CN111420070B - Tigar基因或蛋白在制备放射性胃肠综合征救治药物中的应用 - Google Patents

Tigar基因或蛋白在制备放射性胃肠综合征救治药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种TIGAR基因或蛋白在制备放射性胃肠综合征救治药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明通过在大剂量电离辐射后过表达隐窝静止期干细胞内的TIGAR蛋白，在清除辐射引起的损伤性ROS的同时，可以保留细胞内的增殖相关ROS信号，从而有效促进肠隐窝静止期干细胞增殖，通过促进隐窝静止期干细胞增殖可以用于救治大剂量电离辐射引起的放射性胃肠综合征。并且即使在核事故发生24hr(辐射暴露24hr)后增加隐窝静止期干细胞内TIGAR蛋白表达，依然可以有效救治放射性胃肠综合征。

Description

TIGAR基因或蛋白在制备放射性胃肠综合征救治药物中的 应用
技术领域
本发明涉及一种TIGAR基因或蛋白在制备放射性胃肠综合征救治药物中 的应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
人体的肠道组织是辐射损伤的重要靶组织之一。生理状态下，人体的肠上 皮在肠道干细胞的驱动下快速新陈更替，小肠隐窝干细胞高速增殖的特性导致 其极易遭受辐射损伤，从而失去原有的复制、分裂功能。干细胞分裂的停滞将 导致上皮失去细胞更新的来源，从而导致肠上皮的完整性遭受严重破坏，肠绒 毛断裂、脱落，失去屏障功能与吸收功能。小鼠腹部受到剂量大于15Gy的X 射线(或γ射线)照射，会在照射后一周内出现肠上皮损伤导致的严重腹泻、 营养吸收障碍、体重减轻等症状，并在照射后10天内死于上述症状导致的放射 性胃肠综合征。
现有与放射性胃肠综合征救治相关的技术主要有：
1、3,3'-二吲哚甲烷(DIM)腹腔注射给药，可以提高13Gy受照小鼠的存 活率。但是救治效果与照后给药的时间密切相关。照射后2hr内给药，小鼠的 存活率大于50％，然而照射后24hr给药，小鼠的存活率低于30％，效果不尽 理想。造成上述现象的原因是：3,3'-二吲哚甲烷(DIM)主要通过促进DNA损 伤修复来提高肠道干细胞的存活率，而电离辐射引起的DNA损伤只有在1-2hr 之内被成功修复才有助于提高干细胞的存活率，当3,3'-二吲哚甲烷(DIM)在 照射后24hr给药时，细胞的DNA损伤修复过程已经结束，未能成功修复的细 胞已经不可逆地启动了凋亡程序，此时药物无法有效减少肠道细胞死亡与肠上 皮崩溃，进而无法显著改善受照射小鼠的存活率。并且，3,3'-二吲哚甲烷(DIM) 腹腔注射给药救治的小鼠，受到的辐射剂量是13Gy，对于15Gy以上的剂量， 防护效果预计会较13Gy更弱；
2、口服富氢水保护肠道菌群，或使用肠道菌群移植等生物活性制剂以减轻 放射性肠损伤以及利用肠道菌群代谢物中的戊酸对抗肠道辐射损伤。上述给药 手段均针对肠道的微生物微环境，缺乏肠道干细胞靶向性与特异性，因而发挥 作用较慢，可用于照射前的预防性给药，但不适合照后的救治，照射后给药的 救治效果均不甚理想；
3、传统抗氧化剂类。一些天然抗氧化剂及人工合成类抗氧化剂，如天然多 酚化合物、含硒化合物等，可发挥清除活性氧(reactive oxygen species,ROS)， 促进DNA修复的效果。然而，上述化合物同样缺乏干细胞靶向性与特异性。 不仅如此，上述抗氧化剂非特异地清除了损伤性ROS和增殖相关的ROS信号， 而增殖相关ROS信号对于促进干细胞的增殖不可或缺，增殖相关ROS的清除 一定程度上抑制了肠道干细胞增殖。因此，由于非特异性地清除了增殖相关 ROS，上述抗氧化剂并无法有效促进肠隐窝干细胞增殖。
尽管照射前预防性给药可以在一定程度上减轻辐射导致的干细胞损伤与肠 上皮破坏，但核事故与恐怖袭击通常具有不可预见性，而现有的照射后治疗措 施均难以逆转辐射导致的肠道干细胞不可逆死亡(因为增殖迅速的肠道干细胞 对电离辐射特别敏感，在照射后6-12hr就会不可逆地进入细胞凋亡程序，此时 大多数药物还来不及到达这些敏感的细胞内，也还来不及发挥作用。)，从而无 法有效救治放射性胃肠综合征患者。因此，迫切需要开发出可用于照射后救治 的全新的治疗策略。
