CN102614213A

CN102614213A - 甘草酸、甘草次酸或其盐的用途及其凝胶组合物和制备方法

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Publication number: CN102614213A
Application number: CN2012100422894A
Authority: CN
Inventors: 丁虹; 岳源; 武双婵; 徐东波; 杨阁
Original assignee: WUHAN WORDNER UNITED PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: WUHAN WORDNER UNITED PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-02-23
Filing date: 2012-02-23
Publication date: 2012-08-01

Abstract

本发明的目的是为了解决现有的抗放射性皮炎方法有效率不高的问题，提供了一种甘草酸、甘草次酸或其盐在制备局部预防及治疗放射性皮炎药物中的应用，并根据此种用途提供了一种甘草酸、甘草次酸或其盐与壳聚糖复配的组合制备方法，采用该方法制备的复方生物凝胶，不仅具有比目前抗放射性皮炎药物更好的治疗作用，更增加了现有药物所不具备的预防放射性皮炎的作用，且对人体安全、无毒、无刺激。

Description

甘草酸、甘草次酸或其盐的用途及其凝胶组合物和制备方法

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及甘草酸及其分解产物甘草次酸或盐作为制备局部预防和治疗抗放射性皮炎药物的用途，以及一种甘草酸、甘草次酸或其盐的凝胶组合物及其制备方法。

背景技术

放射性皮炎是由各种类型电离辐射.如α.β.γ.X射线.电子.质子等照射在皮肤.粘膜引起的损伤性疾病，是恶性肿瘤放射治疗中常见的并发症，而急性放射性皮炎最先发生，若不及时治疗则会出现放射性皮肤溃疡甚至迁延日久形成慢性放射性皮炎，不仅给患者带来痛苦，而且会影响治疗的连续性，降低局控率和生存质量。

目前放射性皮炎的发生机制尚不明了，临床主要通过抗菌、抗炎、改善局部循环等方式进行防治，常用品种包括：（1）贯新克(曾用名：维斯克)含有维生素B和硫酸庆大霉素，具有减轻因放射性灼烧伤所致的局部肿胀和局部抗菌作用、缩短放射性灼伤创面的愈合时间，适用于预防性用药及急性放射性皮炎发生后全过程；（2）贝复济，主要成分为碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，是一种多功能细胞生长因子，具有广泛的生物活性，能促进与创伤修复有关的所有细胞迅速增殖和分化，从而主动促进创面修复，适用于I度以上放射性皮炎的治疗；（3）金因肽，主要活性成份为重组人表皮生长因子(rhEGF)，具有促进皮肤与粘膜创面组织修复过程中的DNA、RNA和羟脯氨酸的合成，促进创面细胞再上皮化，加速创面愈合速度等作用，可以使放射受损皮肤愈合时闻及炎症反应时间缩短，并减少瘢痕的形成，对III度以上放射性皮炎尤为有效；（4）比亚芬，主要成分为三乙醇胺，具有良好的水合作用，涂抹后其中的水分能够迅速被损伤皮肤吸收，该药可预防和减轻照射野皮肤的干燥，提高患者的舒适感，并具有舒张局部血管、加快血液流速，改善放疗后的血液循环障碍、减轻水肿等作用，使得放射野的皮肤耐受性明显提高；（5）糖皮质激素，通过抗炎作用，用于严重的急性放射性皮炎的短期治疗。但以上每种药物都只能通过某一种或两种作用机制改善放射性皮炎症状，或存在不同程度的副作用，临床应用尚不理想，因此，研发一种可预防、治疗放射性皮炎的有效护理品种，有重要意义。

壳聚糖是天然存在的唯一碱性多糖，它所形成的质子化铵盐与细菌带负电荷的细胞膜作用，具有天然的抗菌作用。同时多项研究表明，壳聚糖具有消炎、止痛、增强皮肤免疫力、促进伤口愈合的功效，提示，以壳聚糖为主要成分，并通过制剂工艺增强水合作用，保证皮肤的舒适感，将有望开发出一个作用更全面、生物相容性更好的放射性皮炎护理产品。

