstig beeinflußbar.
Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d.h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, percutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten. Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.
Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z.B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmacks korrektur (z.B. etherischen Ölen) gemischt werden.
Eine Dosiseinheit enthält etwa 1-100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 1-1000 mg pro Tag.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung: BEISPIEL 1
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,ll(x-dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-4'H- naphtho[3',2',l ': 10,9,1 l]gon-4-en-3-on
159 mg (0,32 mmol) des unter Beispiel 2 dargestellten Propargylalkohols werden unter Schutzgas in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,16 ml Pyridin versetzt und unter Verwendung von 16 mg Palladium (10 ig) auf Bariumsulfat als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme eines Äquivalents Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert, der Filterrückstand mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und das Filtrat am Vakuum eingeengt. Das Pyridin wird durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt und der Rückstand aus Dichlormethan/Methanol umkristallisiert. Es werden 69 mg der Titelverbindung als farbloses Kristallisat erhalten. Fp.: 183- 1 4°C
BEISPIEL 2
6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propinyl)-4'H- naphtho[3',2',l ':10,9,ll]gon-4-en-3-on
430 mg (0,62 mmol) der unter a) dargestellten Verbindung werden in 20 ml Aceton gelöst und unter Schutzgas mit 1 ml 4 N wäßriger Salzsäure versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei 50°C wird das Reaktionsgemisch auf kalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Nach Zugabe von Dichlormethan wird die wäßrige Phase abgetrennt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Ηexan Chromatographien. Man erhält 275 mg der Titelverbindung, die nach Umkristallisation aus Aceton farblose Kristalle bildet. Fp.: 255-256°C (Zersetzung) a)
6 -(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17α-[3-
[(tetrahydro- H-pyran^-y oxyl-l-propinyll^'H-naphthoP'^'^l'ilO^jlll-Sα-gonan-
5,17ß-diol
640 mg (0,72 mmol) der unter b) dargestellten Verbindung werden in einem Gemisch aus 6,5 ml Toluol und 2,9 ml Ethanol gelöst und nacheinander unter Schutzgas mit 42 mg (0,036 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladiurn(0), 61 mg (1,44 mmol) Lithiumchlorid, 1,4 ml 2 M Natriumcarbonatlösung und 170 mg (0,79 mmol) 4-(5,5-Dimethyl-l,3,2- dioxaborinan-2-yl)-benzonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 95°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Etylacetal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan und erhält 450 mg der Titelverbindung.
b)
9,1 hx-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyIbis(oxy)]-6'-[[(l, 1,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy]-17α-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yI)oxy]-l-propinyl]-
4*H-naphtho[3',2',l ':10,9,ll]-5α-gonan-5,17ß-diol
36ml wasserfreies Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Schutzgas mit 1,7 ml (12 mmol) 2-(2-Propinyloxy)tetrahydro-2H-pyran versetzt. Anschließend werden zu dieser Lösung 7,5 ml einer 1,6M Butyllithiumlösung (Hexan) langsam ohne größere Temperaturerhöhung zugetropft. Nach 30 minütigem Rühren tropft man bei Eisbadkühlung langsam eine Lösung von 890 mg (1,2 mmol) der unter c) dargestellten Verbindung, gelöst in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, zu dieser Reaktionsmischung und läßt sie 30 Minuten nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert. Es werden 903 mg der Titelverbindung als farbloser Feststoff isoliert. -li
c)
9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-6'-
[[(l,l,2,2,3 ,4,4,4-nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy]<4' ir-naphtho[3,,2',l,:10,9,ll]-5α- gonan-17-on
Die Lösung von 5,1 g (max. 4, 1 mmol) des unter d) gewonnenen Rohproduktes in 120 ml Dichlormethan versetzt man mit 6,0 g Chromtrioxid-Pyridin und rührt die Suspension 20 Minuten. Man dekantiert, wäscht mit Dichlormethan nach und filtriert die vereinigten organischen Extrakte über Celite. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan isoliert man 1,78 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
d)
9,l l(x-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-proρandiylbis(oxy)]-6'-[[(l,l,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy]-4'H-naphtho[3',2',r:10,9,l l]-5α-gonan-5,17ß-dioI
2,9 g (max 4,1 mmol) des unter e) dargestellten Phenols werden unter Schutzgas in 77 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0 C mit 3,7 ml Butyllithiumlösung (1,6 M in Hexan) versetzt. Nach 30 minütigem Nachrühren werden 1,2 ml (9,0 mmol) 1,1,2,2,3,3,4,4,4- Nonafluor-1-butansulfonylfluorid (ca. 90 %ig) zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei Eisbadkühlung wird das Reaktionsgemisch in gesättigte Natriumhydrogencarbonat-lösung eingerührt und eine Stunde intensiv nachgerührt. Anschließend wird nach Zugabe von Ethylacetat die wäßrige Phase abgetrennt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über Nalriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Es werden 5,1 g der noch verunreinigten Titelverbindung als gelber Schaum isoliert, der ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
e)
9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyI-l,3-propandiylbis(oxy)]-4'H- naphtho[3,,2',l :10,9,ll]-5α-gonan-5,6',17ß-triol
2,0 g (4,1 mmol) des unter f) dargestellten Methylethers werden in 41 ml Dimethylfor amid unter Schutzgas suspendiert und mit 1,2 g (16,6 mmol) Natriummethanthiolat versetzt.
