CN103908458A - 甘草次酸、甘草酸在制备预防或治疗放射性软组织损伤药物中的应用 - Google Patents
甘草次酸、甘草酸在制备预防或治疗放射性软组织损伤药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了甘草次酸、甘草酸具备预防或治疗放射性软组织损伤的作用。因此，甘草次酸、甘草酸可用于制备预防或治疗放射性软组织损伤的药物。甘草次酸和甘草酸制备的药物具有成本低、疗效好、长期应用毒副作用低等优点。甘草次酸、甘草酸还可用于制备预防或治疗放射性软组织损伤的保健品、食品或者食品添加剂。
Description
技术领域
本发明涉及药物、保健品、食品或食品添加剂领域。具体地说，本发明涉及甘草次酸及甘草酸在制备预防或治疗放射性软组织损伤的药物、保健品、食品或食品添加剂中的应用。
背景技术
临床上，放射疗法已为肿瘤治疗的主要手段之一。然而，接受放疗的病人几乎无一幸免于放射性损伤，包括软组织损伤。放射线可以引起一系列急性和慢性永久性软组织反应和损伤，表现为可逆性的急性毛发脱落、溃疡、皮炎、色素沉着及不可逆的皮肤萎缩，皮脂腺、汗腺的毁灭，久之则毛发缺失，皮肤、皮下组织或肌肉的软组织纤维化，甚至放射性坏死。严重影响患者的生存质量。鉴于放射性软组织损伤的副反应发生率高，迄今尚无有效的预防或治疗的药物，放射性软组织损伤已为放射治疗面临的棘手问题。因此，本发明制备了急需的能够有效预防或治疗放射性软组织损伤，并且对人体低毒的药物、保健品、食品或食品添加剂。
除以上肿瘤放射治疗对人体正常组织器官的近远期损伤外，电离辐射的损伤还包括：(1)临床诊断X-射线检查对特殊人群组织器官的损伤；(2)直接从事和接触放射物质的工作人员及研究人员的损伤（包括：放射诊疗医务人员，核试验及核电站工作人员等）；(3)天然放射物质本底对人体的损伤（宇宙辐射，背景辐射，食物和建筑材料等辐射）；(4)人工核电站对周围辐射及对人体的影响；(5)可能的核战争及核恐怖对公众的危害。
第二次世界大战后，科研人员便开始寻找低毒性的辐射防护剂，以保护正常组织抵抗辐射损伤。研究发现那些清除自由基和/或引起低氧的药剂具有辐射防护价值，如氨基硫醇类可产生最高的防护系数。如果在辐射暴露之前使用，它们能保护动物(主要是啮齿动物)免于辐射损伤[Prasad KN.《放射生物学手册》(handbook of radiobiology).第二版.Boca Raton，FL:CRC出版社，1995]。不过，这些化合物的大多数在辐射防护剂量下对人体有毒。开发新的辐射防护药物已被多国列为最优先研究项目。
综上所述，本领域急需能够有效预防或治疗放射性软组织损伤，并且对人体低毒的药物、保健品、食品或食品添加剂。
发明内容
本发明的目的在于提供甘草次酸或甘草酸在制备预防或治疗放射性软组织损伤的药物、保健品、食品或食品添加剂中的应用。
本发明的另一目的在于提供甘草次酸或甘草酸在制备提高放疗疗效的辅助性药物、保健品、食品或食品添加剂中的应用。
在第一发明，本发明提供甘草次酸或甘草酸在制备预防或治疗放射性软组织损伤的药物、保健品、食品或食品添加剂中的应用。
在优选的实施方式中，所述药物、保健品、食品或食品添加剂用于放疗的辅助治疗。
在优选的实施方式中，所述放射性软组织损伤包括辐射导致的皮肤、皮下组织、肌肉或骨骼的损伤。
在优选的实施方式中，所述放射性软组织损伤包括急性放射性皮肤、皮下组织、肌肉或骨骼的损伤。
在进一步优选的实施方式中，所述放射性软组织损伤包括急性放射性皮肤、皮下组织、肌肉或骨骼的炎性反应、溃疡或坏死。
在另一优选的实施方式中，所述放射性软组织损伤包括慢性放射性皮肤、皮下组织、肌肉或骨骼的损伤。
在进一步优选的实施方式中，所述放射性软组织损伤包括慢性放射性皮肤、皮下组织、肌肉或骨骼的溃疡、坏死、炎性反应或纤维化。
在第二发明，本发明提供甘草次酸或甘草酸在制备提高放疗疗效的辅助性药物、保健品、食品或食品添加剂中的应用。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示甘草次酸降低小鼠右后肢照射30Gy后24天的皮肤评分，从而证明甘草次酸可以降低小鼠照射后的皮肤急性反应；