甘草的根和根茎含三萜皂甙甘草酸（Glycyr-rhizicacid），即甘草甜素（Glycyrrhizin），是甘草次酸（Glycyrrhetinicacid，Glycyrrheticacid）的二葡萄糖醛酸苷，化学结构及分子式如下：

Figure 2012100422894100002DEST_PATH_IMAGE001

甘草酸分子式C₄₂H₆₂O₁₆。

分子式C₃₀H₄₆O

甘草酸、甘草次酸，具有抗炎、抗病毒和保肝解毒及增强免疫功能等作用。由于甘草酸、甘草次酸有糖皮质激素样药理作用而无严重不良反应，临床被广泛用于治疗各种急慢性肝炎、支气管炎和艾滋病。但甘草酸及其分解产物甘草次酸或其盐局部防治放射性皮炎的作用尚未见报道。

此外，申请号为：201110074993.3的发明专利申请“β体甘草酸及其衍生物在辐射防护中的用途”，提出甘草酸及其衍生物可用于预防和治疗辐射损害。其中预防和治疗“辐射损害”指的是对机体整体机能的保护作用，既可降低辐射治疗中的死亡率，未涉及放射性皮炎。“整体机能的辐射损害”与“放射性皮炎”的表现形式和发病机制完全不同，“整体机能的辐射损害”是因射线造成重要器官—骨髓、肾、肺、肝等功能衰竭，引起死亡的临床表现形式，而“放射性皮炎”则表现为局部皮肤炎症溃烂，难以愈合，但不会引起死亡。因此，防治“整体机能辐射损害”的防护策略与防治“放射性皮炎”的防护策略是完全不同的，因此，现有技术中并未见甘草次酸或其盐专用于制备局部预防和治疗放射性皮炎药物中的应用，所以本发明具备创新之处。

发明内容

本发明针对现有技术不足，一方面提供甘草酸、甘草次酸或其盐在制备局部预防及治疗放射性皮炎药物中的应用。

本发明另一方面提供一种局部预防及治疗放射性皮炎的药物，其为一种甘草酸、甘草次酸或其盐的凝胶，其特征在于，按质量百分含量由下列物质配制而成，包括0.1～10%壳聚糖；0.1%～10%甘草酸、甘草次酸或其盐的溶液；80%～99.8%水。

而且，所述的甘草酸、甘草次酸或其盐的凝胶组合物的制备方法，包括以下步骤：

取0.1%～10%的甘草酸、甘草次酸或其盐与0.1～10%的壳聚糖混合，加入余量水，搅拌均匀，充分溶胀成凝胶，得到复方甘草酸、甘草次酸或其盐的壳聚糖凝胶。

而且，所述的壳聚糖为羧甲基壳聚糖。

而且，本发明所述的甘草酸盐为甘草酸钾，分子式：C₄₂H₆₁KO₁₆；甘草酸二钾，分子式：C₄₂H₆₀K₂O₁₆；甘草酸三钾，分子式：C₄₂H₅₉K₃O₁₆；甘草酸单钠，分子式：C₄₂H₆₁NaO₁₆；甘草酸二钠，分子式：C₄₂H₆₀Na₂O₁₆；甘草酸三钠的分子式：C₄₂H₅₉Na₃O₁₆；甘草酸单铵，分子式：C₄₂H₆₅NO₁₆；甘草酸二铵，分子式：C₄₂H₆₈N₂O₁₆；甘草酸三铵，分子式：C₄₂H₇₁N₃O₁₆；甘草酸锌的分子式：C₄₂H₆₀ZnO₁₆；甘草酸镁，分子式：C₄₂H₆₀MgO₁₆或甘草酸铝，分子式：C₄₂H₅₉AlO₁₆。

