ES2944707T3 - Proceso para la preparación de ácido 3-borónico de fulvestrant - Google Patents
Proceso para la preparación de ácido 3-borónico de fulvestrant Download PDFInfo
- Publication number
- ES2944707T3 ES2944707T3 ES20708504T ES20708504T ES2944707T3 ES 2944707 T3 ES2944707 T3 ES 2944707T3 ES 20708504 T ES20708504 T ES 20708504T ES 20708504 T ES20708504 T ES 20708504T ES 2944707 T3 ES2944707 T3 ES 2944707T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- fulvestrant
- iii
- boronic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 title abstract description 32
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 title abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- FIAYIYKWRBIBQG-GDWZZRAASA-N C[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1CC[C@@H]2O)[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)Cc1cc(ccc31)B(O)O Chemical compound C[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1CC[C@@H]2O)[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)Cc1cc(ccc31)B(O)O FIAYIYKWRBIBQG-GDWZZRAASA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229960005563 ZB716 Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims abstract description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 6
- VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M potassium;fluoride;hydrofluoride Chemical compound F.[F-].[K+] VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 18
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940119564 Selective estrogen receptor downregulator Drugs 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- -1 boronate ester Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 2
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N [K].FB(F)F Chemical group [K].FB(F)F COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021421 monocrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La invención se refiere a un proceso para la preparación de fulvestrant 3-borónico, que comprende la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (III). El intermedio de fórmula (III) también forma parte de la presente invención. El ácido fulvestrant 3-borónico se obtiene con alta pureza. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de ácido 3-borónico de fulvestrant
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un derivado de fulvestrant, en particular ácido 3-borónico de fulvestrant, e intermediarios útiles para su preparación.
Antecedentes de la invención
Fulvestrant es un regulador descendente selectivo del receptor de estrógeno (SERD) capaz de unirse de manera competitiva y reversible a dicho receptor, lo que resulta en su regulación descendente y degradación.
Fulvestrant se aprobó por primera vez como medicamento en los EE. UU. en 2002 y luego en Europa en 2004 con el nombre comercial Faslodex®. Está indicado como monoterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, localmente avanzado o con receptor de estrógeno positivo en mujeres posmenopáusicas no tratadas previamente con terapia endocrina o con recaída de la enfermedad en terapia antiestrógena y, en combinación con palbociclib, para el tratamiento del receptor hormonal (HR) positivo, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo en cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en mujeres que han recibido terapia endocrina previa.
Se sabe que el fulvestrant, cuando se administra por vía oral, está sujeto a 0-glucuronidación y 0-sulfatación rápidas para dar metabolitos polares de fase II que son inactivos y solubles en agua. La inactivación metabólica y el alto aclaramiento hacen que el fulvestrant esté poco o nada disponible para los tejidos diana.
Por tanto, debido a su escasa biodisponibilidad oral, el fulvestrant debe administrarse por vía intramuscular.
Más recientemente, se ha desarrollado un derivado de fulvestrant, el ácido 3-borónico de fulvestrant, en donde el grupo hidroxi en 3 se ha reemplazado por un grupo de ácido boróni
temprana. Dicho cambio, mientras mantiene inalterado la fracción esteroidea que le confiere sus propiedades SERD, reduce la inactivación metabólica de fulvestrant, de esta manera lo hace biodisponible también después de la administración oral (Jiawang Liu y otros, "Fulvestrant-3 Boronic Acid (ZB716): An 0rally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Downregulator (SERD)" J. Med. Chem. 2016, 59, 8134-8140).
Ácido 3-borónico de fulvestrant, nombre químico CAS ((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-7 -(9-((4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil)nonil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3-il) ácido borónico, es el compuesto de fórmula ( I ):
descrito por primera vez en la solicitud de patente internacional W02016004166.
Todos los procesos para la preparación de ácido 3-borónico de fulvestrant que se conocen en la técnica proporcionan el uso de intermediarios que son difíciles de manipular y purificar y dan como resultado varias desventajas.