随着细胞生物学的发展与科学界对肠隐窝干细胞研究的深入，发现肠隐窝 中除了增殖快速的干细胞群体(Lgr5+干细胞)外，还存在了一小群在生理状态 下处于“静止”状态的干细胞，“隐窝静止期干细胞”。这类干细胞在生理状态 下增殖十分缓慢，并不负责维持肠上皮的新陈更替，但是它们具有相对较高的 辐射抵抗性。在药物或电离辐射引起Lgr5+干细胞大量死亡的条件下，这类干细 胞具有潜在的增殖能力，可以在一定程度上代替Lgr5+干细胞增殖、分化为肠绒 毛上皮细胞。但是在大剂量电离辐射导致的损伤条件下，肠上皮的崩解往往发 生在照射后3天之内，而隐窝静止期干细胞有限的增殖能力并不足以在短时间 内逆转肠上皮完整性的破坏，动物在照射后7-10天依然会发生死亡。因此，在 电离辐射后短时间内加速隐窝静止期干细胞的增殖是极为重要的救治手段，但 是目前还未见针对隐窝静止期干细胞的放射性胃肠综合征救治措施。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种TIGAR基因或蛋白在制备放射性胃肠综 合征救治药物中的应用。通过在大剂量电离辐射后过表达隐窝静止期干细胞内 的TIGAR蛋白，有效促进肠隐窝静止期干细胞增殖，从而救治放射性胃肠综合 征。
本发明的第一个目的是提供TIGAR基因或蛋白在制备放射性胃肠综合征 救治药物中的应用。
进一步地，所述的放射性胃肠综合征救治药物为促进肠隐窝静止期干细胞 增殖的药物。
进一步地，所述的放射性胃肠综合征救治药物为TIGAR蛋白或诱导TIGAR 蛋白过表达的药物。
进一步地，所述的TIGAR蛋白用于清除损伤性ROS，并保留肠隐窝静止 期干细胞内增殖相关ROS信号。
进一步地，所述的放射性胃肠综合征救治药物的剂型为注射剂、胶囊剂、 片剂、口服制剂或微胶囊剂。
进一步地，所述的放射性胃肠综合征是大剂量电离辐射引起的。
进一步地，所述的放射性胃肠综合征救治药物在受到大剂量电离辐射后 24hr内给药。
进一步地，所述的大剂量电离辐射的剂量为8-15Gy。
本发明的有益效果：
本发明通过在大剂量电离辐射后过表达隐窝静止期干细胞内的TIGAR蛋 白，在清除辐射引起的损伤性ROS的同时，可以保留细胞内的增殖相关ROS 信号，从而有效促进肠隐窝静止期干细胞增殖，通过促进隐窝静止期干细胞增 殖可以用于救治大剂量电离辐射引起的放射性胃肠综合征。并且即使在核事故 发生24hr(辐射暴露24hr)后增加隐窝静止期干细胞内TIGAR蛋白表达，依 然可以有效救治放射性胃肠综合征。
附图说明
图1是隐窝静止期干细胞特异性TIGAR过表达小鼠模型；
图2是小鼠全腹照射模式图；
图3是电离辐射照射后诱导隐窝静止期干细胞TIGAR过表达；
图4是肠隐窝静止期干细胞TIGAR过表达促进受照射小鼠存活；
图5是肠隐窝静止期干细胞TIGAR过表达促进受照射小鼠肠隐窝重建；
图6是TIGAR促进隐窝静止期干细胞增殖能力优于NAC。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人 员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1：条件过表达转基因小鼠构建
为了有效促进隐窝静止期干细胞的增殖，本技术方案采用Cre-loxp条件过 表达转基因小鼠，对小鼠隐窝静止期干细胞进行基因干预，增加隐窝静止期干 细胞内TIGAR蛋白的表达，如图1所示。
在具有上述基因表型的小鼠中，TIGAR蛋白可以被药物诱导表达，并且通 过Bmi1这一隐窝静止期干细胞特异性的启动子，可以使TIGAR仅仅在隐窝静 止期干细胞内过表达。
特别说明：对于救治来讲，不是必须保证仅仅在隐窝静止期干细胞内表达。 隐窝内或者肠绒毛中其他细胞内过表达TIGAR尽管对于救治帮助不大，但也不 会削弱隐窝静止期干细胞的增殖效果。所以，发明目的中强调的“肠隐窝静止 期干细胞靶向性”指的是能够让肠隐窝静止期干细胞有效过表达TIGAR即可， 后期开发的药物完全可以是在全肠道细胞中均匀分布的。
实施例2：电离辐射照射后诱导TIGAR过表达
由于从药物注射，到TIGAR在隐窝静止期干细胞内过表达需要一定的时间 (对于Cre-loxp动物模型而言，通常是18-24hr)，所以我们在小鼠受到15Gy X 射线全腹照射(图2)后即刻进行药物腹腔注射(他莫昔芬，单次注射，4.5mg/20g 小鼠体重)。
小鼠照射后第1、3、5天，处死小鼠、将肠组织制成冰冻切片，观察TIGAR 蛋白在隐窝静止期干细胞内的表达情况，如图3所示。由于在转基因小鼠设计 与构建过程中，TIGAR与绿色荧光蛋白(EGFP)会同时表达，所以，可以用 绿色荧光蛋白的表达程度来指示TIGAR的表达水平。在照射后1天，可见隐窝 内只有1-2个绿色细胞，即隐窝静止期干细胞被成功过表达。由于隐窝静止期 干细胞具有分裂增殖能力，在照射后3天、5天可以形成大量子代细胞，且隐 窝静止期干细胞的子代细胞也具有绿色荧光，所以绿色荧光不仅反应了TIGAR蛋白的过表达状态，绿色荧光阳性的细胞也反应了隐窝静止期干细胞的子代细 胞。图中DAPI荧光用来指示细胞核，帮助更好地进行细胞定位与细胞计数。 可见，照射后3-5天，重建的隐窝几乎有隐窝静止期干细胞的子代细胞构成， 表明TIGAR过表达促进了隐窝静止期干细胞的增殖并加速了照射后隐窝的重 建。
实施例3：辐射救治效果的评价