Dann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 180 C).
Anschließend wird die auf ca. 80 C abgekühlte Reaktionslösung in eiskaltes Wasser eingerührt, nach Rühren über Nacht das ausgefallene Steroid abgesaugt und mit Ethylacetat nachgewaschen. Den Ethylacetatextrakt wäscht man ebenfalls mit Wasser und Natriumchloridlösung und engt nach Trocknung über Magnesiumsulfat ein. Die vereinigten Kristallisate trocknet man bei 100 °C und 150 Torr. Es werden 2,9 g noch geringfügig verunreinigte Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. Fp.: 223°C (Kristallisation einer analytischen Probe aus Dichlormethan).
0
9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyI-l,3-propandiylbis(oxy)]-6'-methoxy-4'H- naphtho[3',2',l ':10,9,ll]-5α-gonan-5,17ß-diol
2,2 g (4,6 mmol) des unter g) dargestellten 13ß-H-Ketons werden unter Schutzgas in einem Gemisch aus 46 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 9 ml wasserfreiem Methanol gelöst, bei 0°C mit 174 mg (4,6 mmol) Natriumborhydrid versetzt und noch 2 Stunden nachgerührt. Man versetzt vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Es werden nach Umkristallisation aus Dichlormethan/Methanol 1,46 g der Titelverbindung als farblose Kristalle isoliert. Fp.: 250°C: [cx]D 22= +13,5° (CHC13, c= 0.5) g)
9,l lcx-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-6'-methoxy-4'H- naphth[3',2',l': 10,9,ll]-5α-gonan-17-on und 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3- propandiylbis^xyJl-S-hydroxy-ö'-methoxy^'H-naphthoP'^^l' lO^^ll-Sα.lSα- gonan-17-on
4,05 g (7,52 mmol) des unter i) dargestellten Ketoestergemisches löst man in 74 ml Toluol, versetzt mit 1,6 ml (10,7 mmol) l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 0,185 ml (10,3 mmol) Wasser und erwärmt unter Schutzgas 20 Stunden auf 80°C. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat isoliert man 2,0 g der Titelverbindung mit 13ß-H-
Konfiguration als kristallinen Feststoff sowie 1,25 g Ausgangsmaterial.
Fp.: 233°C (Kristallisation aus Ethylacetat); [α]D 22= +22,8° (CHC13, c= 0.5); CD: Δε =
+3,54 (303nm, c= 1 ,2* 10"3M, Dioxan).
Ersetzt man DBU durch l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, so isoliert man nach
Chromatographie zusätzlich die Titelverbindung mit 13α-H-Konfiguration ebenfalls als kristallinen Feststoff.
Fp.: 226-227°C (Kristallisation aus Ethylacetat); CD: Δε = -2,01 (308nm, c= 1,2-10"3M,
Dioxan).