图2显示了小鼠照射后软组织纤维化引起的后肢挛缩程度的测量方法；
图3显示甘草次酸减少小鼠右后肢照射30Gy后3个月的挛缩程度，从而证明甘草次酸可以减轻小鼠照射后3个月的软组织纤维化程度；
图4显示甘草次酸减少小鼠右后肢照射30Gy后7个月的挛缩程度，从而证明甘草次酸可以减轻小鼠照射后7个月的软组织纤维化程度。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现甘草酸和甘草次酸具有预防和治疗放射性软组织损伤的作用，并且甘草酸和甘草次酸毒性低、使用安全，从而有可能成为良好的预防和治疗放射性软组织损伤的药物、保健品、食品或食品添加剂。在此基础上完成了本发明。
甘草酸和甘草次酸
甘草次酸、甘草酸是甘草中最重要的有效成分，其中甘草酸在体内可代谢为甘草次酸。甘草次酸、甘草酸具有抗炎、抗病毒和保肝解毒以及增强免疫功能的作用。由于甘草次酸具有类固醇样的抗炎作用和肾上腺皮质激素样药理作用而无严重不良反应，临床上被广泛应用于治疗各种慢性肝炎、改善肝功能异常，荨麻疹等，还具有抗癌防癌、干扰素诱生剂、细胞免疫调节剂等功能。已有文献报道甘草次酸具有防治肝纤维化的作用(邓秀兰等，甘草次酸配伍丹参酮防治大鼠免疫性肝纤维化的作用机制，中国药师，2007年第8期；张其胜等，甘草次酸靶向肝星状细胞治疗肝纤维化的体内研究，中华肝脏病杂志，2005年第9期)，但甘草酸、甘草次酸防治放射性软组织损伤的作用未见报道。
此外，由于甘草酸在体内经强酸性胃液水解以及经肠道菌群降解去糖，逐步转化为甘草次酸(为其主要功能基团)，换言之，甘草次酸是甘草酸的活性代谢产物。因此，甘草酸可以合理地视作甘草次酸的“前药”，就本领域普通技术人员而言，前药与其活性药物会产生相同的活性是可以合理预计的。
放射性软组织损伤
本文所述的“放射性软组织损伤”指身体局部受到一次大剂量或多次小剂量(x、α、β、γ射线等)的电离辐射所引起的皮肤、皮下组织、肌肉甚至骨骼的损伤。其中，急性放射性软组织损伤指身体局部受到一次大剂量或多次小剂量(x、γ及β射线等)外照射所引起的急性放射性软组织炎性反应及溃疡。慢性放射性软组织损伤指由急性放射性软组织损伤迁延而来或由小剂量射线长期照射(职业性或医源性)后引起的慢性放射性软组织溃疡，炎性反应和纤维化和坏死。以上所述放射性软组织损伤由放射性物质(放射性同位素)，例如铀、氡和钚释放；也可由人造辐射源产生，例如x光机和放疗仪器。
放射性软组织损伤的机制为毛细血管闭塞、广泛组织纤维化和直接细胞损伤，其中小血管甚至较大的血管内膜出现内膜炎，血管闭塞坏死是影响组织后期病理过程的主要因素，进而造成溃疡发生及伤口愈合不良。尤其是放射造成细胞内DNA的损伤，引起双螺旋结构的复制紊乱和错误，造成正常上皮细胞增生不良。
本领域技术人员鉴于本发明的教导可以明白，本发明的甘草酸和甘草次酸可以应用于各种放射源导致的各种放射性软组织损伤。
在具体的实施方式中，本文所述的放射性软组织损伤可为全身各个部位的放射性软组织损伤，包括但不限于头颈、胸部、腹部、躯干、四肢、手足等。
在具体的实施方式中，本文所述的放射性软组织损伤的放射源可以是放射性物质(放射性同位素)，例如铀、氡或钚释放；也可由人造辐射源产生，例如x光机和放疗仪器。
在具体的实施方式中，本文所述的放射性软组织损伤包括但不限于电子、中子、质子直接形成或间接释放出X、α、β和γ射线所产生的损伤。各种放射线引起的软组织损伤的病理生理机制相似，均是由于射线诱发细胞核DNA双链断裂和(或)阻断有丝分裂，最终导致周期细胞的死亡。
在具体的实施方式中，本文所述的放射性软组织损伤的受照射剂量可为单次大剂量或分割小剂量照射，量级上可从数Gy到数十Gy。
在具体的实施方式中，所述的软组织损伤包括但不限于早期炎性反应、中期间质纤维化组织取代功能性实质性细胞及晚期瘢痕挛缩、组织畸形、功能障碍等，其损伤发生可于各个组织层次，包括但不限于上皮的生发层、真皮层及皮下组织及其血管丛的损伤，甚至骨骼受损。
甘草酸和甘草次酸的应用
本发明人发现甘草次酸或甘草酸能够抑制放射引起的急性炎症反应和放射后软组织纤维化及由此所造成的功能障碍。
