CN109453173A - 铁死亡抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医学技术领域，具体是铁死亡抑制剂的新用途，所述铁死亡抑制剂包括Liproxstatin‑1、Ferrostatin‑1、rosiglitazone、pioglitazone、troglitazone和Zileuton，所述新用途是该类抑制剂用于治疗放射性肺损伤疾病。本发明的优点在于：(1)放射线通过介导肺泡上皮细胞发生铁死亡的方式引发放射性肺损伤，使用铁死亡特异性抑制剂可防治放射性肺损伤，这对于防治放射性肺损伤新药的开发具有重要的意义。(2)发现放射线可通过铁死亡方式引起细胞死亡，这对于今后指导放射线治疗癌症机制方面的研究也具有重要理论意义。

Description

铁死亡抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及医学技术领域，具体地说，是铁死亡抑制剂在治疗放射性肺损伤疾病中的新用途。
背景技术
放射治疗作为恶性肿瘤最主要的治疗方式之一，在胸部肿瘤的治疗过程中发挥着重要的作用。肺是辐射中度敏感器官，被照射后易受损伤，早在20世纪60年代，Rubin等就提出了放射性肺炎的概念。放射性肺损伤是胸部肿瘤放射治疗后常见的并发症之一,有文献报道胸部肿瘤放疗过程中放射性肺损伤的发病率为16.7％～50.3％。发明人收集了复旦大学附属金山医院2018年1月-2018年6月期间的胸部肿瘤放疗患者，随访放射性肺损伤的总体发病率为17.39％，其中肺癌放疗后放射性肺损伤发病率最高，为20.97％。目前临床中常应用大剂量激素，广谱抗生素以及免疫抑制剂等控制炎性反应和细胞因子的释放治疗急性放射性肺损伤，但药物副作用显著。而对于晚期放射性肺纤维化形成，至今仍无有效的预防和治疗措施。这不仅严重影响胸部肿瘤患者放疗的疗效及生活质量，也在很大程度上限制了放射治疗的应用。
目前认为放射性肺损伤的发生是一个复杂的过程，传统观点认为，电离辐射的主要靶点在细胞核内的DNA分子，由DNA损伤产生的单链断裂和双链断裂所诱发的细胞凋亡是辐射诱导细胞死亡的主要途径，此外，目前关于放射性肺损伤也涉及到多种细胞、损伤因子、炎症细胞因子和生长因子等。近年来大量研究表明，活性氧在放射性肺损伤中发挥着重要作用。当射线作用于肺组织时，由于其对水分子的离子化作用，可导致活性氧类物质迅速爆发性生成。瞬间生成的大量活性氧一方面直接造成肺组织实质细胞的损伤，另一方面激活炎症细胞间接加重组织损伤。当肺组织内活性氧类物质增多，超过机体抗氧化体系的清除能力时，就会引起肺损伤。活性氧增加是肺损伤病因学中非常重要的一部分。目前对于炎性细胞，细胞因子引发肺损伤方面的研究较为全面，但是关于活性氧通过铁死亡方式介导细胞死亡，导致放射性肺损伤疾病，目前还未见报道。
铁死亡是新发现一种完全不同于凋亡、自噬和坏死的细胞死亡方式，其过程以细胞内活性氧异常增高导致的氧化还原稳态的失衡为特征，具有独特的形态特征、基因表达、分子通路和严密的调控系统。铁死亡不具有细胞凋亡的形态学特征，没有传统细胞凋亡时出现的现象，如细胞皱缩、染色质凝集、凋亡小体的形成、细胞骨架的解体等现象的发生，但是通过电子显微镜，可以观察到线粒体形态呈明显皱缩，并且膜密度增加，这是细胞凋亡所没有的。铁死亡主要是细胞内脂质活性氧生成与降解的平衡失调所致，当细胞抗氧化能力降低，脂质活性氧堆积，就能引起细胞氧化性死亡，目前已发现铁死亡参与多种疾病的发生发展，且机制复杂，某些化合物如erastin或临床药物如柳氮磺胺吡啶、索拉菲尼均能诱导癌细胞和某些正常的细胞(如肾小管细胞、神经元、纤维母细胞、T细胞)触发铁死亡。铁死亡可以被多种化合物所诱导，虽然其发生的信号通路不同，但是上游通路最终都是通过直接或间接影响谷胱甘肽过氧化物(glutathioneperoxidase，GPXs)的活性，降低细胞抗氧化能力，致使脂质过氧化反应增加，脂质活性氧增多，引起铁死亡的发生。在细胞铁死亡的过程中，均涉及到铁依赖性的脂质活性氧的堆积，脂质活性氧造成的细胞损伤是细胞铁死亡发生所必需的。