h)
9,llα-Dihydro-6'-methoxy-4'H-naphth[3',2',l,:10,9,ll]gon-4-en-3,17-dion und 9,llα-Dihydro-6'-methoxy-4'H-naphtho[3',2',l':10,9,ll]-13α-gon-4-en-3,17-dion
383 mg (0,71 mmol) des unter i) dargestellten Ketoestergemisches löst man in 7,9 ml Di¬ methylsulfoxid, versetzt mit 0,13 ml (7,2 mmol) Wasser, 23 mg (0,39 mmol) Natriumchlorid und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Man verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat isoliert man 110 mg der Titelverbindung mit 13ß-H-Konfiguration, 19 mg der Titelverbindung mit 13α-H- Konfiguration, jeweils als kristallinen Feststoff sowie 100 mg eines Gemisches der beiden Titelverbindungen. 0
9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyIbis(oxy)]-5-hydroxy-6'-methoxy-17- oxo-4'H-naphtho[3',2',l': 10,9,1 l]-5α,13ξ-gonan-16ξ-carbonsäuremethyIester
9,8 g (245 mmol) einer 60%igen öligen Natriumhydrid-Dispersion wird zweimal mit je 50 ml Pentan gewaschen, der Überstand abgesaugt und das zurückbleibende Natriumhydrid mit 134 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid versetzt. Man erwärmt unter Schutzgas für eine Stunde auf 80°C, läßt erkalten und versetzt mit der Lösung von 7,0 g (12,2 mmol) der unter j) dargestellten Verbindung in 110 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid. Man rührt 20 Minuten nach, gießt auf eiskaltes Wasser, stellt durch Zugabe von verdünnter Salzsäure einen pH-Wert von 5-6 ein und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Man wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat isoliert man 6,0 g der Tilelverbindung als farblosen Feststoff.
j)
9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-S-hydroxy-6'-methoxy-4'H- naphtho[3',2',r* 10,9,1 l]-13,17-seco-5α-estran-17,18-disäuredimethylester
Die Lösung von 7,0 g (12,3 mmol) des unter k) dargestellten Estergemisches in 240 ml Ethanol versetzt man mit 700 mg Palladium (10%ig auf Kohle) und hydriert unter Normal¬ druck. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert, der Filterrückstand mit Ethanol nachgewaschen und das Filtrat am Vakuum eingeengt. Isoliert werden 7,0 g der Titelverbindung als farbloser Schaum, der ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
k)
9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-6'-methoxy-4'H- naphth[3',2',l ': 10,9,1 l]-13,17-seco-5α-estr-12-en-17,18-disäuredimethy!ester und 9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-6'-methoxy-4'H- naphtho[3',2', : 10,9,ll]-13,17-seco-5α-estran-17,18-disäuredimethylester
Die Lösung von 17,5 g (32,4 mmol) des unter 1) dargestellten Aldehyds in 194 ml tert.- Butanol versetzt man mit 156 ml einer 1,25 M Natriumdihydrogenphosphatlösung und 232 ml einer 1 M Kaliumpermanganatlösung und rührt 0,5 Stunden. Unter Eisbadkühlung versetzt man mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung, filtriert über Celite, säuert das Filtrat durch Zugabe von Essigsäure auf pH 5 an und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Man wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Isoliert werden nach Lösungsmittelabzug 14,5 g eines Säuregemisches, das in 240 ml wasserfreiem Aceton gelöst wird. Nach Zugabe von 35,9 g Kaliumcarbonat (260 mmol) und 16,2 ml Jodmethan (260 mmol) erhitzt man unter Schutzgas 1 Stunde zum Rückfluß. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat und isoliert 7,0 g eines 8:2-Gemisches der beiden Titelverbindungen, sowie 2,9 g 9,l ltt-Dihydro-5,13-dihydroxy-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-6'- melhoxy-4'H-naphtho[3,,2',l,: 10,9, ll ]-13,17-seco-5α,l3ξ-estran-17,18- disäuredimethylcstcr.
0
9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-6'-methoxy-18- oxo-4'H-naphtho[3',2',l':10,9,ll]-13,17-seco-5α-estran-17-säuremethylester
Die Lösung von 23,3 g (42,9 mmol) des unter m) gewonnenen Alkohols in 85 ml Dichlormethan versetzt man mit 66,6 g Chromtrioxid-Pyridin und rührt die Suspension 25 Minuten. Man dekantiert, wäscht mit Dichlormethan nach und filtriert die vereinigten organischen Extrakte über Celite. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethyl acetat/Hexan isoliert man 7,5 g der Titelverbindung als farblosen Schaum. -23-
m)
9,llα-Dihydro-5,18-dihydroxy-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-6'-methoxy- 4'H-naphtho[3',2',l': 10,9,1 l]-13,17-seco-5α-estran-17-säuremethylester
Die Lösung von 13,1 g (25 mmol) des unter n) dargestellten Olefins in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter Schutzgas innerhalb 30 Minuten bei -40°C mit 37,5 ml einer 1 M Lösung von Boran in Tetrahydrofuran und läßt innerhalb ca. 2 Stunden auf Raum¬ temperatur erwärmen. Man kühlt auf 0°C, versetzt mit 2,5 ml Wasser und 25 ml eines 1:1- Gemisches aus einer 3 M Natriumacetatlösung und einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung und erhitzt anschließend für eine Stunde auf 50°C. Das Reaktionsgemisch gießt man in gesättigte Natriumchloridlösung, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/ Ethylacetat isoliert . man 10,2 g der Titelvcrbindung als farblosen Schaum.
