CN113368095A - 淫羊藿苷元在制备心肌梗死溶栓及抗栓出血并发症防治药物中的用途 - Google Patents

淫羊藿苷元在制备心肌梗死溶栓及抗栓出血并发症防治药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，涉及淫羊藿苷元的医药用途。具体涉及了淫羊藿苷元在制备心肌梗死溶栓及抗栓出血并发症防治药物中的用途，为实现心肌梗死溶栓及抗栓出血并发症的防治，本发明对淫羊藿苷元的此作用进行了研究，实验结果显示：淫羊藿苷元可显著降低溶栓药物及抗栓药物导致的各种出血并发症的发生率，并且在降低出血率，缩短出血时间的同时不改变血常规及凝血四项，不影响溶栓药物的溶栓效果，对心肌梗死患者溶栓及抗栓出血并发症的防治、增强心肌梗死患者近期及远期的治疗具有积极重要的意义。

Description

淫羊藿苷元在制备心肌梗死溶栓及抗栓出血并发症防治药物 中的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及淫羊藿苷元在制备心肌梗死溶栓及抗栓出血并发症防治药物中的用途。
背景技术
急性心肌梗死是冠心病中最严重、危害最大的病症之一。特点是起病急、变化快、病死率高。因此，在急性心肌梗死早期进行静脉溶栓是使冠状动脉血管再通的有效方法之一，可明显降低急性心梗的病死率，改善生存者的心功能。但随之带来的出血并发症也屡见不鲜，如穿刺部位血肿、消化道出血、牙龈出血、甚至颅内出血等。
另外，对健康人群进行一级预防及预防冠心病者的再次梗死和其它心血管事件(二级预防)对降低急性心肌梗死病死率来说也尤为重要。然而在进行上述预防用药时，不可避免的会引起出血类的并发症。因此，如何降低心肌梗死患者溶栓及抗栓过程中的出血并发症的发生率，增强心肌梗死患者近期及远期的治疗效果成为广大医学及药学工作者亟待解决的问题。
淫羊藿为小檗科植物淫羊藿(Epimedium brevicornum Maxim.)、箭叶淫羊藿(Epimedium sagittatumMaxim.)、柔毛淫羊藿(Epimedium pubescens Maxim.)、或朝鲜淫羊藿(Epimedium koreanum Nakai)的干燥茎叶。临床上主要用于肾阳虚，阳痿尿频，不孕；风湿痹痛，肢体麻木拘挛，筋骨痿软，步履艰难；肾阳虚，喘咳短气。淫羊藿苷能增加心脑血管血流量、促进造血功能、免疫功能及骨代谢，具有补肾壮阳、抗衰老、抗肿瘤等功效。
淫羊藿苷元(icaritin,IT)为小檗科淫羊藿属植物淫羊藿中的一种多羟基黄酮类单体成分。药理研究表明：IT抗骨质疏松作用较淫羊藿中其他黄酮苷类化合物强，在体外具有促进成骨细胞活性，抑制破骨细胞活性的作用。近年来作为淫羊藿中重要活性成分的淫羊藿苷和淫羊藿苷元越来越受到医药工作者的关注。如专利CN201310652615.8公开了淫羊藿苷元在制备抗疲劳药物中的应用；专利CN201310373517.0公开了淫羊藿苷元在制备治疗哮喘药物中的用途。
目前还没有有关淫羊藿苷元对心肌梗死溶栓及抗栓出血并发症防治作用的文献报道。
发明内容
本发明的主要目的为对心肌梗死患者溶栓及抗栓出血并发症进行防治，增强心肌梗死患者近期及远期的治疗效果，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
具体实施例1淫羊藿苷元对溶栓药物导致的出血并发症的影响实验结果表明：淫羊藿苷元可显著降低溶栓药导致的出血并发症的发生率，并且与溶栓药物同时使用并不影响溶栓药物的溶栓效果。
具体实施例2淫羊藿苷元对肝素钠导致的小鼠出血时间延长的影响及具体实施例3淫羊藿苷元对阿司匹林导致的小鼠出血时间延长的影响实验结果表明：淫羊藿苷元可显著降低肝素钠及阿司匹林所致的出血时间的延长，缩短出血时间，并且在缩短出血时间的同时不影响血常规及凝血四项。
淫羊藿苷元对心肌梗死溶栓及抗栓引起的出血并发症有显著的治疗作用，其中溶栓包括但不限于使用阿替普酶进行的溶栓治疗；抗栓包括但不限于使用抗凝药物肝素钠及抗血小板药物阿司匹林进行的抗栓治疗。
其中，抗栓治疗不仅包括心肌梗死病发期的抗栓治疗，也包括一、二级预防期的抗栓治疗。
上述溶栓及抗栓所引起的出血并发症包括但不限于皮下出血、颅内出血、上消化道出血或牙龈出血中的一种或多种。
淫羊藿苷元给药途径包括胃肠道途径和非胃肠道途径，非胃肠道途径包括但不限于皮下、皮内、动脉、静脉、肌肉、关节、鞘内、颅内、胸腔、腹腔内注射或滴注，经鼻、经颊、舌下、气管、尿道、直肠或病灶局部给药等。可以和其它药物同时服用，也可以提前服用进行预防用药。