而且，所述甘草次酸盐为甘草次酸钾，分子式：C₃₀H₄₅KO₄；甘草次酸二钾，分子式：C₃₀H₄₄K₂O₄；甘草次酸三钾的分子式：C₃₀H₄₃K₃O₄；甘草次酸钠，分子式：C₃₀H₄₅NaO₄；甘草酸二钠，分子式：C₃₀H₄₂Na₂O₄；甘草酸三钠的分子式：C₃₀H₄₃Na₃O₄；甘草次酸锌的分子式：C₃₀H₄₄ZnO₄；甘草次酸镁，分子式： C₃₀H₄₄MgO₄或甘草次酸铝，分子式：C₃₀H₄₃AlO₄。

本发明采用6Mev电子线，吸收剂量为60Gy，剂量率为600cGy/分，一次照射对大鼠裸露的右后大腿，产生10%II度放射性皮炎，并将大鼠分为辐射模型预防组、模型+羧甲基壳聚糖生物凝胶预防组、模型+复方甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶预防组、模型+三乙醇胺乳膏预防组；辐射模型治疗组、模型+羧甲基壳聚糖生物凝胶治疗组、模型+复方甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶治疗组、模型+三乙醇胺乳膏治疗组。模型每天于照射部位喷涂生理盐水，一天二次，每次0.5ml/只；预防组于照射当天喷涂相应药物于照射部位，一天二次，每次0.5ml/只；治疗组于出现急性放射性皮炎后喷涂相应药物于照射部位，一天二次，每次0.5ml/只。预防组于照射后2周结束实验，计算各组皮炎出现率；治疗组于给药后4周结束实验，照像并用图像软件计算皮炎面积，结果表明复方甘草酸壳聚糖生物凝胶的预防和治疗放射性皮炎的效果均为最好，且在治疗剂量下未见明显的不良反应。

实验表明，本发明所述的甘草酸、甘草次酸或其盐与壳聚糖的凝胶组合物可用于制备预防及治疗放射性皮炎的药物的应用。

本发明采用上述的技术方案，其优点在于：保留壳聚糖对皮损的保湿和促进愈合的作用，同时复配甘草酸、甘草次酸或其盐的抗炎作用，增强了预防、治疗放射性皮炎的效果，是一项具有创新性及使用价值的发明。复方甘草酸、甘草次酸或其盐的壳聚糖生物凝胶具备抗放射性皮炎作用，且通过对比其效果优于现有常用抗放射性皮炎药物——三乙醇胺乳膏、也优于单纯壳聚糖生物凝胶的作用。

附图说明

图1甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶、羧甲基壳聚糖生物凝胶、三乙醇胺乳膏、生理盐水预防放射性皮炎的作用比较，经6Mev电子线，吸收剂量为60Gy的照射，14天后，放射性皮炎发生率为：生理盐水组发生率为100%、三乙醇胺乳膏发生率为100%、羧甲基壳聚糖生物凝胶发生率为50%、甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶的发生率为33%，表明本发明品种与已上市品种相比有明显的预防优势。

图2甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶、羧甲基壳聚糖生物凝胶、三乙醇胺乳膏、生理盐水治疗放射性皮炎的作用比较，经6Mev电子线，吸收剂量为60Gy的照射，14天后（出现放射性皮炎的时间），采用相应药物进行治疗4周，结果可见，生理盐水组的平均红肿面积为：0.94±0.81cm²、羧甲基壳聚糖生物凝胶组的平均红肿面积为：0.48±0.80 cm²、甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶的平均红肿面积为：0.05±0.10 cm²、三乙醇胺乳膏的平均红肿面积为：0.53±0.55 cm²，表明本发明品种与已上市品种相比有明显的治疗优势。

具体实施方式

本发明通过以下实施例作进一步说明。

实施例1：

复方甘草酸二铵羧甲基壳聚糖生物凝胶，由0.1%甘草酸二铵、0.1%羧甲基壳聚糖及余量的水组成。将处方量的甘草酸二铵、羧甲基壳聚糖混合，加入水，搅拌均匀，溶胀过夜，得复方甘草酸二铵羧甲基壳聚糖生物凝胶。

实施例2:

复方甘草次酸羧甲基壳聚糖生物凝胶，有1%甘草次酸、10%羧甲基壳聚糖及余量的水组成。将处方量的甘草次酸、羧甲基壳聚糖混合，加入水，搅拌均匀，溶胀过夜，得复方甘草次酸羧甲基壳聚糖生物凝胶。