n)
9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-6'-methoxy-4'H- naphtho[3',2',l':10,9,l l]-13,17-seco-5α-estr-13(18)-en-17-säuremethylester
Die Lösung von 41,5 g (81,2 mmol) der unter o) dargestellten Säure in 400 ml wasserfreiem Aceton versetzt man mit 14,6 g (105,6 mmol) Kaliumcarbonat, 6,6 ml (105.6 mmol) Jod¬ methan und erhitzt unter Schutzgas 5 Stunden zum Rückfluß. Nach Filtration und Lösungs¬ mittelabzug isoliert man 39,7 g der Titelverbindung als farblosen Schaum, der ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann.
Eine analytische Probe wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat weiter aufgereinigt: [α]D 22= +10,9° (CHC13, c= 0.5) 9,ll(x-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyIbis(oxy)]-5-hydroxy-6'-methoxy-4'H- naphtho[3',2,,l':10,9,U]-13,17-seco-5α-estr-13(18)-en-17-säure
30 g (60,9 mmol) des unter p) dargestellten Nitrils versetzt man mit 750 ml einer 20%igen methanolischen Kaliumhydroxidlösung und erhitzt unter Schutzgas 20 Stunden zum Rückfluß. Man engte sodann auf die Hälfte des Volumens ein, kühlt auf 0°C, versetzt unter Kühlung nacheinander mit 1 1 Wasser und 1 1 Ethylacetat, trennt die organische Phase ab und extrahiert noch zweimal mit Ethylacetat nach. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Lösungsmittelabzug isoliert man 31,2 g der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann.
P)
9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiyIbis(oxy)]-5-hydroxy-6'-methoxy-4'H- naρhtho[3',2',l':10,9,ll]-13,17-seco-5α-estr-13(18)-en-17-nitril
Die Lösung von 97,8 g (192 mmol) des unter q) dargestellten Oxims in 1,9 1 wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit 134 g (1,09 mol) Dimethylaminopyridin, kühlt unter Schutzgas auf -78°C und tropft langsam 48,4 ml (288 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu. Man läßt innerhalb 2 Stunden auf 0°C erwärmen, gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert mit Dichlormethan nach. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Lösungsmittelabzug und Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat isoliert man 89 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.
q)
(E)-9,l lα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-6'-methoxy- 4'H-naphth[3',2',l ':10,9,ll]-5α-estran-17-on-oxim
Die Lösung von 95,6 g (193 mmol) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3- propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-6'-methoxy-4'H-naphth[3',2',l':10,9,ll]-5α-estran-17-on (Darstellung siehe EP-A 0 283 428) in 460 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter Schutzgas mit 30,8 g (444 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid, 460 ml Pyridin und rührt 16 Stunden. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert mit Dichlormethan nach. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Lösungsmittclabzug erhält man 97,8 g der Titelverbindung als farblosen, kristallinen Feststoff, der ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann.