本发明的另一个主要目的为提供淫羊藿苷元在进行上述疾病治疗时所用到的药物制剂，其包含淫羊藿苷元和药学可接受的药用辅料。
药物制剂包括但不限于注射剂、粉针剂、胶囊剂、片剂、微乳、滴丸、肠溶软胶囊。给药途径包括胃肠道途径和非胃肠道途径。
本发明制剂所用的药用辅料为本领域技术人员已知的常用辅料。例如，制备微乳制剂常用的药用辅料包括但不限于大豆油、聚氧乙烯-23-月桂基醚、1，2-丙二醇、氢化椰油甘油脂、月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯、聚乙二醇3350、红花油、棉子油、十甘油单硬脂酸酯；制备滴丸制剂常用的药用辅料包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇1000；制备胶囊制剂常用的药用辅料包括但不限于乳糖和玉米淀粉。制备软胶囊制剂常用的可药用载体包括但不限于中链脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、1,2-丙二醇等。
本领域技术人员可以根据实际需要选择适合的药用辅料，并通过本领域已知的方法配制本发明的制剂。所述制剂包括但不限于固体、液体、油、乳剂、凝胶、气溶胶、吸入剂、喷雾、胶囊、丸剂、贴剂和栓剂等。
优选地，所述的药物在心肌梗死患者溶栓及抗栓出血并发症防治时的给药剂量为0.03mg/kg-300mg/kg；更优选地，所述的药物在心肌梗死患者溶栓及抗栓出血并发症防治时的给药剂量为0.3mg/kg-30mg/kg。
与现有技术相比，淫羊藿苷元在心肌梗死患者溶栓及抗栓出血并发症防治时具有如下优势：
1.疗效显著
淫羊藿苷元可显著降低溶栓药物及抗栓药物导致的各种出血并发症的发生率，并且在降低出血率，缩短出血时间的同时不改变血常规及凝血四项的数值，不影响溶栓药物的溶栓效果。
(2)安全无毒、服用方便
淫羊藿苷元为中药提取成分，相比现有的治疗方法不仅具有毒副作用小的优点，而且具有服用方便、患者顺应性好的特点。
具体实施例
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。
制剂实施例1淫羊藿苷元片剂
Figure BDA0002406667680000041
制备工艺:将淫羊藿苷元和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过20目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，每片约200mg，即得。
制剂实施例2淫羊藿苷元胶囊制剂
Figure BDA0002406667680000042
Figure BDA0002406667680000051
制备工艺：将淫羊藿苷元100g、乳糖120g和玉米淀粉130g在混合机中混合10-15分钟，加入硬脂酸镁5g混合1-3分钟，装入1000粒胶囊壳即可。
制剂实施例3淫羊藿苷元微乳制剂
Figure BDA0002406667680000052
制备工艺：称取处方量大豆油、聚氧乙烯-23-月桂基醚、1,2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入淫羊藿苷元溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清溶液，即为淫羊藿苷元微乳制剂。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为15nm。
制剂实施例4淫羊藿苷元微乳制剂
Figure BDA0002406667680000053
制备工艺：称取处方量氢化椰油甘油脂、月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯、1,2-丙二醇、聚乙二醇3350，混合后搅拌均匀，然后加入淫羊藿苷元溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清溶液，即为淫羊藿苷元微乳制剂。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为40nm。
制剂实施例5淫羊藿苷元肠溶软胶囊制剂
内容物处方：
Figure BDA0002406667680000061
胶皮处方：
明胶 10g
甘油 5g
纯化水 10g
肠溶包衣液处方：