实施例3:

复方甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶，有1%甘草酸、2%羧甲基壳聚糖及余量的水组成。将处方量的甘草酸、羧甲基壳聚糖混合，加入水，搅拌均匀，溶胀过夜，得复方甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶。

实施例4：

按照实施例1，将甘草酸钾，甘草酸二钾，甘草酸三钾，甘草酸单钠，甘草酸二钠，甘草酸三钠，甘草酸单铵，甘草酸三铵，甘草酸锌，甘草酸镁，甘草酸铝，甘草次酸钾，甘草次酸二钾，甘草次酸三钾，甘草次酸钠，甘草酸二钠，甘草酸三钠，甘草次酸锌，甘草次酸镁，甘草次酸铝代替实施例1中的甘草酸二铵均可以得到较好的效果。

实施例5：

本实施例选择甘草酸制备凝胶（按实施例3制备）作为预防及治疗放射性皮炎的药物，通过建立放射性皮炎的预防的动物模型，观察给予复方甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶与普通制剂相比的预防作用，旨在研制一种新的抗放射性皮炎的制剂。

实验结果表明，复方甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶对放射性皮炎有良好的预防作用，可有效防止放射性皮炎的产生，并且相比现有普通制剂而言，具有更好的预防效果。

材料方法

（一）试验动物

SD鼠，雌雄兼用，180-220g，生产许可证号：SCXK(鄂)2008-0004，普通颗粒饲料喂养，由武汉大学动物试验中心提供。

（二）试验材料

试剂：羧甲基壳聚糖(药用级，浙江金壳生物化学有限公司)，批号：D061226300；

药品：甘草酸，由深圳资福药业提供，批号20100518；比亚芬（三乙醇胺乳膏），由JOHNSON & JOHNSON CONSUMER FRANCE SAS提供，批号：100201；

（三）试验仪器

加速器CL21800（美国VARIAN制造）。

（四）试验方法

造模方法：采用6Mev电子线，吸收剂量为60Gy，剂量率为600cGy/分，一次照射对大鼠裸露的右后大腿，产生10%II度放射性皮炎。

分组及给药：动物48只，随机分为8组，每组6只。辐射模型预防组、模型+羧甲基壳聚糖生物凝胶预防组、模型+复方甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶预防组、模型+三乙醇胺乳膏预防组；辐射模型治疗组、模型+羧甲基壳聚糖生物凝胶治疗组、模型+复方甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶治疗组、模型+三乙醇胺乳膏治疗组。模型每天于照射部位喷涂生理盐水，一天二次，每次0.5ml/只；预防组于照射当天喷涂相应药物于照射部位，一天二次，每次0.5ml/只；治疗组于出现急性放射性皮炎后喷涂相应药物于照射部位，一天二次，每次0.5ml/只。预防组于照射后2周结束实验，计算各组皮炎出现率；治疗组于给药后4周结束实验，照像并用图像软件计算皮炎面积。

统计学处理：采用SPSS10.0如见进行统计分析。计量资料以（χ±S）表示，结果进行t检验；计数资料采用卡方检验。P<0.05为差异显著。

实验结果

（一）预防放射性皮炎的作用研究

结果可见，生理盐水模型组动物，于照射后14天，全都出现皮炎症状，皮炎发生率为100%；羧甲基壳聚糖生物凝胶组皮炎发生率为50%；复方甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶组皮炎发生率为33%；而三乙醇胺乳膏组皮炎发生率也为100%，且症状较生理盐水组。以上结果提示，羧甲基壳聚糖生物凝胶、复方甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶对放射性皮炎有良好的预防作用，其中复方甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶效果更好。三乙醇胺乳膏无放射性皮炎预防作用，且可加速皮炎症状的出现。结果见表1、图1。

表1. 羧甲基壳聚糖生物凝胶、复方甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶、三乙醇胺

预防放射性皮炎的作用（χ±S）

组别	n	皮炎发生率（%）
			生理盐水组	6	100
羧甲基壳聚糖生物凝胶组	6	50
			复方甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶组	6	33
三乙醇胺乳膏组	6	100