Eine analytische Probe wird durch Umkristallisation aus Diisopropylether/Dichlormethan weiter aufgereinigt: Fp.: 251-254°C; [α]D 22= -41,9° (CHC13, c= 0.5)
BEISPIEL 3
(Z)-9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyI)-6'-[4-(3- pyridin I)phenyl]-4'H-naphtho [3 ',2 ,1 ' : 10,9, ll]gon-4-en-3-on
176 mg (0,37 mmol) des in Beispiel 4 dargestellten Propargylalkohols hydriert man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 124 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum. [αJD 2 = +93,3° (CHC13, c= 0.5)
BEISPIEL 4
9,l lα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propinyl)-6'-[4-(3-pyridinyl)phenyl]- 4'H-naphtho[3', 2 ',! ': 10,9,1 l]gon-4-en-3-on
674 mg (1 ,0 mmol) der unter a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 321 mg der Titelverbindung. Fp.: 254-255°C (Zersetzung); [α]D 22= +60,0° (CHC13, c= 0.5)
a)
9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-6'-[4-(3-pyridinyl)phenyI]-
17α-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-l-propinyl]-4'H-naphtho[3',2',l':10,9,ll]-
5α-gonan-5,17ß-diol
903 mg (1,0 mmol) der unter Beispiel 2, b) dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 2, a) unter Verwendung von Diethyl(3-pyridyl)boran um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 746 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
BEISPIEL 5
[S-(Z)]-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17α-[3-[2-[[(l,l-dimethylethoxy) carbonyl]amino]-l-oxopropoxy]-l-propenyl]-17ß-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',r: 10,9,1 l]gon-4-en-3-on
Die Lösung von 333 mg (0,66 mmol) der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 4 ml wasserfreiem Dichlormethan und 2 ml wasserfreiem Pyridin versetzt man unter einer Atmosphäre von trockenem Argon mit 187 mg N-(tert.-butoxycarbonyl)-alanin, 16 mg 4-Dimethylaminopyridin, 159 mg Dicyclohexylcarbodiimid und läßt 7 Stunden bei 23°C rühren. Man filtriert von ausgefallenem Harnstoff ab, wäscht mit wenig Dichlormethan nach und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 343 mg (0,51 mmol, 77%) der Titelverbindung als farbloser Schaum. [αJD 22= +63,2° (CHC13, c= 0.5) BEISPIEL 6
[S-(Z)]-9,llα-Dihydro-17α-[3-[2-[[(l,l-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-l- oxopropoxy]-l-propenyl]-6'-[4-(3-pyridyI)phenyl]-17ß-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',r: 10,9,1 l]gon-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 5 werden 194 mg (0,40 mmol) der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 205 mg (0,31 mmol, 78%) der Titelverbindung als farblosen Schaum. [c*]D 22= +47,3° (CHC13, c= 0.5)
BEISPIEL 7
[S-(Z)]-17cx-[3-(2-Amino-l-oxopropoxy)-l-propenyI]-6'-(4-cyanphenyI)-9,llα- dihydro-17ß-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',l ': 10,9,1 l]gon-4-en-3-on
250 mg (0,37 mmol) der nach Beispiel 5 dargestellten Verbindung versetzt man bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem argon mit 2,5 ml einer 4N HCl-Dioxan-Lösung und rührt 1 Stunde. Man engt im Vakuum ein und isoliert nach intensiver Trocknung 223 mg der Titelverbindung in Form des HCl-Salzes als Rohprodukt.
BEISPIEL 8
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-l-oxopropoxy)-l-propenyl]-6'-[4-(3-pyridyI)phenyl]-9,llα- dihydro-17ß-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',l': 10,9,ll]gon-4-en-3-on
In Analogie zu Beispiel 7 werden 15 mg (23 mol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 15 mg der Titelverbindung in Form des HCl-Salzes als Rohprodukt.

Claims

PATENTANSPRUCHE
1 ,llß-überbrückte 18-Nor-Steroide der allgemeinen Formel I
Figure imgf000030_0001
worin
R1 Wasserstoff, einen Cj -C4-Alkylrest, ein Fluor- oder Chloratom,
B,G die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7, B, R1 gemeinsam eine Methylen- oder Ethylengruppe und G ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, Z den Rest eines pentagonalen oder hexagonalen Ringes, der gegebenenfalls substituiert ist und gegebenenfalls ungesättigt ist, wobei das Wasserstoffatom an C-
13 ex- oder ß-ständig sein kann, V einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest, A einen Ring der Formel
worin
X ein Sauerstoffatom oder eine Oxyiminogruppierung N-OR3, wobei R3
Wasserstoff oder einen Alkylrest,
Figure imgf000030_0002
M und N gemeinsam eine zweite Bindung, R2 und D, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder gemeinsam eine Methylen- oder Ethylengruppe, E ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 oder gemeinsam eine Methylengruppe, wobei R^ die angegebenen Bedeutungen hat, oder M ein Wasserstoffatom und N eine α- oder ß-ständige Hydroxylgruppe, wobei dann B, R1,
R2, G, D und E Wasserstoffatome sind, bedeuten.
2. 19,l lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest V ein unsubstituierter oder substituierter Phenyl-, Naphthyl-, Diphenyl- Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyrimidinyl-, Oxazolyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinylrest ist.