Figure BDA0002406667680000062
制备工艺：称取处方量中链脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、1,2-丙二醇、无水乙醇，混合后搅拌均匀，然后加入淫羊藿苷元溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为淫羊藿苷元微乳浓缩物。将上述所得的微乳浓缩物加水按照1：10-20的重量比稀释至澄清溶液，即得软胶囊微乳内容物。称取处方量明胶、甘油、纯化水，混合均匀后压制成胶皮，再称取处方量的Eudragit L30D-55、柠檬酸三乙酯、滑石粉、纯化水混合均匀制得肠溶包衣液。将含有淫羊藿苷元的软胶囊微乳内容物用胶皮包裹制成软胶囊，并在软胶囊上包肠衣制得肠溶软胶囊。
制剂实施例6淫羊藿苷元滴丸制剂
Figure BDA0002406667680000071
制备工艺：称取处方量过100目筛的淫羊藿苷元，加入已在水浴上加热熔融的含处方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇1000的混合液中，充分搅拌，使之均匀，装入滴瓶中，于95±2℃的条件下滴制；滴入盛有4-6mL的甲基硅油的玻璃冷凝柱内，成型后取出，用吸水纸吸去黏附的甲基硅油，即得。
制剂实施例7淫羊藿苷元注射液
Figure BDA0002406667680000072
制备工艺：将处方量的乙醇和吐温-80混合均匀，加入淫羊藿苷元，搅拌溶解，加入注射用水至10L，搅拌均匀，加入0.5％针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
制剂实施例8淫羊藿苷元注射液
Figure BDA0002406667680000073
制备工艺：向处方量的PEG-400加入淫羊藿苷元，搅拌溶解，加入0.9％氯化钠溶液至10L，搅拌均匀，加入0.5％针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
制剂实施例9淫羊藿苷元注射液
淫羊藿苷元 1g
乙醇 3.3L
注射用水 加至10L
制备工艺：将处方量的乙醇加入淫羊藿苷元，搅拌溶解，加入注射用水至10L，搅拌均匀，加入0.5％针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
制剂实施例10淫羊藿苷元粉针剂
Figure BDA0002406667680000081
制备工艺：称取处方量的注射用淫羊藿苷元原料,加入适量注射用水溶解。然后，加入经过规定量的预先经过除菌除热原处理的混匀，再加注射用水至规定1000ml；将上述药液中加入注射剂用活性炭5g，在60-80℃加热30分钟，用滤膜过滤，收集滤液。将上述滤液按无菌操作法用除菌滤器进行正压除菌滤过，用0.22μM微孔滤膜过滤，滤液进行热原检查和半成品含量检查然后西林瓶分装。在专用冻干箱内，在-40℃以下预冻1.5-3.5小时，真空度下升华在游离水分去处90％以后加温干燥(最高温度不得超过35℃)，冻干结束即可制备得到淫羊藿苷元粉针剂。
药效实施例1淫羊藿苷元对肝素钠导致的小鼠出血时间延长的影响
1.试验动物及分组
5～6周龄ICR小鼠96只，体重19～21g，雌雄各半。小鼠入室后检疫7天，选择健康小鼠作为受试动物。检疫首日和末日称重。
按检疫末日体重以简化随机法，将雌雄动物各分为六组，分别为正常组(C)、模型组(V)、淫羊藿苷元低、中、高剂量组(2、6、18mg/kg，L、M、H)和阳性药组(200mg/kg酚磺乙胺，P)。
2.预给药及造模
分组完成后，正常组、模型组灌胃给予10ml/kg淫羊藿苷元溶媒，淫羊藿苷元各剂量组分别灌胃给予2、6、18mg/kg淫羊藿苷元，每天一次，连续五天；阳性药组每天腹腔注射200mg/kg酚磺乙胺注射液，每天一次，连续五天。最后一次预给药1h后，模型组和各给药组尾静脉注射150U/kg肝素钠注射液造模，正常组尾静脉注射10ml/kg氯化钠注射液。
3.检测指标
3.1出血时间
造模15min后，剪尾测每只小鼠的出血时间。
3.2血常规和凝血四项
检测完出血时间后，用戊巴比妥钠麻醉小鼠，腹主静脉采血，检测血常规和凝血四项(PT、APTT、TT、FIB)。
4.试验结果
4.1出血时间