En particular, en la literatura (J. Med. Chem. 2016, 59, 8134-8140) se conoce un proceso para la preparación de ácido 3-borónico de fulvestrant (Esquema I) que comprende la esterificación de 17-acetil S-desoxo fulvestrant con anhídrido tríflico para dar el correspondiente triflato (2), que luego se hace reaccionar con bis (pinacolato) diboro en presencia de acetato de paladio (II) y triciclohexilfosfina para dar el éster de boronato de 3-pinacolilo (3). Después de eliminar el grupo 17-acetilo en condiciones básicas, el éster de boronato de desacetilo (4) se oxida con ácido meta- cloroperoxibenzoico (mCPBA) para dar el producto final como cristales incoloros.
Sin embargo, dado que los ésteres de boronato (3 y 4) son aceites, son difíciles de aislar y requieren etapas de purificación complejas que disminuyen el rendimiento general y la pureza del producto final. Además, el éster 4 es inestable en condiciones cromatográficas y da como resultado la formación de cantidades variables de otros productos no deseados, con la consiguiente pérdida de rendimiento.
Por lo tanto, todavía existe la necesidad de un proceso mejorado para la síntesis de ácido 3-borónico de fulvestrant que supere los inconvenientes de los procesos conocidos.
Resumen de la invención
El objetivo de la presente invención es un proceso para la preparación de ácido 3-borónico de fulvestrant que se produce mediante la formación de 17-acetil S-desoxo fulvestrant 3-trifluoroborato de potasio (en resumen, fulvestrant 3-trifluoroborato de potasio). El compuesto fulvestrant 3-trifluoroborato de potasio es otro objetivo de la presente invención.
Breve descripción de las Figuras
Figura 1: Espectro XRPD del fulvestrant 3-trifluoroborato de potasio.
Figura 2: 1Espectro RMN H de fulvestrant 3-trifluoroborato de potasio.
Figura 3: 13Espectro RMN C de fulvestrant 3-trifluoroborato de potasio.
Figura 4: Espectro LC-MS de fulvestrant 3-trifluoroborato de potasio.
Figura 5: Cromatograma de fulvestrant 3-trifluoroborato de potasio antes de la recristalización.
Figura 6: Cromatograma de fulvestrant 3-trifluoroborato de potasio después de la recristalización.
Descripción Detallada de la Invención
Después de una extensa experimentación, los inventores de la presente invención ahora sorprendentemente han encontrado que, a partir de fulvestrant de boronato de 3-pinacolilo obtenido por ejemplo siguiendo el proceso descrito en W02016/004166, un nuevo intermediario, fulvestrant 3-trifluoroborato de potasio, se puede obtener y ser usado ventajosamente en la síntesis de ácido 3-borónico de fulvestrant.
Por tanto, es objetivo de la presente invención un proceso para la síntesis de ácido 3-borónico de fulvestrant que comprende:
la transformación de un compuesto de fórmula (IV)
en un compuesto de fórmula (111)
En una modalidad, dicha transformación proporciona la reacción de 17-acetil S-desoxo de boronato 3-pinacolilo de fulvestrant (IV) con hidrógeno difluoruro de potasio (KHF2), en un solvente de reacción adecuado para dar fulvestrant 3-trifluoroborato de potasio (III).
La relación molar entre el compuesto de fórmula (IV) y el difluoruro de hidrógeno de potasio puede ser de aproximadamente 3 a aproximadamente 8, preferentemente 7.
El difluoruro de hidrógeno de potasio puede usarse como una solución acuosa que tiene una concentración de 2 M a 5 M, preferentemente 4,5 M.
De acuerdo con la presente invención, un solvente de reacción adecuado puede ser cualquier solvente miscible en agua. Por ejemplo, el solvente puede seleccionarse entre: acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), metanol, acetona, agua y mezclas de los mismos. En una modalidad particularmente preferida de la presente invención, el solvente es una mezcla de agua y acetona.