（二）治疗放射性皮炎的作用研究

结果可见，羧甲基壳聚糖生物凝胶、复方甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶、三乙醇胺乳膏对放射性皮炎均有显著的治疗作用，且治疗作用以复方甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶效果最好，表明本发明品种与已上市品种相比有明显的治疗优势。结果见表2、图2。

表2. 羧甲基壳聚糖生物凝胶、复方甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶、三乙醇胺

治疗放射性皮炎的作用（χ±S）

组别	n	皮炎面积cm²
			生理盐水组	6	0.94±0.81
羧甲基壳聚糖生物凝胶组	6	0.48±0.80
			复方甘草酸羧甲基壳聚糖生物凝胶组	6	0.05±0.10
三乙醇胺乳膏组	6	0.53±0.55

另外，选择甘草次酸或甘草酸盐或甘草次酸盐，按照所述制备方法制备凝胶作为预防及治疗放射性皮炎的药物时，通过建立放射性皮炎的治疗的动物模型，观察给予复方甘草次酸或甘草酸盐或甘草次酸盐的壳聚糖生物凝胶与普通制剂相比的治疗作用，

实验结果表明，复方甘草次酸或甘草酸盐或甘草次酸盐的壳聚糖生物凝胶对放射性皮炎均也具有良好的治疗作用，可有效治疗放射性皮炎，并且相比现有普通制剂而言，具有更好的治疗效果。

Claims

1.甘草酸、甘草次酸或其盐在制备局部预防和治疗放射性皮炎药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的甘草酸、甘草次酸或其盐的用途，其特征在于，所述的甘草酸盐为甘草酸钾，分子式：C₄₂H₆₁KO₁₆；甘草酸二钾，分子式：C₄₂H₆₀K₂O₁₆；甘草酸三钾，分子式：C₄₂H₅₉K₃O₁₆；甘草酸单钠，分子式：C₄₂H₆₁NaO₁₆；甘草酸二钠，分子式：C₄₂H₆₀Na₂O₁₆；甘草酸三钠，分子式：C₄₂H₅₉Na₃O₁₆；甘草酸单铵，分子式：C₄₂H₆₅NO₁₆；甘草酸二铵，分子式：C₄₂H₆₈N₂O₁₆；甘草酸三铵，分子式：C₄₂H₇₁N₃O₁₆；甘草酸锌，分子式：C₄₂H₆₀ZnO₁₆；甘草酸镁，分子式：C₄₂H₆₀MgO₁₆或甘草酸铝，分子式：C₄₂H₅₉AlO₁₆。

3.根据权利要求1所述的甘草酸、甘草次酸或其盐的用途，其特征在于，所述的甘草次酸盐为甘草次酸钾，分子式：C₃₀H₄₅KO₄；甘草次酸二钾，分子式：C₃₀H₄₄K₂O₄；甘草次酸三钾，分子式：C₃₀H₄₃K₃O₄；甘草次酸钠，分子式：C₃₀H₄₅NaO₄；甘草酸二钠，分子式：C₃₀H₄₂Na₂O₄；甘草酸三钠，分子式：C₃₀H₄₃Na₃O₄；甘草次酸锌，分子式：C₃₀H₄₄ZnO₄；甘草次酸镁，分子式： C₃₀H₄₄MgO₄或甘草次酸铝，分子式：C₃₀H₄₃AlO₄。

4.甘草酸、甘草次酸或其盐的凝胶组合物，其特征在于，按质量百分含量由下列物质配制而成，包括0.1～10%壳聚糖；0.1%～10%甘草酸、甘草次酸或其盐的溶液；80%～99.8%水。