各组小鼠的出血时间如表1所示。与正常组相比，模型组小鼠出血时间显著延长，说明造模成功；与模型组相比，各给药组小鼠出血时间显著缩短，说明淫羊藿苷元能缩短出血小鼠的出血时间，随着剂量的增加出血时间缩短更加显著，说明淫羊藿苷元的促凝作用具有剂量依赖性，并且高剂量组与阳性对照药组相比具有显著性差异，说明淫羊藿苷元的促凝作用好于阳性对照药的促凝作用。
表1淫羊藿苷元对肝素钠所致的小鼠出血时间的影响
组别 动物数量 T(min)
C 12 16.2±3.3
V 12 35.5±9.8<sup>##</sup>
P 12 21.4±6.7<sup>﹩</sup>
L 12 26.4±8.8<sup>﹩</sup>
M 12 22.7±9.1<sup>﹩</sup>
H 12 15.9±6.6<sup>﹩﹩&amp;</sup>
与正常组相比，##P<0.01；
与模型组相比，﹩P<0.05，﹩﹩P<0.01；
与阳性对照药组相比，&P<0.05。
4.2血常规及凝血四项
各组小鼠血常规及凝血四项结果分别见表2及表3。
表2各组小鼠血常规检查结果
Figure BDA0002406667680000101
表3各组小鼠凝血四项检查结果
Figure BDA0002406667680000111
从上表可以看出，各组小鼠血常规及凝血四项均无显著性差异，表明淫羊藿苷元在缩短肝素钠导致的出血时间延长作用时对血常规及凝血四项无显著影响。
药效实施例2淫羊藿苷元对溶栓药物导致的出血并发症的影响
1.模型制备
将60只wistar雄性大鼠(SPF级)，体重220-260g，按随机化数字表随机分为心肌梗死造模组(Myocardial Infarction)和对照组(NS)，对照组12只，造模组48只。分笼常规饲养，每笼4只。描记正常心电图后，心肌梗死造模组大鼠皮下注射异丙肾上腺素(ISO)150mg·kg-1.d-1，按0.2mL/100g体积，间隔24小时，连续2天。对照组同法皮下注射等量(0.2mL/100g)的生理盐水，连续2天。在第2次皮下注射异丙肾上腺素24小时后监测心电图，大鼠乙醚麻醉后分别记录大鼠注药前、注药后同步六导(肢体导联)心电图，测量心率，观察Q波及ST段偏移的程度，评估模型是否成功，以Ⅱ导联ST段抬高大于0.2mV或Q波形成为心肌梗死标准。
2.分组及给药
挑选造模组成模大鼠36只，按随机化数字表随机分为模型组、溶栓组和溶栓药+淫羊藿苷元组，溶栓组给按5mg/kg经股静脉给予rt－PA，溶栓药+淫羊藿苷元组除给予同等剂量的溶栓药外同时灌胃给予淫羊藿苷元(18mg/kg)，模型组经股静脉给予通体积的生理盐水。
3.检测指标
3.1各组大鼠心电图监测
大鼠乙醚吸入麻醉，等大鼠进入麻醉状态，呼吸平稳、翻正反射消失、痛觉消失后。取仰卧位，将大鼠固定于试验台上，将针状电极插入大鼠四肢皮下(注意避免插入肌肉中)，采用肢体导联进行大鼠心电图监测，按右上肢-红色，左上肢-黄色，左下肢-绿色，右下肢-黑色，打开心电图机，走纸速度50mm/s，电压1mv，心电图完毕后将动物归笼。
3.2各组大鼠心脏组织形态学观察
最后一次给药后处死动物，仰卧于鼠板固定，75％酒精消毒皮肤，迅速开胸，用组织剪沿胸骨正中线剪开皮肤和皮下组织，剪断胸骨左侧肋骨，剪断大血管取出心脏，用4℃0.9％氯化钠溶液洗尽残留心腔内的血液，剪除左、右心耳及残余大血管后以滤纸滤干，电子天平称重计算大鼠肺质量值和心质量值，秤取心脏实际重量(湿重)，并计算其与体重的比值(HWI＝心脏重量/体质量)。
3.3各组大鼠出血并发症观察
观察各组大鼠出血情况，包括皮下出血点，解剖后观察各内脏出血情况及颅内出血情况。
4.试验结果及讨论
4.1各组心电图情况
相比对照组，模型组大鼠出现病理性Q波，说明造模成功；相比模型组，溶栓组及溶栓+淫羊藿苷元组病理性Q波均消失，说明溶栓药物可显著改善心肌梗死大鼠的心肌梗死状态，并且淫羊藿苷元不影响溶栓药的溶栓效果。
4.2各组大鼠心脏大体形态的比较
肉眼观察各组大鼠心脏大体形态，模型组较对照组心脏体积明显增大，左心室室腔明显扩大，梗死区心肌透壁性坏死，颜色呈现苍白色，变薄。溶栓组及溶栓药+淫羊藿苷元组较模型组心脏体积增大程度及心肌透壁性坏死程度明显较模型组轻微。各组大鼠心脏重量及心脏重量与体质量的比值如下表所示，从表中可以看出：模型组与对照组相比，心脏重量和体质量的比值有显著性差异(P<0.01)，说明造模成功；溶栓组及溶栓药+淫羊藿苷元组与模型组比较有显著性差异(P<0.01)，并且溶栓组与溶栓药+淫羊藿苷元组比较无显著性差异，表明溶栓药可显著改善心梗大鼠的心肌梗死状态，并且淫羊藿苷元不影响溶栓药的效果。
表4各组大鼠心脏大体形态的比较
Figure BDA0002406667680000131