3. 19,l lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest V für den Rest eines Phenylenringes der Formel
Figure imgf000031_0001
steht, worin
R4, R4', die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom, einen Cyanidrest, Halogen, -N3, -CF3, -OR5, -S(0)kR5, -N(0)nR5R6, -NR5S02R7, -OS02R7, -P(0)(OR7)2, -COR5, -OCOR5, -C02R5 oder -CONR5R6- k 0, 1 oder 2, n 0 oder 1 ,
R7 Wasserstoff oder eine Alkyl-, in -OSÜ2R^ auch eine Cj -C4-Perfluoralkylgruppe,
R5, R6 Wasserstoff, eine Alkylgruppe, innerhalb einer -N(0)nR5R6-Gruppe gemeinsam unter Einschluß des N-Atoms einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der noch ein weiteres Heteroatom N, O oder S enthalten kann,
Y, Y', die gleich oder verschieden sind, jeweils eine direkte Bindung, eine gerad- oder verzweigtkettige, gegebenenfalls mit bis zu drei C-C-Mehrfachbindung(en) versehene Alkylengruppe mit bis zu 20 C-Atomen, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Oxo-, Acyloxy-, -OR5, S(0)kR5 und/oder -N(0)nR5R6- Gruppe(n), einen Phenylenrest, der mit einem weiteren Rest R4 substituiert sein kann oder einen substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- oder 6 gliedrigen Ring enthaltend 1 bis 2 O-, S-, N-Atome und/oder NR-' -Gruppen bedeuten.
4. 19, l lß-überbrückte IS-Nor-Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z für einen Ring der Formel
Figure imgf000032_0001
steht, worin W einen -CH2-, -CH2CH2-, -CH- oder -CHCH2-Rest und die von W ausgehende gestrichelte Linie in den beiden letztgenannten Fällen eine Doppelbindung bedeutet, R8 einen Rest -OR l0 oder -C(=0)-CH2-Rn, R9 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, einen Trifluormethylrest, einen der Reste
Figure imgf000032_0002
R1() ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Acylrest, R11 ein Wasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkyl-, O-Alkyl- oder O-
Acylgruppe, R12 ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe oder für alle Möglichkeiten von m, aber nur falls q > 0 ist, eine Gruppe -OR13,
R13 ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, eine Gruppe Λ v L Rl4 ? eine an ihrem C- terminalen Ende angeknüpfte Aminosäure wie Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Serin, Arginin, sowie ein 2er- bis 6er-Peptid, die Gruppe -P(=0)(OR1 )2, m 0, 1, 2 oder 3 q 0, 1 oder 2 s 0, 1, 2 oder 3
L ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, sowie R14 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten.
5. 19, 1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rl, B und G jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.
6. 19,1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppen R1, R2, R3, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R14 R15> R15', B, D, E und/oder G gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 10 C-Atomen sind.
7. 19,1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppen R1, R2, R3, R5, R6, R7, R9 R10, R11, R12, R14, R15> R15', B, D, E und/oder G Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Heptyl-, Hexyl- oder Decylgruppen sind.
8. 19,1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppen R , R2, R3, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R14, R15> R15', B, D, E und/oder G durch 1-3 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4- Alkoxygruppen, C6-Cj 2-Arylgruppen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können. Di-(C1-C4)-Alkylamine- und/oder Tri-(C1-C4)-Alkylammoniumgruppen substituiert sind.
9. 19,1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppen R1, R2, R3, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12 R14, R15> R15', B, D, E und/oder G durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Phenylrest, eine Dimethyl- oder Diethylamino-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert sind.
10. 19,1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die in R10, R11, R13, Y und/oder Y' möglichen Alkoxy-, Acyl- sowie Acyloxygruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
11. 1 ,1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoxy-, Acyl- sowie Acyloxygruppe(n) ausgewählt ist (sind) aus der die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl- und Isopropionylgruppe umfassenden Gruppe.
12. 19,1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn R9 für einen Rest -CH=CH-(CH2)p-R12 steht, p gleich 1 oder 2 ist.
13. 19,1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest V ein Phenyl-, Naphthyl- oder Pyridylrest ist.
14. 19,1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Y und/oder Y' ein Arylrest ist, hierfür ein gegebenfalls substituierter Phenyl-, Diphenyl-, 1- oder 2-Naphthyl-, 2- oder 3-Furyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Thiazolyl- oder Imidazolylrest steht.
15. 19,1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest Y und/oder Y' durch 1 - 3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Carboxyl-, C^ C4-Alkoxy- oder Hydroxygruppe substituiert ist.
16. 19,1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest Y-R4 und/oder Y'-R4' ein Phenyl-, Naphthyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3- Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2-Tolyl-, 3-Tolyl-, 4-Tolyl-, 2-Dimethylamino-, 3- -jj -
Dimethylamino-, 4-Dimethylamino-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-Rest ist.
17. 19,1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß V ein in der 3-, 4- oder 5-Stellung einfach substituierter Phenylring ist.