放射线作用于机体时同样可以产生大量活性氧，大量活性氧攻击机体细胞膜结构，引起细胞死亡，这与细胞铁死亡的本质相同。那么放射线引起细胞死亡的方式是否就是细胞铁死亡？关于这个问题，目前还未有相关研究。
针对上述问题，发明人研究发现放射性肺损伤是由于细胞发生铁死亡导致的，因此，可使用铁死亡抑制剂治疗放射性肺损伤疾病，对于此研究内容，目前国内外还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种铁死亡抑制剂的新用途。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种铁死亡抑制剂的用途，所述铁死亡抑制剂用于治疗放射性肺损伤疾病。
作为本发明的一个优选实施方案，所述铁死亡抑制剂包括Liproxstatin-1、Ferrostatin-1、rosiglitazone、pioglitazone、troglitazone和Zileuton。
作为本发明的一个优选实施方案，所述放射性肺损伤疾病是放射线作用于患者机体时产生大量活性氧，从而降低细胞抗氧化能力，致使脂质过氧化反应增加，最终引起细胞铁死亡的疾病。
作为本发明的一个优选实施方案，所述放射线包括：
(1)放射性同位素放出的α、β、γ线；
(2)X线治疗机和各类加速器产生的X线；
(3)加速器产生的电子束、快中子、质子束、负兀介子束。
作为本发明的一个优选实施方案，所述Liproxstatin-1的结构式如下：
所述Liproxstatin-1的分子式是：C19H21ClN4,所述Liproxstatin-1的分子量是340.85，所述Liproxstatin-1的IC50值为22nM。
作为本发明的一个优选实施方案，所述Ferrostatin-1的结构式如下：
所述Ferrostatin-1的分子式是：C15H22N2O2，所述Ferrostatin-1的分子量是：262.35，所述Ferrostatin-1在DMSO中的溶解度大于9.8mg/ml，所述Ferrostatin-1在-20℃以下可储存数月。
本发明优点在于：
1、本发明研究发现铁死亡抑制剂的新用途：将铁死亡抑制剂用于治疗方放射性肺损伤疾病中，为放射性肺损伤疾病的治疗提供了新的思路，同时这对于防治放射性肺损伤新药的开发具有重要的意义。
2、本发明研究发现放射线通过铁死亡方式引起细胞死亡，这对于今后指导放射线治疗癌症机制方面的研究也具有重要理论意义。
附图说明
附图1是铁死亡的原理示意图。
附图2是细胞不同死亡方式线粒体的电子显微镜图，图A是正常细胞的线粒体电镜图，图B是细胞铁死亡的线粒体电镜图，图C是细胞凋亡的线粒体电镜图，图D是细胞坏死的线粒体电镜图，图E是细胞自噬的线粒体电镜图。
附图3是放射性肺损伤ROS相关蛋白变化示意图，图A是各组蛋白MDA变化示意图，图B是各组蛋白GSH变化示意图，图C是各组蛋白SOD变化示意图。
附图4是空白组与照射组小鼠肺内GPX4变化示意图。
附图5是各组小鼠在X放射线照射下肺线粒体的电镜变化示意图，图中a、d为空白组；b、e为单纯照射组；c、f为射线联合Ferroptosis特异性抑制剂组。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1预实验
1材料与分组
1.1实验动物
C57/BL雄性小鼠120只(购于上海杰思捷实验动物有限公司)。
1.2实验器材