5.根据权利要求4所述的甘草酸、甘草次酸或其盐的凝胶组合物，其特征在于，所述的壳聚糖为羧甲基壳聚糖。

6.根据权利要求4或5所述的甘草酸、甘草次酸或其盐的凝胶组合物，其特征在于，所述的甘草酸盐为甘草酸钾，分子式：C₄₂H₆₁KO₁₆；甘草酸二钾，分子式：C₄₂H₆₀K₂O₁₆；甘草酸三钾，分子式：C₄₂H₅₉K₃O₁₆；甘草酸单钠，分子式：C₄₂H₆₁NaO₁₆；甘草酸二钠，分子式：C₄₂H₆₀Na₂O₁₆；甘草酸三钠，分子式：C₄₂H₅₉Na₃O₁₆；甘草酸单铵，分子式：C₄₂H₆₅NO₁₆；甘草酸二铵，分子式：C₄₂H₆₈N₂O₁₆；甘草酸三铵，分子式：C₄₂H₇₁N₃O₁₆；甘草酸锌，分子式：C₄₂H₆₀ZnO₁₆；甘草酸镁，分子式：C₄₂H₆₀MgO₁₆或甘草酸铝，分子式：C₄₂H₅₉AlO₁₆。

7.根据权利要求4或5所述的甘草酸、甘草次酸或其盐的凝胶组合物，其特征在于，所述的甘草次酸盐为甘草次酸钾，分子式：C₃₀H₄₅KO₄；甘草次酸二钾，分子式：C₃₀H₄₄K₂O₄；甘草次酸三钾，分子式：C₃₀H₄₃K₃O₄；甘草次酸钠，分子式：C₃₀H₄₅NaO₄；甘草酸二钠，分子式：C₃₀H₄₂Na₂O₄；甘草酸三钠，分子式：C₃₀H₄₃Na₃O₄；甘草次酸锌，分子式：C₃₀H₄₄ZnO₄；甘草次酸镁，分子式： C₃₀H₄₄MgO₄或甘草次酸铝，分子式：C₃₀H₄₃AlO₄。

8.一种权利要求2或3所述的甘草酸、甘草次酸或其盐的凝胶组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

取0.1%～10%的甘草酸、甘草次酸或其盐与0.1～10%的壳聚糖混合，加入水，搅拌均匀，充分溶胀成凝胶，得到复方甘草酸、甘草次酸或其盐的壳聚糖凝胶。

9.根据权利要求8所述的甘草酸、甘草次酸或其盐的凝胶组合物的制备方法，其特征在于，所述甘草酸盐为甘草酸钾，分子式：C₄₂H₆₁KO₁₆；甘草酸二钾，分子式：C₄₂H₆₀K₂O₁₆；甘草酸三钾，分子式：C₄₂H₅₉K₃O₁₆；甘草酸单钠，分子式：C₄₂H₆₁NaO₁₆；甘草酸二钠，分子式：C₄₂H₆₀Na₂O₁₆；甘草酸三钠，分子式：C₄₂H₅₉Na₃O₁₆；甘草酸单铵，分子式：C₄₂H₆₅NO₁₆；甘草酸二铵，分子式：C₄₂H₆₈N₂O₁₆；甘草酸三铵，分子式：C₄₂H₇₁N₃O₁₆；甘草酸锌，分子式：C₄₂H₆₀ZnO₁₆；甘草酸镁，分子式：C₄₂H₆₀MgO₁₆或甘草酸铝，分子式：C₄₂H₅₉AlO₁₆。

10.根据权利要求8所述的甘草酸、甘草次酸或其盐的凝胶组合物的制备方法，其特征在于，所述甘草次酸盐为甘草次酸钾，分子式：C₃₀H₄₅KO₄；甘草次酸二钾，分子式：C₃₀H₄₄K₂O₄；甘草次酸三钾，分子式：C₃₀H₄₃K₃O₄；甘草次酸钠，分子式：C₃₀H₄₅NaO₄；甘草酸二钠，分子式：C₃₀H₄₂Na₂O₄；甘草酸三钠，分子式：C₃₀H₄₃Na₃O₄；甘草次酸锌，分子式：C₃₀H₄₄ZnO₄；甘草次酸镁，分子式： C₃₀H₄₄MgO₄或甘草次酸铝，分子式：C₃₀H₄₃AlO₄。