Dicha transformación se puede llevar a cabo manteniendo la mezcla de reacción en agitación a una temperatura de 15 a 30 °C, preferentemente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo de aproximadamente 60 - 120 minutos, preferentemente durante 90 minutos. De todos modos, la temperatura, así como también los tiempos de reacción más largos no son un parámetro crítico de la presente transformación.
El compuesto de fórmula (III), obtenido a partir de la transformación anterior, es otro objetivo de la presente invención. Sorprendentemente, el compuesto de fórmula (III), a diferencia de los intermediarios para la síntesis de ácido 3-borónico de fulvestrant conocidos en la técnica, es un sólido cristalino. Dicho sólido cristalino se puede obtener añadiendo una mezcla de un hidrocarburo adecuado y agua (mezcla de cristalización) a la mezcla de reacción para obtener la precipitación del compuesto de fórmula (III).
La relación de volumen entre hidrocarburo y agua en la mezcla de cristalización puede estar entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 5:2, preferentemente 16:5.
Los hidrocarburos adecuados se pueden seleccionar, por ejemplo, entre: heptano, hexano, pentano y metilciclohexano. En una modalidad preferida, la mezcla es una mezcla de heptano y agua.
En una modalidad particularmente preferida, la cristalización del compuesto de fórmula (III) ocurre como se reporta de ahora en adelante: se agrega a la mezcla de reacción una mezcla de cristalización heptano:agua 16:5, el precipitado sólido crudo se filtra, se lava con una mezcla de heptano:agua 1:1 y luego se seca a una temperatura de 30 °C a 50 °C, preferentemente alrededor de 40 °C, durante un período de tiempo adecuado, por ejemplo, de 2 a 10 horas, preferentemente alrededor de 5 horas. El secado se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica que incluyen, pero no limitado a, horno de vacío, Rotavapor®, cámara de secado al aire, secador de lecho estático, secador de lecho fluido, secador por aspersión y similares. Preferentemente, el secado se lleva a cabo mediante secado en horno al vacío a 40°±5 °C.
Este intermediario (111) se obtiene ya con una muy buena calidad, es decir, con una pureza > 97,0 % y con impurezas individuales no superiores al 1,0 % (Figura 5). Además, la recristalización opcional da como resultado un producto con una pureza > 99,8 % con alto rendimiento (recuperación > 90 %) (Figura 6).
Dicha recristalización se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, en particular, mediante cristalización en frío-calor en donde primero se disuelve el fulvestrant 3-trifluoroborato de potasio en caliente en un solvente adecuado como, por ejemplo, acetonitrilo, luego la solución resultante se enfría para obtener la precipitación del producto y finalmente el precipitado se separa por filtración y se seca.
Cabe señalar que, además de evitar el inconveniente de los intermediarios oleosos, el compuesto de fórmula (III) se obtiene en forma cristalina y es estable a lo largo de todas las etapas de purificación.
El compuesto de fórmula (III), obtenido de acuerdo con la presente invención, ha sido caracterizado también por difractometría de rayos X de polvo (XRPD) y muestra, en el difractograma de XRPD (Figura 1), al menos tres de los siguientes picos característicos: 5,09, 8,03, 8,61, 10,20, 15,37, 17,72 ± 0,2 grados 20.
El ácido 3-borónico de fulvestrant se puede obtener a partir del compuesto de fórmula (III) de acuerdo con los métodos convencionales.
Sin embargo, los inventores también han desarrollado procesos para la preparación de ácido 3-borónico de fulvestrant que se producen mediante la formación del compuesto intermedio de fórmula (III).
De acuerdo con la presente invención, el compuesto de fórmula (III), 17-acetil S-desoxo fulvestrant de 3-trifluoroborato de potasio, puede experimentar una reacción de oxidación en el átomo de azufre y una reacción de hidrólisis del grupo acetilo en la posición 17 y el grupo trifluoroborato de potasio en la posición 3, o viceversa, para dar ácido 3-borónico de fulvestrant.
Por lo tanto, una modalidad particularmente preferida de la presente invención es un proceso para la preparación de ácido 3-borónico de fulvestrant que comprende además las siguientes etapas:
- reacción de oxidación del compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (IIa)
- reacción de hidrólisis del compuesto de fórmula (Ila) para dar ácido 3-borónico de fulvestrant (I).