医用直线加速器(美国瓦里安加速器)：可产生能量模式为6MV、源皮距为100cm，单次15Gy剂量的X射线。
1.3分组
将购于上海杰思捷实验动物有限公司的120只C57/BL雄性小鼠按照随机数字表的方法分为两组，分为空白组和照射组，空白组小鼠59只，照射组小鼠61只。
1.4放射性肺损伤小鼠动物模型的建立
将照射组的小鼠给予如下处理：使用3％戊巴比妥钠(40mg/Kg体重)给照射组每只小鼠腹腔注射麻醉，然后固定于固定架上，用厚度约5cm铅砖屏蔽胸部以外部位，使用参数设置为源皮距为100cm，能量模式为6MV的X射线的医用直线加速器单次照射小鼠的两肺野，照射剂量为15Gy，照射一小时，构建放射性肺损伤小鼠模型。
2实验方法
2.1各组小鼠处理方法
空白组小鼠给予如下处理方法：给予剂量为10mg/Kg的生理盐水，1次/天，连续给药30天，分别于第1天、5天、15天、30天后观察小鼠外观，观察完毕后活杀小鼠进行取材，记录相关指标。
照射组小鼠给予如下处理方法：给予剂量为10mg/Kg的生理盐水，1次/天，连续给药30天。分别于第1天、5天、15天、30天后观察小鼠外观，观察完毕后活杀小鼠进行取材，记录相关指标。
2.2活杀取材方法
摘眼球采血：左手拇指、食指和中指抓取小鼠颈部头皮，小指和无名指固定尾巴,轻压眼部皮肤，使眼球充血突出，用镊子夹取眼球并快速摘取，使血液从眼眶内流入肝素抗凝管内，颈椎脱臼法处死。4℃下静置待凝固后3500转/分离心5分钟留血清，贮存于-80℃冰柜内备用。两肺称湿重(mg)后，计算肺系数，计算方法：肺系数＝肺湿重(mg)/体重(g)。
制作肺组织病理切片：在20cmH2O高度从主支气管向左肺注入10％福尔马林溶液，待压力平衡后结扎左侧支气管，置于10％福尔马林溶液过夜，经乙醇脱水、石蜡包埋、切片等一系列处理后，行HE、Masson、天狼猩红染色，光镜下观察，记录肺组织肺炎及肺纤维化情况，同时行电子显微镜下观察肺泡上皮内线粒体变化，判断铁死亡的发生；免疫组化方法染色病理切片，观察并记录GPX4蛋白表达，GPX4也是反应体内氧化还原变化的重要，同样也是铁死亡发生过程中关键的调节酶，常用来作为反应铁死亡发生标志用来检测。
采用ELISA法检测各组小鼠血清SOD、GSH、MDA的变化，SOD、GSH、MDA都是反应体内ROS变化的指标，通过检测其变化，可以评估放射性肺损伤程度，也为判断铁死亡发生提供间接证据。
3实验结果
3.1活性氧的产生
实验结果表明：空白组小鼠体内无大量活性氧的产生，照射组的小鼠体内产生大量活性氧，这为引起铁死亡发生提供了证据。
3.2放射性肺损伤ROS相关蛋白变化结果
MDA与ROS水平升高呈正相关，GSH、SOD与ROS水平升高呈负相关，如图3所示，空白组小鼠ROS相关蛋白无明显变化，照射组小鼠肺内MDA明显升高，GSH、SOD明显下降，说明射线照射后小鼠肺内ROS水平升高，这与铁死亡发生的本质特征相同。
3.3小鼠肺内GPX4变化结果
GPX4是调节铁死亡的重要标志蛋白，其表达下降可作为检测铁死亡的标志，如图4所示，实验结果表明：空白组小鼠肺内GPX4表达无明显变化，照射组小鼠肺内GPX4表达明显下降，验证了放射性肺损伤中铁死亡的存在。
3.4细胞线粒体形态变化结果
铁死亡的特征是细胞线粒体形态呈明显皱缩，并且膜密度增加，线粒体数量明显减少，如图5所示，实验结果发现：空白组小鼠肺内细胞无特征性线粒体的存在，照射组小鼠肺内细胞存在大量特征性线粒体，说明放射线可以引发铁死亡。
3.5小鼠皮肤变化情况
空白组小鼠皮肤无明显变化，照射组小鼠照射部位脱毛严重，说明X线照射大鼠，会引起小鼠细胞发生铁死亡，导致放射性皮炎。
3.6小鼠肺部水肿情况变化结果
空白组小鼠肺部无明显变化，照射组小鼠肺部组织出现明显炎性渗出及水肿现象，且其纤维化现象明显，说明照射组小鼠肺部出现铁死亡现象进而导致肺损伤。