与对照组相比，##P<0.01；
与模型组相比，﹩﹩P<0.01。
4.3给药组大鼠出血并发症的比较
表5给药组大鼠出血并发症的比较
Figure BDA0002406667680000132
Figure BDA0002406667680000141
与溶栓组比较，##P<0.01。
从上表可以看出，溶栓组的出血百分率显著高于溶栓药+淫羊藿苷元组的出血百分率，具有统计学意义(P<0.01)，此结果表明：淫羊藿苷元可明显降低溶栓药导致的出血并发症的发生率。
药效实施例3淫羊藿苷元对阿司匹林导致的小鼠出血时间延长的影响
1.药品及来源
阿司匹林
来源：汕头金石制药总厂有限公司
酚磺乙胺注射液
来源：山东方明药业集团股份有限公司
2.试验动物及分组
5～6周龄ICR小鼠96只，体重19～21g，雌雄各半。小鼠入室后检疫7天，选择健康小鼠作为受试动物。检疫首日和末日称重。
按检疫末日体重以简化随机法，将雌雄动物各分为六组，分别为正常组(C)、模型组(V)、淫羊藿苷元低、中、高剂量组(2、6、18mg/kg，L、M、H)和阳性药组(200mg/kg酚磺乙胺，P)。
3.预给药及造模
分组完成后，正常组、模型组灌胃给予10ml/kg淫羊藿苷元溶媒，淫羊藿苷元各剂量组分别灌胃给予2、6、18mg/kg淫羊藿苷元，每天一次，连续五天；阳性药组每天腹腔注射200mg/kg酚磺乙胺注射液，每天一次，连续五天。最后一次预给药1h后，模型组和各给药组灌胃给予阿司匹林20mg/kg造模，正常组灌胃给予等体积生理盐水。
4.出血时间检测
造模15min后，剪尾测每只小鼠的出血时间。
5.试验结果
各组小鼠出血时间见表6。与正常组相比，模型组小鼠出血时间显著延长，说明造模成功；与模型组相比，各给药组小鼠出血时间显著缩短，说明淫羊藿苷元能缩短出血小鼠的出血时间，随着剂量的增加出血时间缩短更加显著，说明淫羊藿苷元的促凝作用具有剂量依赖性，并且高剂量组与阳性对照药组相比具有显著性差异，说明淫羊藿苷元的促凝作用好于阳性对照药的促凝作用。
表6淫羊藿苷元对阿司匹林所致小鼠出血时间的影响
组别 动物数量 T(min)
C 12 19.2±4.5
V 12 37.6±7.8<sup>##</sup>
P 12 26.4±6.4<sup>﹩</sup>
L 12 28.4±9.8<sup>﹩</sup>
M 12 24.7±7.3<sup>﹩</sup>
H 12 16.7±7.2<sup>﹩﹩&amp;</sup>
与正常组相比，##P<0.01；
与模型组相比，﹩P<0.05，﹩﹩P<0.01；
与阳性对照药组相比，&P<0.05。

Claims (9)

1.淫羊藿苷元在制备心肌梗死溶栓及抗栓出血并发症防治药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的溶栓为使用阿替普酶进行的溶栓。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抗栓为心肌梗死病发期及一、二级预防期的抗栓治疗。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的抗栓为使用抗凝药物或抗血小板药物中的一种或多种药物进行的抗栓治疗。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的抗血小板药物为阿司匹林，所述的抗凝药物为肝素钠。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述的出血并发症为皮下出血、颅内出血、上消化道出血或牙龈出血中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，包含淫羊藿苷元的药物制剂为其固体、液体、油、乳剂、凝胶、气溶胶、吸入剂、喷雾、胶囊、丸剂、贴剂和栓剂中的任意一种。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物在用于心肌梗死溶栓及抗栓出血并发症防治时的给药剂量为0.03mg/kg-300mg/kg。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的药物在用于心肌梗死溶栓及抗栓出血并发症防治时的给药剂量为0.3mg/kg-30mg/kg。
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