0tra modalidad particularmente preferida de la presente invención es un proceso para la preparación de ácido 3-borónico de fulvestrant que comprende además las siguientes etapas:
- reacción de hidrólisis del compuesto de fórmula (III) para dar el compuesto de fórmula (IIb)
y
- reacción de oxidación del compuesto de fórmula (IIb) para dar ácido 3-borónico de fulvestrant (I).
Más particularmente, la reacción de hidrólisis se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IIa) o (III), respectivamente, con una base en un solvente de reacción adecuado.
Una base adecuada puede ser un hidróxido metálico alcalino seleccionado entre hidróxido de litio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio, preferentemente hidróxido de litio. La reacción de oxidación se puede llevar a cabo
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) o (IIb), respectivamente, con un agente oxidante adecuado en un solvente de reacción adecuado.
Un agente oxidante adecuado se puede seleccionar, por ejemplo, entre peryodato de sodio y ácido metacloroperbenzoico, preferentemente peryodato de sodio.
Un solvente de reacción adecuado puede ser un solvente polar prótico o aprótico seleccionado, por ejemplo, entre metanol, acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano, agua, dimetilformamida, dimetilacetamida y mezclas de los mismos. Preferentemente, en la reacción de oxidación, el solvente adecuado es una mezcla de agua, tetrahidrofurano y metanol.
Incluso si no es estrictamente necesario, preferentemente las reacciones de oxidación e hidrólisis anteriores se llevan a cabo bajo atmósfera inerte, por ejemplo, bajo atmósfera de nitrógeno.
Además, cabe señalar que ambos compuestos intermediarios de fórmula (IIa) y (IIb) son sólidos.
Ventajosamente, el ácido 3-borónico de fulvestrant obtenido de acuerdo con la presente invención tiene una pureza incluso superior al 95% sin necesidad de ninguna columna cromatográfica; mediante el uso de una cromatografía se puede lograr una pureza superior al 99%. Sin estar ligado a ninguna teoría, los inventores de la presente invención creen que esto podría deberse precisamente al uso del compuesto intermediario de fórmula (III) que permite evitar usar intermediarios oleosos difíciles de purificar por métodos tradicionales, incluida la ausencia de cromatografía. Por lo tanto, a pesar de que la invención se ha descrito en detalle, la única característica esencial del presente proceso para la preparación del ácido 3-borónico de fulvestrant es que se produce mediante la formación del compuesto intermediario de fórmula (III), fulvestrant 3-trifluoroborato de potasio.
Todos los términos usados en la presente descripción, a menos que se indique de otra forma, deben entenderse su significado común como es conocido en el campo.
El término "sobre" incluye el intervalo de error experimental que puede ocurrir en una medición. En particular, cuando se refiere a un valor, significa el valor dado más o menos el 5 % y, cuando se refiere a un intervalo, significa los valores externos más o menos el 5 %.
De ahora en adelante, la presente invención se describirá por medio de algunos ejemplos que tienen únicamente un propósito ilustrativo y no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplos
Los espectros de difracción de rayos X (XRPD) del compuesto de fórmula (III) se han realizado con un difractómetro Bruker D5005 equipado con radiación CuKa, un detector de centelleo y un monocromador de grafito curvo sobre el haz difractado. Las muestras del compuesto de fórmula (III) después de la cristalización en acetonitrilo se trituraron suavemente en un mortero de ágata para obtener un polvo fino y desintegrar cualquier aglomerado de partículas. Los datos se recopilaron a temperatura ambiente en un portamuestras de fondo bajo de silicio monocristalino. Detección: 20 grado, medida del intervalo angular de 3° a 35° (20), con etapa de 0,03° y tiempo de recuento de 4 s/etapa.