为了评价TIGAR过表达的辐射救治效果，采用小鼠生存率、肠道组织切片 HE染色等方法进行评估。在生存率实验中，对照组小鼠(将Tigar基因插入 loxP-STOP-loxP序列下游，获得loxP-STOP-loxP-Tigar序列，将上述序列插入 小鼠基因组的H11位点，获得H11-Tigar小鼠)与肠隐窝静止期干细胞TIGAR 过表达小鼠均接受15Gy X射线全腹照射(图2)，照射后即刻进行他莫昔芬腹 腔注射(单次注射，4.5mg/20g小鼠体重)。注射后继续饲养小鼠，观察小鼠的 存活情况，如图4所示。
可见，对照组小鼠(H11-Tigar小鼠，WT)在照射后7天全部死于放射性 胃肠综合征(生存率0％)，而肠隐窝静止期干细胞TIGAR过表达组 (Bmi1-creERT；H11-Tigar)小鼠在照后30天依然有接近40％的生存率，救治效 果明显(p<0.01)。
在肠道组织切片HE染色实验中(如图5所示)，在照射后1、3、5天分别 处死小鼠收获肠组织，制成组织切片并进行HE染色。可见，随着照射后肠隐 窝静止期干细胞的增殖，照射后3天、5天肠隐窝静止期干细胞TIGAR过表达 组小鼠肠道隐窝数目与隐窝大小均显著大于对照组小鼠，表明肠隐窝静止期干 细胞TIGAR过表达的确促进了照射后肠隐窝的增殖与重建，而作为肠绒毛更新 的来源，肠隐窝能否及时重建对于放射性胃肠综合征的救治具有决定性意义。
这里特别说明：尽管实验中在电离辐射后即刻进行了他莫昔芬腹腔注射， 但由于他莫昔芬诱导TIGAR在肠隐窝静止期干细胞内表达需要时间(18-24 hr)，可以认为诱导后24hr，TIGAR才开始真正发挥作用。所以，证明了发明 目的中提到的：TIGAR在辐射暴露后24hr依然可以发挥促进肠隐窝干细胞增 殖、促进小鼠存活的作用。
实施例4：促进肠隐窝静止期干细胞增殖效应评价
为了更好地反映TIGAR促进隐窝静止期干细胞增殖的效应，采用肠隐窝类 器官体外培养模型来进行实验。肠隐窝类器官提取自活体小鼠的小肠，与小鼠 体内的肠隐窝具有相似的细胞组成与增殖动力学，也具有肠隐窝静止期干细胞。
通过Bmi1-creERT；Rosa26-mTmG小鼠的绿色荧光来指示肠隐窝静止期干细 胞的增殖情况。实验比较了TIGAR与传统的还原剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)在 促进肠隐窝静止期干细胞增殖效应上的差异，如图6所示。可见，TIGAR过表 达(腺病毒转染)可以显著增加受照隐窝类器官内隐窝静止期干细胞的增殖能 力，而NAC处理组仅仅在一定程度上促进了隐窝静止期干细胞的增殖能力， 但是远远低于TIGAR处理组(绿色荧光阳性隐窝数与绿色荧光阳性细胞数均显 著小于TIGAR过表达组)。
由于传统还原剂NAC可以同时清除细胞内的损伤性ROS与增殖相关ROS 信号，而TIGAR被报道具有仅仅清除损伤性ROS而保留增殖相关ROS的能力。 所以上述实验结果表明，TIGAR通过特异性清除肠隐窝静止期干细胞内的损伤 性ROS，而保留了细胞内增殖相关ROS信号起到了促进肠隐窝静止期干细胞 在照射后增殖的作用。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的 保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或 变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (6)

1.TIGAR基因或蛋白在制备放射性胃肠综合征救治药物中的应用；所述的放射性胃肠综合征救治药物为诱导肠隐窝静止期干细胞内的TIGAR基因或蛋白过表达的药物。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的TIGAR蛋白用于清除损伤性ROS，并保留肠隐窝静止期干细胞内增殖相关ROS信号。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的放射性胃肠综合征救治药物的剂型为注射剂、胶囊剂、片剂、口服制剂或微胶囊剂。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的放射性胃肠综合征是大剂量电离辐射引起的。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的放射性胃肠综合征救治药物在受到大剂量电离辐射后24 hr内给药。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的大剂量电离辐射的剂量为8-15 Gy。
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