上述实验结果表明：放射线可引发细胞发生铁死亡，进而引起肺损伤疾病。
实施例2铁死亡抑制剂新用途的验证
1材料与分组
1.1实验动物
C57/BL雄性小鼠120只(购于上海杰思捷实验动物有限公司)。
1.2实验器材
医用直线加速器(美国瓦里安加速器)：可产生能量模式为6MV、源皮距为100cm,单次15Gy剂量的X射线。
1.3分组
将120只C57/BL雄性小鼠按照随机数字表的方法分为四组，分别为空白组、单纯照射组(RT组)、射线联合铁死亡特异性抑制剂治疗组(RT+F组)以及射线联合糖皮质激素治疗组，空白组共有30只，RT组共有26只小鼠，RT+F组共有32只小鼠，射线联合糖皮质激素治疗组共有32只小鼠。
1.4放射性肺损伤小鼠动物模型的建立
对RT组、RT+F组、以及射线联合糖皮质激素治疗组小鼠按照以下处理方式构建放射性肺损伤小鼠模型：使用3％戊巴比妥钠(40mg/Kg体重)给每只小鼠腹腔注射麻醉，然后固定于固定架上，用厚度约5cm铅砖屏蔽胸部以外部位，使用参数设置为源皮距为100cm，能量模式为6MV的X射线的医用直线加速器单次照射小鼠的两肺野，照射剂量为15Gy，照射一小时，构建放射性肺损伤小鼠模型。
2实验方法
2.1各组小鼠处理方法
空白组小鼠给予如下处理方法：给予剂量为10mg/Kg的生理盐水，1次/天，连续给药30天，分别于第1天、5天、15天、30天后观察小鼠外观，观察完毕后活杀小鼠进行取材，记录相关指标。
RT组小鼠给予如下处理方式：放射性肺损伤小鼠模型构建完毕后给予RT组小鼠剂量为10mg/Kg的生理盐水，1次/天，连续给药30天。分别于第1天、5天、15天、30天后观察小鼠外观，观察完毕后活杀小鼠进行取材，记录相关指标。
RT+F组小鼠给予如下处理方式：放射性肺损伤小鼠模型构建完毕后对RT+F组小鼠腹腔注射特异性铁死亡抑制剂(Liproxstatin-1)，每次分别按照10mg/Kg剂量给药，1次/天，连续给药30天。分别于第1天、5天、15天、30天后观察小鼠外观，观察完毕后活杀小鼠进行取材，记录相关指标。
射线联合糖皮质激素(泼尼松)治疗组给予如下处理方式：放射性肺损伤小鼠模型构建完毕后对给予线联合糖皮质激素(泼尼松)治疗组小鼠剂量为10mg/Kg的泼尼松，1次/天，连续给药30天。分别于第1天、5天、15天、30天后观察小鼠外观，观察完毕后活杀小鼠进行取材，记录相关指标。
2.2活杀取材方法
摘眼球采血：左手拇指、食指和中指抓取小鼠颈部头皮，小指和无名指固定尾巴,轻压眼部皮肤，使眼球充血突出，用镊子夹取眼球并快速摘取，使血液从眼眶内流入肝素抗凝管内，颈椎脱臼法处死。4℃下静置待凝固后3500转/分离心5分钟留血清，贮存于-80℃冰柜内备用。两肺称湿重(mg)后，计算肺系数，计算方法：肺系数＝肺湿重(mg)/体重(g)。
制作肺组织病理切片：在20cmH2O高度从主支气管向左肺注入10％福尔马林溶液，待压力平衡后结扎左侧支气管，置于10％福尔马林溶液过夜，经乙醇脱水、石蜡包埋、切片等一系列处理后，行HE、Masson、天狼猩红染色，光镜下观察，记录肺组织肺炎及肺纤维化情况，同时行电子显微镜下观察肺泡上皮内线粒体变化，判断铁死亡的发生；免疫组化方法染色病理切片，观察并记录GPX4蛋白表达，GPX4也是反应体内氧化还原变化的重要，同样也是铁死亡发生过程中关键的调节酶，常用来作为反应铁死亡发生标志用来检测。
采用ELISA法检测各组小鼠血清SOD、GSH、MDA的变化，SOD、GSH、MDA都是反应体内ROS变化的指标，通过检测其变化，可以评估放射性肺损伤程度，也为判断铁死亡发生提供间接证据。
3实验结果
3.1活性氧的产生