Los cromatogramas de HPLC se han realizado mediante el uso de un equipo Agilent Serie 1200 inyectando 10 μL de solución en una columna RP18; 150 x 4,6 mm; 5 μm. La muestra se eluyó en gradiente con una fase móvil que consiste de una mezcla de acetonitrilo y agua con la adición de ácido fosfórico. Los compuestos fueron analizados aplicando una longitud de onda de 225 nm.
El 1H y 13Los espectros de RMN C se obtuvieron con un espectrómetro Bruker AVANCE III (500 MHz) a 25 °C observando 1H y 13C a 500 y 125,8 MHz, respectivamente. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm con respecto a tetrametilsilano y los espectros se obtuvieron disolviendo la muestra en acetona.
El análisis de LC-masas se llevó a cabo mediante el uso de un equipo Varian 500 MS en ESI(-).
EJEMPL0 1: Síntesis de ((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-acetoxi-13-metil-7-(9-((4,4,5,5,5-pentafluoropentil)tio)nonil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3-il)trifluoroborato de potasio (III).
32 g de un residuo crudo obtenido como se describió en la literatura (W02016004166 - Ejemplo 2, etapa 2) que contiene (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-metil-7-(9-((4,4,5,5,5-pentafluoropentil)tio)nonil)- 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-17-ilo acetato se disolvió en acetona (85,5 ml) y, con agitación, se añadieron agua desmineralizada (38,5 ml) y una solución acuosa de difluoruro de hidrógeno potásico 4,5 M (57 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 90
minutos. Al final de la reacción, se añadieron agua (160 ml) y heptano (512 ml). El sólido se filtró y se lavó con una mezcla de heptano (70 ml) y agua (70 ml). El sólido se secó en horno al vacío a 40 °C durante 5 h. 24 g de potasio ((7R,8R,9S, 13S, 14S, 17S)-17-acetoxi-13-metil-7-(9-((4,4,5,5,5-pentafluoropentil)-tio)nonil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3-il)trifluoroborato (III) con una pureza por HPLC del 97,2 %.
Además, el compuesto de fórmula (III) se puede recristalizar. Se disolvieron 24 g del compuesto de fórmula (III) en 60 ml de acetonitrilo a temperatura de reflujo y subsecuentemente se enfrió a 0-10 °C. El producto se filtró y se lavó con 24 ml de acetonitrilo a 0-10 °C. El producto se secó durante 5 h al vacío a 40 °C. Se obtuvieron 22 g de compuesto de fórmula (III) con una pureza por HPLC >99,8%.
1H NMR: 7,24 (1H, d, H-1); 7,18 (1H, s, H-4); 7,04 (3H, d, H-4); 4,69 (1H, t, H-17); 2,65 (2H, t, -CH2-S); 2,53 (2H, t, -CH2-S); 2,00 (3H, s, -CH3); 0,86 (3H, s, -CH3).
13C NMR: 12,5 (CH3); 21,0 (CH3); 21,4 (tCH2); 29,9 (tCH2); 32,2-23,5 (nCH2); 34,5 (CH); 35,5 (CH2); 38,1 (CH2); 39,6 (CH); 43,0 (CH); 43,9 (C); 47,2; 83,3; 124,5; 130,2 (CH); 133,0 (C); 134,4 (CH); 136,5; 171,0; 206,3 (C).
EJEMPL0 2: Síntesis de potasio ((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-acetoxi-13-metil-7-(9-((4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil)nonil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3-il)trifluoroborato (Ila)
En un matraz redondo y bajo nitrógeno, el compuesto de fórmula (III) (5,0 g; 6,9 mmol) se disolvió en THF (50 ml) y metanol (10 ml) con agitación y la solución se llevó a 0-5 °C. En otro matraz redondo se preparó una solución de peryodato de sodio (2,95 g; 13,8 mmol) en agua (12 ml) a 30-35 °C. La solución de peryodato de sodio se añadió a 0-5 °C a la mezcla de reacción. Subsecuentemente, la temperatura se llevó a 20-25 °C y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 24-48 h hasta la terminación de la reacción. El sólido resultante se filtró, se lavó con THF y la resistencia oxidante se destruyó con una solución acuosa al 10% p/p de tiosulfato de sodio (10 ml). Los solventes orgánicos se eliminaron al vacío y la mezcla se recogió en acetato de etilo (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (25 ml). Las fases orgánicas recogidas se lavaron una vez con agua (25 ml) y una vez con una solución saturada de cloruro de sodio (25 ml). El solvente se evaporó hasta obtener un residuo para dar 4,5 potasio ((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-acetoxi-13-metil-7-(9-((4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil)nonil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3-il)trifluoroborato (IIa) con pureza Hp LC 96,5 %.