甘草酸和甘草次酸具有预防或治疗放射性软组织损伤的作用。因此，甘草酸和甘草次酸可用于制备预防或治疗放射性软组织损伤的药物。
本领域技术人员还应理解，甘草酸和甘草次酸还可用于制备保健品、食品或食品添加剂，从而人们可以在日常饮食中补充以便抵御放射性软组织损伤。
在具体的实施方式中，甘草酸和甘草次酸用于预防或治疗放射性软组织损伤，包括但不限于辐射导致的皮肤、皮下组织或骨骼的损伤。
x、α、β、γ射线等的电离辐射所引起的皮肤、皮下组织、肌肉甚至骨骼的损伤的病理生理过程相似，故本发明的甘草酸和甘草次酸可以防治各种放射性软组织损伤。
在优选的实施方式中，所述放射性软组织损伤包括急性放射性皮肤、皮下组织、肌肉或骨骼的损伤和慢性皮肤、皮下组织、肌肉或骨骼的损伤。
在优选的实施方式中，所述放射性软组织损伤包括急性放射性皮炎、放射性皮肤溃疡、慢性放射性皮炎、慢性放射性皮肤溃疡或慢性软组织放射性纤维化，更优选急性放射性皮炎或慢性软组织放射性纤维化。
在优选的实施方式中，考虑到甘草次酸或甘草酸能降低放疗所带来的副作用，提高患者的生活质量，可将甘草次酸或甘草酸制备成放疗辅助药物。与未施用甘草次酸或甘草酸的患者相比，施用甘草次酸或甘草酸的患者对放疗的耐受程度更高，从而能在应用甘草次酸或甘草酸的同时提高放疗的剂量，进而提高放疗的疗效。
此外，鉴于本文的教导和现有技术，本领域技术人员不难明白，可以按照常规的方法将甘草次酸或甘草酸制备成(但不限于)片剂、胶囊、溶液、透皮敷贴、颗粒剂或针剂等药物剂型；或制备成(但不限于)饮料、冲剂等剂型。
本领域技术人员还应知道，可根据具体的需要选择一种或多种药学上或食品或营养学上可接受的载体，所述载体包括但不限于稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂，等等。
本发明的优点：
1.本发明所用的甘草次酸和甘草酸有抗软组织损伤(急性炎症反应和慢性纤维化)，特别是抗放射性软组织损伤的作用；
2.本发明所用的甘草次酸和甘草酸成本低、疗效确切、长期应用毒性小；
3.本发明所用的甘草次酸或甘草酸可制备成预防或治疗放射性软组织损伤的保健品、食品或食品添加剂，易于服用。
实施例1
实验动物：8周龄C57BL/6雄性小鼠(购自上海生命科学院实验动物中心)。给药前在饲养观察室内观察3天，动物随机分组，平均每笼4只群养，室温25度，相对湿度为50-70%，光暗周期为12小时。
照射仪器：电子直线加速器（德国SIMENS，PRIMUS600型），所产生的X射线剂量率为2Gy/分钟。
动物造模及药物干预：实验动物随机分为4组：正常对照组、模型溶剂组、甘草次酸治疗组和阳性药西乐葆治疗组各8只。模型溶剂组、甘草次酸治疗组和西乐葆治疗组接受右后肢单次照射30Gy，照射时老鼠被固定在专门设计的夹具中，照射后甘草次酸治疗组当日给甘草次酸30mg/kg(PBS缓冲液助溶)，西乐葆治疗组当日给西乐葆30mg/kg，正常对照组和模型溶剂组给予同等0.2mlPBS缓冲液，每周三次，给药时间共24天。
照射后24天，由4位研究人员分别观察右后肢皮肤反应情况，炎症评分取其平均值，放射性皮炎的分级标准如下：
| 1分： | 正常皮肤； |
| 1.5分： | 轻度水肿； |
| 2分： | 明显水肿并伴有脱毛，脱毛面积≤25%； |
| 2.5分： | 脱毛面积＞25%，但≤75%，或伴有干性脱皮； |
| 3分： | 干性脱皮，脱毛面积＞75%； |
| 3.5分： | 湿性脱皮，脱毛面积≤25%； |
| 4分： | 湿性脱皮，脱毛面积＞25%，但≤50%； |
| 4.5分： | 湿性脱皮，脱毛面积＞50%，并伴有少量坏死； |
| 5分： | 大片皮肤坏死，可见皮下组织。 |
小鼠右后肢放射性皮炎的观察结果表明甘草次酸组的皮肤评分低于溶剂对照组和西乐葆组，P值均小于0.05，说明甘草次酸组的急性皮肤炎症轻于模型溶剂组及阳性药西乐葆组，结果见图1。
实施例2
实验动物：同实施例1。
照射仪器：同实施例1。