实验结果表明：空白组小鼠体内无活性氧的产生，RT组小鼠体内较空白组有大量活性氧的产生，射线联合糖皮质激素治疗组小鼠体内活性氧数量较RT组小鼠数量少，RT+F组小鼠体内活性氧较其他两组小鼠体内数量少，表明铁死亡抑制剂可很好的应用于治疗放射性肺损伤疾病。
3.2放射性肺损伤ROS相关蛋白变化结果
MDA与ROS水平升高呈正相关，GSH、SOD与ROS水平升高呈负相关，实验结果表明：空白组小鼠肺内ROS相关蛋白无明显变化，RT组小鼠肺内MDA明显升高，GSH、SOD明显下降，说明射线照射后小鼠肺内ROS水平升高，RT+F组小鼠肺内MDA、GSH、SOD水平实验前后无明显变化，射线联合糖皮质激素治疗组小鼠肺内MDA明显升高，但较RT组低，射线联合糖皮质激素治疗组小鼠肺内GSH、SOD明显下降，但较RT组低高。
3.3小鼠肺内GPX4变化结果
GPX4是调节铁死亡的重要标志蛋白，其表达下降可作为检测铁死亡的标志，实验结果表明：空白组小鼠肺内GPX4表达无明显变化，RT组小鼠肺内GPX4表达明显下降，RT+F组小鼠肺内GPX4表达无明显变化，与空白组小鼠肺内GPX4表达水平相当，射线联合糖皮质激素治疗组肺内GPX4表达略有下降。
3.4细胞线粒体形态变化结果
铁死亡的特征是细胞线粒体形态呈明显皱缩，并且膜密度增加，线粒体数量明显减少，实验结果发现：空白组小鼠肺内细胞无特征性线粒体的存在，RT组小鼠肺内细胞存在大量特征性线粒体，RT+F组小鼠肺内细胞无明显特征性线粒体的存在，射线联合糖皮质激素治疗组明显有特征性线粒体的存在。
3.5小鼠皮肤变化情况
空白组小鼠皮肤无明显变化，RT组小鼠照射部位脱毛严重，RT+F组皮肤与空白组小鼠皮肤变化情况相当，射线联合糖皮质激素治疗组小鼠照射部位脱毛较严重。
3.6小鼠肺部水肿情况变化结果
空白组小鼠肺部无明显变化，RT组小鼠肺部组织出现明显炎性渗出及水肿现象，且其纤维化现象明显，RT+F组小鼠肺部组织无明显炎性渗出及水肿现象，射线联合糖皮质激素治疗组小鼠肺部组织有炎性渗出及水肿现象，但较RT组小鼠症状轻微。
3.6皮质功能亢进综合征结果
实验结果表明：射线联合糖皮质激素治疗组小鼠出现大量皮质功能亢进综合征，但RT+F组小鼠并无此症状的出现。
上述实验结果表明：铁死亡抑制剂可用于治疗放射性肺损伤疾病，且将其应用于治疗放射性肺损伤疾病较糖皮质激素治疗放射性肺损伤疾病的效果好；另外，应用铁死亡抑制剂也不会有皮质功能亢进综合征的出现，对于放射性肺损伤疾病的恢复具有很大帮助。
本发明研究发现铁死亡抑制剂的新用途：将铁死亡抑制剂用于治疗方放射性肺损伤疾病中，为放射性肺损伤疾病的治疗提供了新的思路，同时这对于防治放射性肺损伤新药的开发具有重要的意义。
本发明研究发现放射线通过铁死亡方式引起细胞死亡，这对于今后指导放射线治疗癌症机制方面的研究也具有重要理论意义。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种铁死亡抑制剂的用途，其特征在于，所述铁死亡抑制剂用于治疗放射性肺损伤疾病。
2.根据权利要求1所述用途，其特征在于，所述铁死亡抑制剂包括Liproxstatin-1、Ferrostatin-1、rosiglitazone、pioglitazone、troglitazone和Zileuton。
3.根据权利要求1所述用途，其特征在于，所述放射性肺损伤疾病是放射线作用于患者机体时产生大量活性氧，从而降低细胞抗氧化能力，致使脂质过氧化反应增加，最终引起细胞铁死亡的疾病。
4.根据权利要求3所述用途，其特征在于，所述放射线包括：
(1)放射性同位素放出的α、β、γ线；
(2)X线治疗机和加速器产生的X线；
(3)加速器产生的电子束、快中子、质子束、负兀介子束。
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