EJEMPL0 3: Síntesis de ácido ((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-7-(9-((4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil)nonil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantreno-3-il)borónico (I) En un matraz redondo y bajo nitrógeno se disolvió el compuesto de fórmula (IIa) (3,0 g; 4,0 mmol) en acetonitrilo (30 ml) y agua (10 ml). Por separado, se preparó una solución de hidróxido de litio (1,2 g; 28,0 mmol) en agua (10 ml) y se añadió, con agitación, a la mezcla de reacción a 0-5 °C. La temperatura se llevó a 20-25 °C y la mezcla se dejó reaccionar durante 24-48 h. Cuando se completó la reacción, se añadió una solución de cloruro de amonio y ácido clorhídrico hasta pH 5-6 y acetato de etilo (30 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (15 ml). Las fases orgánicas recogidas se lavaron una vez con agua (15 ml) y una vez con una solución saturada de cloruro de sodio (15 ml). El solvente se evaporó hasta obtener un residuo para dar 2,0 g de ácido ((7R,8R,9S, 13S, 14S, 17S)-17-hidroxi-13-metil-7(9-((4,4,5,5,5-pentafluoropentil)-sulfinil)nonil)-7.8.9.11.12.13.14.15.16.17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantreno-3-il)borónico (I) con pureza HPLC 95,0%.
EJEMPL0 4: Síntesis de ácido ((7R,8R,9S,13S,14S, 17S)-17-hidroxi-13-metil-7-(9-((4,4,5,5,5-pentafluoropentil)tio)nonil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantreno-3-il)borónico (IIb) En un matraz redondo y bajo nitrógeno se disolvió el compuesto de fórmula (III) (1,0 g; 1,38 mmol) en THF (5 ml) y Me0H (5 ml). Por separado, se preparó una solución de hidróxido de potasio (0,78 g; 13,8 mmol) en metanol (5 ml) y se añadió, con agitación, a la mezcla de reacción a 0-5 °C. La temperatura se llevó a 20-25 °C y la mezcla se dejó reaccionar durante 18 h. Cuando se completó la reacción, se añadió ácido acético hasta pH 5-6. Los solventes orgánicos se eliminaron al vacío y se añadió acetato de etilo (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (5 ml). Las fases orgánicas recogidas se lavaron una vez con agua (5 ml) y una vez con una solución saturada de cloruro de sodio (5 ml). El solvente se evaporó hasta obtener un residuo para dar 0,85 g de ácido ((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-7-(9-((4,4,5,5,5-pentafluoropentil)-tio)nonil)-7.8.9.11.12.13.14.15.16.17- decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantreno-3-il)borónico (IIb) con pureza HPlC 94,2 %. EJEMPL0 5: Síntesis de ácido ((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-7-(9-((4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil)nonil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantreno-3-il)borónico (I) En un matraz redondo y bajo nitrógeno se disolvió el compuesto de fórmula (IIb) (0,66 g; 1,07 mmol) en THF (7 ml) y metanol (1,2 ml) con agitación. En otro matraz redondo se preparó una solución de peryodato de sodio (0,39 g; 1,7 mmol) en agua (2 ml) a 30-35 °C. La solución de peryodato de sodio se añadió a 0-5 °C a la mezcla de reacción.
Subsecuentemente, la temperatura se llevó a 20-25 °C y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 24 48 h hasta la terminación de la reacción. El sólido resultante se filtró, se lavó con THF y la resistencia oxidante se destruyó con una solución acuosa al 10% p/p de tiosulfato de sodio (5 ml). Los solventes orgánicos se eliminaron al vacío y la mezcla se recogió en acetato de etilo (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (5 ml). Las fases orgánicas recogidas se lavaron una vez con agua (5 ml) y una vez con una solución saturada de cloruro de sodio (25 ml). El solvente se evaporó hasta obtener un residuo para dar 0,6 g de ácido ((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-hidroxi-13-metil-7-(9-((4,4,5,5,5-pentafluoropentil)-sulfinil)nonil)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantreno-3-il)borónico (I). Pureza HPLC 92 %.
Claims (8)
1. Un proceso para la preparación de ácido 3-borónico de fulvestrant (I) que comprende la transformación de un compuesto de fórmula (IV)
en un compuesto de fórmula (III)
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha transformación se produce mediante la reacción del compuesto de fórmula (IV) con difluoruro de hidrógeno de potasio en un solvente de reacción adecuado.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el solvente es un solvente miscible con agua seleccionado preferentemente entre acetonitrilo, tetrahidrofurano, metanol, acetona, agua y mezclas de los mismos.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el solvente es una mezcla de agua y acetona.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además las siguientes etapas:
- reacción de oxidación del compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (IIa)
y
- reacción de hidrólisis del compuesto de fórmula (Ila) para dar ácido 3-borónico de fulvestrant (I).
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además las siguientes etapas:
- reacción de hidrólisis del compuesto de fórmula (III) para dar el compuesto de fórmula (Ilb)
y
- reacción de oxidación del compuesto de fórmula (IIb) para dar ácido 3-borónico de fulvestrant (I).
7. Un compuesto de fórmula (III), como se define en la reivindicación 1.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 que tiene en el difractograma de XRPD al menos tres de los siguientes picos caracterizadores: 5,09, 8,03, 8,61, 1o,20, 15,37, 17,72 ± 0,2 grados 20.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102019000004041A IT201900004041A1 (it) | 2019-03-20 | 2019-03-20 | Procedimento per la preparazione di un derivato del fulvestrant |
| PCT/EP2020/056463 WO2020187658A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-03-11 | Process for the preparation of fulvestrant 3-boronic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2944707T3 true ES2944707T3 (es) | 2023-06-23 |
Family
ID=67107971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES20708504T Active ES2944707T3 (es) | 2019-03-20 | 2020-03-11 | Proceso para la preparación de ácido 3-borónico de fulvestrant |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220106352A1 (es) |
| EP (1) | EP3941926B1 (es) |
| JP (1) | JP2022522670A (es) |
| CN (1) | CN113439086B (es) |
| ES (1) | ES2944707T3 (es) |
| IL (1) | IL285262A (es) |
| IT (1) | IT201900004041A1 (es) |
| WO (1) | WO2020187658A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT202100012062A1 (it) * | 2021-05-11 | 2022-11-11 | Ind Chimica Srl | PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI ACIDO B-[(7α,17β)-17-IDROSSI-7-[9-[(4,4,5,5,5-PENTAFLUOROPENTIL)SULFINIL]NONIL]ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3-IL]-BORONICO E INTERMEDI DEL PROCESSO |
| FR3128712A1 (fr) * | 2021-10-29 | 2023-05-05 | Industriale Chimica S.R.L. | Procédé de préparation d'acide B-[(7α,17β)-17-hydroxy-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro¬pentyl)sulfinyl]nonyl]œstra-1,3,5(10)-trién-3-yl]-boronique et intermédiaires dudit procédé |