18. 19, 1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Y und Y jeweils für eine direkte Bindung und R4 und R4 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.
19. 19,1 lß-überbrückte IS-Nor-Steroide nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Y und Y' jeweils für eine direkte Bindung und R4 für ein Wasserstoffatom und R4' für ein Stickstoffatom, substituiert mit zwei Wasserstoffatomen, einem Wasserstoffatom und einem Ci-Cg-Alkylrest oder zwei Cj-Cg-Alkylresten, stehen.
20. 19,1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Y und Y' jeweils für eine direkte Bindung, R4 für ein Wasserstoffatom und R4 für eine C^-Cg-Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Cj-Cg-Acylgruppe, einen 4-Cyanophenyl- oder Pyridylrest stehen.
21. 19,1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Y für eine direkte Bindung und R4 und R4 jeweils für ein Wasserstoffatom und Y' für eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, die durch eine Oxo- oder OR^-Gruppe mit RÜ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C [-Cg-AIkylres.es, substituiert ist, stehen.
22. 19,1 lß-überbrückte 18-Nor-Sleroide nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R4'-Y' ein Wasserstoff und R4-Y eine Ethyl-, Isopropyl-, Isopropenyl-, Prop-l(Z)- enyl-, Prop-l(E)-enyl-, Prop-2-enyl-, Ethinyl-, Propinyl-, Prop-2-inyl-Methoxy-, Thiomethyl-, Thioethyl-, 1-Hydroxyethyl- oder Diethoxyphosphorylgruppe ist.
23. 19,1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R4-Y- gemeinsam mit R4 -Y'- einen an den Phenylring V ankondensierten Cyclohexan-, Pyrrol-, Furan-, Pyrrolidin-, 1,3-Dioxolan-, Pyrazolin-, 1,4-Oxazin-, Piperidin-, Piperazin-, Dihydropyran-, Pyrimidin-, Pyridin-, Pyrazin- oder 1,4-Dioxan-Ring bildet.
24. 19, 1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Y und/oder Y' ein Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Furylrest ist.
25. 19,1 lß-überbrückte 18-Nor-Steroide der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, nämlich
(Z)-6'-(4-Cyanphenyl)-9,l l -dihydro-17ß-hydroxy-l7α-(3-hydroxy-l-propenyl)-4'H- naphtho[3',2\l ':10,9,ll]gon-4-en-3-on,
6'-(4-Cyanphenyl)-9,l lα-dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propinyl)-4'H- naphtho[3',2',l':10,9,ll]gon-4-en-3-on,
(Z)-9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propenyl)-6'-[4-(3-pyridinyl)phenyl]- 4'H-naphtho[3',2',l':10,9,ll]gon-4-en-3-on,
9,l l α-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-l-propinyl)-6'-[4-(3-pyridinyl)phenyl]-4'H- naphthof3*,2',r:10,9,l l]gon-4-en-3-on,
[S-(Z)]-6'-(4-Cyanphenyl)-9,llα-dihydro-17α-[3-[2-[[(l,l-dimethylethoxy) carbonyl]amino]-l-oxopropoxy]-l-propenyl]-17ß-hydroxy-4Η-naphtho[3',2', : 10,9,1 l]gon-4-en-3-on,
[S-(Z)]-9, lα-Dihydro-17α-[3-[2-[[(l,l-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-l-oxopropoxy]- l-propenyl]-6,-[4-(3-py^idyl)phenyl]-17ß-hydroxy-4'H-naphtho[3',2,,l,: 10,9,1 l]gon-4-en-3- on, -35-
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-l-oxopropoxy)-l-propenyl]-6'-(4-cyanphenyl)-9,llα-dihydro- 17ß-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',l': 10,9,ll]gon-4-en-3-on und
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-l-oxopropoxy)-l-propenyl]-6'-[4-(3-pyridyl)phenyl]-9,llα- dihydro-17ß-hydroxy-4'H-naphtho[3',2',l': 10,9,ll]gon-4-en-3-on.
26. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln Xu und XHI
Figure imgf000037_0001
(Xπ): P + Q = Sauerstoffatom (XIII): P = α- oder ß-OH Q = ß- oder α-H
worin die Symbole V und W und der Substituent Rl die bereits in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, B und G unabhängig voneinander die Bedeutung eines Wasserstoffatomes oder Alkylrestes haben, im Ring A M gleich Wasserstoff, N gleich Hydroxyl und X gleich Sauerstoff sind, wobei die 3-Ketogruppe mit einer Ketalschutzgruppe K oder in Form einer geschützten Hydroxygruppe S und eines zusätzlichen Wasserstoffatoms blockiert ist, wobei R4 und R4' in V ungleich Cyanid sind aber sonst alle angegebenen Bedeutungen haben können, freie Hydroxygruppen in R4 und R4' ebenfalls mit einer Schutzgruppe S geschützt sowie Carbonylgruppen in R4 und R4 mit einer Ketalschutzgruppe K versehen sind.
27. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 bis 25 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
28. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 bis 25 zur Herstellung von Arzneimitteln.
PCT/EP1995/001905 1994-05-18 1995-05-18 19,11β-ÜBERBRÜCKTE 18-NOR-STEROIDE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN WO1995031471A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU27351/95A AU2735195A (en) 1994-05-18 1995-05-18 19,11beta bridged 18-nor steroids, process for producing them, medicaments containing said steroids and their use in the production of medicaments

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4417880.8 1994-05-18
DE19944417880 DE4417880A1 (de) 1994-05-18 1994-05-18 19,11beta-Überbrückte 18-Nor-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Steroide enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1995031471A1 true WO1995031471A1 (de) 1995-11-23

Family

ID=6518693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1995/001905 WO1995031471A1 (de) 1994-05-18 1995-05-18 19,11β-ÜBERBRÜCKTE 18-NOR-STEROIDE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2735195A (de)
DE (1) DE4417880A1 (de)
WO (1) WO1995031471A1 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19615819A1 (de) * 1996-04-20 1997-10-23 Jenapharm Gmbh Neue 11ß-Aryl-substituierte 18-Nor-Steroide

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB867208A (en) * 1956-07-13 1961-05-03 Ciba Ltd 18-nor-steroids and d-homo-steroids
EP0283428A1 (de) * 1987-03-18 1988-09-21 Schering Aktiengesellschaft 19,11beta-Überbrückte Steroide, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3717169A1 (de) * 1987-05-19 1988-12-01 Schering Ag 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
WO1993023020A1 (en) * 1992-05-12 1993-11-25 Schering Aktiengesellschaft Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein
EP0582338A2 (de) * 1992-07-29 1994-02-09 Akzo Nobel N.V. 17-Spiromethylensteroide

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB867208A (en) * 1956-07-13 1961-05-03 Ciba Ltd 18-nor-steroids and d-homo-steroids
EP0283428A1 (de) * 1987-03-18 1988-09-21 Schering Aktiengesellschaft 19,11beta-Überbrückte Steroide, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3717169A1 (de) * 1987-05-19 1988-12-01 Schering Ag 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
WO1993023020A1 (en) * 1992-05-12 1993-11-25 Schering Aktiengesellschaft Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein
EP0582338A2 (de) * 1992-07-29 1994-02-09 Akzo Nobel N.V. 17-Spiromethylensteroide

Also Published As

Publication number Publication date
AU2735195A (en) 1995-12-05
DE4417880A1 (de) 1995-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0283428B1 (de) 19,11beta-Überbrückte Steroide, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0404283B1 (de) 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP0277089B1 (de) 11 Beta-alkinyl-estrene und -estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmezeutische Präparate
CH668599A5 (de) Substituierte androsta-1,4-dien-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung.
EP0254670A1 (de) 11beta-(4-Isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0360369B1 (de) 11Beta-phenyl-14betaH-steroide
DE3723788A1 (de) 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0559690B1 (de) 8-EN-19, 11 beta-ÜBERBRÜCKTE STEROIDE, DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE
EP0567469B1 (de) 14beta-H-, 14- UND 15-EN-11beta-ARYL-4-ESTRENE
DE3820948A1 (de) 10ss, 11ss-ueberbrueckte steroide
DE3917274A1 (de) 9(alpha)-hydroxy-19, 11(beta)-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE10221034A1 (de) 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP0567472B1 (de) D-homo-(16-en)-11 beta-aryl-4-estrene,verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel.
EP0565553B1 (de) 6,7-MODIFIZIERTE 11$g(b)-ARYL-4-ESTRENE
US5446178A (en) Process for preparing 19,11β-bridged steroids
WO1995031471A1 (de) 19,11β-ÜBERBRÜCKTE 18-NOR-STEROIDE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
DE3717169A1 (de) 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
KR900006219B1 (ko) 2-옥사-또는-아자-프레그난 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BG BR CA CN CZ EE FI HU JP KR LT LV MX NO NZ PL RO RU SI SK UA US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA