CN113398138A - 甘草酸在预防唾液腺放射损伤方面的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了甘草酸在预防唾液腺放射损伤方面的用途，属于医药卫生领域。本发明通过细胞和动物实验最终明确了GA可有效预防唾液腺放射损伤。本发明中的GA可制备成预防唾液腺放射损伤的药物，为临床治疗放射性唾液腺损伤提供了一种新的方法。

Description

甘草酸在预防唾液腺放射损伤方面的用途
技术领域
本发明涉及甘草酸在预防唾液腺放射损伤方面的用途，属于医药卫生领域。
背景技术
甘草酸(glycyrrhizic acid，GA)又称为甘草甜素，是中药甘草根中提取的天然物质。甘草酸能够在水和非水介质中形成自缔合，具有融入脂质双分子层的能力，可以增强细胞膜的流动性和通透性，通过影响细胞膜来增强药物对细胞的渗透，临床实践中，GA及其水解产物甘草次酸主要用于消化系统疾病中保护肝脏和预防胃肠道溃疡，研究亦表明甘草酸在多种组织细胞具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎和抗氧化等多种药理作用。已有专利CN201010179890.9(中国)描述了甘草酸在制备预防、治疗、缓解扩张型心肌病的药物中应用，介绍甘草酸可以改善扩心病患者心脏收缩和舒张功能障碍。专利CN201811408500.3(中国)描述了GA作为一种治疗湿疹皮炎的外用制剂治疗皮炎的效果。介绍了GA具有透皮效率高，剂型稳定等优势。阐明GA无体外细胞毒性，安全有效，质量可控。
唾液腺放射损伤是头颈部肿瘤放疗的常见并发症。临床表现为放疗实施过程中和放疗后，病人出现严重的口干症状，影响正常的语言、味觉、进食等正常生理功能，大大降低了病人的生活质量。如何应对头颈部肿瘤放疗引起的唾液腺损伤，是亟待解决的临床难题之一。近年来，随着放疗技术的日益进步，唾液腺放射损伤的程度有所缓解，临床医生也在寻求一些其他的手段来尽量保护唾液腺的功能，如人工唾液的应用、唾液腺移植手术的开展等，但这些手段未从根本上改变唾液腺受照射后功能下降的现象。有报道在动物实验中采用基因转导的方式治疗唾液腺放射损伤，取得一定的疗效，但其效用比较短暂，且短期内难以应用到临床当中。因为中草药作用温和且副作用小，所以考虑用中草药甘草酸来防治放射治疗后的唾液腺损伤。
发明内容
为解决现有技术问题，本发明提供一种甘草酸(GA)在制备预防唾液腺放射损伤的药物中的应用，并具有良好的效果。
本发明所述的放射损伤为放射治疗(放疗)造成的放射损伤。
本发明所述的放射损伤为内放射和外放射治疗造成的放射损伤。内放射治疗即为内部(体内)放射治疗，是将放射源以各种形式(包括口服或植入)置于身体内的一种治疗方式，例如放射碘治疗；外放射治疗即为外部(体外)放射治疗，是临床上通常所说的放射治疗，是将放射源置于身体外的一种治疗方式。
本发明以大鼠颌下腺C6细胞系和Wistar大鼠为模型，经实验研究发现GA在唾液腺细胞和组织具有良好预防放射损伤效果，即有效改善放射线引起的唾液腺细胞活力下降、腺体组织结构破坏及细胞凋亡等，并在细胞水平发现GA能够减轻辐射引起的腺泡细胞的氧化应激。这些研究结果表明GA能够改善辐射细胞的凋亡状态，为临床预防唾液腺辐射损伤提供了一种新方法。
本发明的预防唾液腺放射损伤的药物的剂型可以为片剂、胶囊、丸剂、乳剂、注射剂、糖浆、口服液、颗粒剂或贴剂。
(一)在细胞水平，GA(10μM)能够预防大鼠颌下腺细胞辐射损伤。
(二)在组织和器官水平，GA(400mg/kg)能够预防大鼠放射性唾液腺损伤。
本发明GA预处理可以提高大鼠颌下腺C6细胞系的活力，减少辐射损伤后唾液腺细胞发生的氧化应激损伤，通过调节颌下腺细胞中线粒体的生物合成和降解来维持线粒体稳态，进而减轻细胞凋亡同时减少腺体损伤。从而提示GA维持了细胞中线粒体稳态及一系列调控线粒体及细胞凋亡的重要蛋白质(如caspase3/细胞色素c/PGC-1α等)的代谢活动。同时，本发明在动物模型中亦发现GA预处理能够提高大鼠颌下腺抵御辐射损伤的能力，GA预处理在组织学水平对颌下腺组织形态结构具有保护作用，减轻辐射损伤，并显著减轻辐射引起的颌下腺腺泡细胞的凋亡。
本发明的有益效果：
本发明通过细胞和动物实验最终明确了GA可有效预防唾液腺放射损伤。本发明中的GA可制备成预防唾液腺放射损伤的药物，为临床治疗放射性唾液腺损伤提供了一种新的方法。
本发明提出含GA的药物可以对放射损伤的唾液腺产生如下效果：
1.提高辐射后腺泡细胞存活率；
2.预防唾液腺组织辐射损伤；
3.减轻辐射后颌下腺细胞的氧化应激水平；
4.减轻唾液腺辐射所致的细胞凋亡。
附图说明
图1.GA对辐射损伤颌下腺细胞形态与细胞密度的影响。
图2.GA对辐射损伤颌下腺细胞活力的影响。
图3.GA对辐射损伤颌下腺细胞中线粒体膜电位的影响。
图4.GA对辐射损伤大鼠颌下腺细胞中过氧化氢酶(CAT)含量的影响。
图5.GA对辐射损伤大鼠颌下腺细胞凋亡的影响。
图6.GA对辐射损伤大鼠颌下腺组织形态的影响。
具体实施方式
下述非限定性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
下述实施例中的放射损伤为外放射治疗造成的放射损伤。
实施例1：GA预防大鼠颌下腺C6细胞放射损伤的实验研究
1.目的
探讨GA对大鼠颌下腺细胞辐射损伤的防治作用。
2.材料与方法
本实施例采用大鼠颌下腺C6细胞，随机分为空白组(Control)、单纯GA组(GA)、单纯放射组(IR)和GA预处理组(GA+IR)，以RS 2000生物学X-ray辐照仪行15GyX-ray照射(照射前，GA干预组(单纯GA组和GA预处理组)以10μM GA预处理24h，对照组(空白组和单纯放射组)仅给予同体积的C6细胞培养基)。(1)剂量10μM GA预处理24h，各组分别于照射后48h进行形态学观察，用CCK8试剂盒检测细胞活力；(2)剂量10μM GA预处理24h，照射后48h用倒置相差显微镜观察细胞形态与细胞密度变化；(3)剂量10μMGA预处理24h，照射后48h用JC-10线粒体膜电位检测试剂盒检测各组细胞线粒体膜电位变化；4)剂量10μM GA预处理24h，照射后48h用试剂盒检测细胞中CAT水平。(5)剂量10μM GA预处理24h，照射后48h用TUNEL凋亡检测试剂盒检测各组细胞凋亡水平。
3.结果
(1)图1.GA对辐射损伤颌下腺细胞形态与细胞密度的影响。bar＝50μm。光镜下形态学观察发现：GA预处理组细胞生长状态良好，细胞形态与密度与正常细胞相近。
(2)图2.GA对辐射损伤颌下腺细胞活力的影响。*P<0.05与空白对照组比较；#P<0.05与单纯照射组比较。细胞活力实验显示：GA显著促进了辐射后腺泡细胞的细胞活力，从而证明了GA促电离辐射损伤后唾液腺细胞存活的直接作用。
(3)图3.GA对辐射损伤颌下腺细胞中线粒体膜电位的影响。线粒体膜电位检测试剂盒结果提示：GA显著增加了辐射后颌下腺细胞线粒体膜电位，表明GA对辐射损伤颌下腺细胞线粒体保护作用与线粒体膜电位有关。
(4)图4.GA对辐射损伤颌下腺细胞中CAT水平的影响。*P<0.05与空白对照组比较；#P<0.05与单纯照射组比较。CAT检测结果显示：GA显著减少了辐射后颌下腺细胞中CAT水平，表明GA对辐射损伤细胞的保护作用可能与增加细胞中抗氧化酶活性有关。
(5)图5.GA对辐射损伤后颌下腺细胞凋亡水平的影响。TUNEL检测结果显示：GA显著减少了辐射后颌下腺细胞TUNEL检测的荧光强度，表明GA对辐射损伤细胞的保护作用可能与线粒体介导的细胞凋亡途径相关。
4.结论
GA可有效减轻辐射对颌下腺细胞的损伤，其机制是GA维持细胞线粒体稳态，减轻辐射后颌下腺细胞的氧化损伤，减少细胞凋亡，从而改善颌下腺细胞的辐射损伤。
实施例2：GA预防大鼠颌下腺组织放射损伤的实验研究
1.目的
探讨GA对颌下腺组织放射损伤的防治作用。
2.材料与方法
本研究采用16只Wistar大鼠(体重180-230g，雌雄不限)，随机分为空白组(Control)、单纯GA组(GA)、单纯放射组(IR)和GA预处理组(GA+IR)，以RS 2000生物学X-ray辐照仪行20Gy X-ray照射(照射前半小时，GA干预组(单纯GA组和GA预处理组)经腹腔注射给予GA 400mg/kg，对照组(空白组和单纯放射组)仅给予等体积生理盐水)。7天后，麻醉下取颌下腺组织，制作石蜡切片，行HE染色，光镜下观察颌下腺组织形态的变化。
3.结果
图6.GA对辐射损伤大鼠颌下腺组织形态的的影响。光镜观察发现：单纯辐射组大鼠颌下腺腺体萎缩，空泡性变，核固缩；给予GA的大鼠颌下腺组织较单纯辐射组腺小叶结构清楚，腺泡结构完整，与正常颌下腺组织结构相似。
4.结论
GA可有效预防唾液腺辐射损伤，抵御辐射所致的细胞凋亡可能是其机制。
对于任何熟悉本领域的技术人员而言，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的技术内容对本发明技术方案作出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应仍属于本发明技术方案保护的范围内。

Claims (5)

1.甘草酸在制备预防唾液腺放射损伤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的放射损伤为放射治疗造成的放射损伤。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的放射损伤为内放射和/或外放射治疗造成的放射损伤。
4.根据权利要去1所述的应用，其特征在于，所述的甘草酸用于预防唾液腺放射损伤的剂量为400mg/kg。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其特征在于，所述的预防唾液腺放射损伤的药物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、乳剂、注射剂、糖浆、口服液、颗粒剂或贴剂。
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