| WO2023073413A1 (en) * | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Industriale Chimica S.R.L. | PROCESS FOR PREPARING β-[(7α,17β)-17-HYDROXY-7-[9-[(4,4,5,5,5-PENTAFLUROPENTYL)SULFINYL]NONYL]ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3-YL]-BORONIC ACID AND PROCESS INTERMEDIATES |
| WO2023105303A1 (en) * | 2021-12-06 | 2023-06-15 | Kashiv Biosciences, Llc | Compounds for the treatment of cancer |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101568547B (zh) * | 2006-11-30 | 2014-06-25 | 索尔瓦药物有限公司 | 作为17βHSD抑制剂的被取代的雌三烯衍生物 |
| US10112962B2 (en) * | 2014-07-02 | 2018-10-30 | Xavier University | Boron-based prodrug strategy for increased bioavailability and lower-dosage requirements for drug molecules containing at least one phenol (or aromatic hydroxyl) group |
| CN109415388A (zh) * | 2016-05-06 | 2019-03-01 | 路易斯安那泽维尔大学 | 选择性雌激素受体下调剂(serds) |
| CN107474095A (zh) * | 2016-06-08 | 2017-12-15 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种氟维司群有关物质e的制备方法 |
-
2019
- 2019-03-20 IT IT102019000004041A patent/IT201900004041A1/it unknown
-
2020
- 2020-03-11 US US17/426,689 patent/US20220106352A1/en active Pending
- 2020-03-11 JP JP2021549727A patent/JP2022522670A/ja active Pending
- 2020-03-11 WO PCT/EP2020/056463 patent/WO2020187658A1/en unknown
- 2020-03-11 CN CN202080015029.0A patent/CN113439086B/zh active Active
- 2020-03-11 ES ES20708504T patent/ES2944707T3/es active Active
- 2020-03-11 EP EP20708504.4A patent/EP3941926B1/en active Active
-
2021
- 2021-08-01 IL IL285262A patent/IL285262A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL285262A (en) | 2021-09-30 |
| WO2020187658A1 (en) | 2020-09-24 |
| CN113439086A (zh) | 2021-09-24 |
| US20220106352A1 (en) | 2022-04-07 |
| IT201900004041A1 (it) | 2020-09-20 |
| EP3941926B1 (en) | 2023-04-26 |
| CN113439086B (zh) | 2024-03-01 |
| EP3941926A1 (en) | 2022-01-26 |
| JP2022522670A (ja) | 2022-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2944707T3 (es) | Proceso para la preparación de ácido 3-borónico de fulvestrant | |
| JP4364305B2 (ja) | 極めて脂肪親和性のカンプトテシン誘導体 | |
| EP3653628B1 (en) | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives | |
| KR20140005888A (ko) | 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체의 제조 방법 | |
| US10273263B2 (en) | Pro-drug forming compounds | |
| EP4043455A1 (en) | Bicyclic compound that acts as crbn protein regulator | |
| AU2017304887A1 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
| EP2841444A1 (en) | Process for preparation of 17-substituted steroids | |
| ES2741505T3 (es) | Procedimiento para la preparación de acetato de abiraterona y sus productos intermedios | |
| EP3692030B1 (en) | Process for the preparation of ridinilazole using acid addition salts | |
| ES2581317T3 (es) | Proceso de preparación de abiraterona o acetato de abiraterona | |
| EP1316558B1 (en) | Tetraphenylbacteriochlorin derivatives and compositions containing the same | |
| TW200904823A (en) | Process for preparing aromatase inhibitors | |
| JP2863715B2 (ja) | エステル及びエステル交換可能キサンテートの合成のために有用な方法及び反応体 | |
| WO2015180549A1 (zh) | L-丙氨酸-（14-冬凌草甲素）酯三氟乙酸盐的i型结晶及制备方法 | |
| CN110869382A (zh) | 甾体类衍生物fxr激动剂的结晶或无定型物、其制备方法和用途 | |
| ES2748924B2 (es) | Metodo para la purificacion de alopregnanolona | |
| JPS6155918B2 (es) | ||
| WO1990000557A1 (en) | 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation | |
| WO2022238752A1 (en) | Process for the preparation of b-[(7alpha,17beta)-17-hydroxy-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3-yl]-boronic acid and intermediates of said process | |
| SU1001860A3 (ru) | Способ получени производных хлорамбуцила (его варианты) | |
| CN117295754A (zh) | B-[(7α,17β)-17-羟基-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基]-硼酸的制备方法 |