动物造模和药物干预：实验动物随机分为4组：正常对照组、模型溶剂组、甘草次酸治疗组和阳性药西乐葆治疗组各10只。模型溶剂组、甘草次酸治疗组和阳性药西乐葆治疗组接受右后肢单次照射30Gy，照射时老鼠被固定在专门设计的夹具中，照射后甘草次酸治疗组当日给甘草次酸25mg/kg(PBS缓冲液助溶)，西乐葆治疗组当日给西乐葆30mg/kg，正常对照组和模型溶剂组给予同等体积的PBS缓冲液，每周三次，给药时间共28天。
照射3个月后，观察右后肢纤维化情况(右后肢挛缩程度)，观察指标为：受照右后肢与正常左后肢长度之间的差值。将小鼠固定于专门设计的定量标准尺，并保持与直尺平行，以小鼠踝关节位置为定位中心，握住双腿脚踝轻轻同时往下拉，到感受到对应的阻力大幅增加时，停止牵拉，测量右腿踝关节伸长点与左腿踝关节定位点的距离并将它定义为受照右后肢与正常左后肢长度之间的差值，如图2所示。
小鼠右后肢放射性纤维化的观察结果表明甘草次酸组的两后肢长度的差值小于溶剂对照组和西乐葆组(P值均小于0.05)，而甘草次酸组大于空白对照组(P＞0.05)。结果说明甘草次酸组的慢性软组织放射性纤维化程度轻于模型溶剂组及阳性药西乐葆组，结果见图3。
实施例3
实验动物：同实施例1。
照射仪器：同实施例1。
动物造模和药物干预：实验动物随机分为4组：正常对照组、模型溶剂组、甘草次酸治疗组和阳性药西乐葆治疗组各4只。模型溶剂组、甘草次酸治疗组和阳性药西乐葆治疗组接受右后肢单次照射50Gy，照射时老鼠被固定在专门设计的夹具中，照射后甘草次酸治疗组当日给甘草次酸40mg/kg(PBS缓冲液助溶)，西乐葆治疗组当日给西乐葆50mg/kg，正常对照组和模型溶剂组给予同等体积的PBS缓冲液，每周三次，给药时间共28天。
照射7个月后，观察右后肢纤维化情况(右后肢挛缩程度)，观察指标和测量方法同实施例2。
小鼠右后肢长期放射性纤维化的观察结果表明甘草次酸组的两后肢长度的差值小于溶剂对照组(P＜0.05)，而甘草次酸组大于西乐葆组(P＞0.05)。结果说明甘草次酸组的慢性软组织放射性纤维化程度轻于模型溶剂组，结果见图4。
综上所述，本发明的甘草次酸和甘草酸有抗软组织损伤(急性炎症反应和远期纤维化)，特别是放射性软组织损伤的作用，疗效确切，长期应用毒性小，因而甘草次酸或甘草酸能用于预防或治疗放射性软组织损伤的药物中的应用，也可用于制备治疗放射性软组织损伤的保健品、食品或食品添加剂。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.甘草次酸或甘草酸在制备预防或治疗放射性软组织损伤的药物、保健品、食品或食品添加剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物、保健品、食品或食品添加剂用于放疗的辅助治疗。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述放射性软组织损伤包括辐射导致的皮肤、皮下组织、肌肉或骨骼的损伤。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述放射性软组织损伤包括急性放射性皮肤、皮下组织、肌肉或骨骼的损伤。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述放射性软组织损伤包括急性放射性皮肤、皮下组织、肌肉或骨骼的炎性反应、溃疡或坏死。
6.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述放射性软组织损伤包括慢性放射性皮肤、皮下组织、肌肉或骨骼的损伤。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述放射性软组织损伤包括慢性放射性皮肤、皮下组织、肌肉或骨骼的溃疡、坏死、炎性反应或纤维化。
8.甘草次酸或甘草酸在制备提高放疗疗效的辅助性药物、保健品、食品或食品添加剂中的应用。
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| WO2014106473A1 (zh) | 2014-07-10 |
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