CN113967220B - 具有急性心梗疗效的药物活性组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有急性心梗疗效的药物活性组合物，包含以下重量配比的成分：芦丁：16‑45；槲皮苷：7.5‑15；异槲皮苷：1.2‑1.6；木犀草苷：0.1‑0.4。发明人在多年研究的基础上，从天山雪莲中提取得到有效活性物质，通过多次试验证明并确定了所述药物活性组合物的用量配比，验证了其疗效，具有良好的治疗急性心梗的药物活性效果。

Description

具有急性心梗疗效的药物活性组合物
技术领域
本发明涉及活性药物技术领域，尤其是涉及一种具有急性心梗疗效的药物活性组合物。
背景技术
心肌梗死是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死。临床上多有剧烈而持久的胸骨后疼痛，休息及硝酸酯类药物不能完全缓解，伴有血清心肌酶活性增高及进行性心电图变化，可并发心律失常、休克或心力衰竭，常可危及生命。本病在欧美最常见，美国每年约有150万人发生心肌梗死。中国近年来呈明显上升趋势，每年新发至少50万，现患至少200万。临床医生在研究该病发病病因发现，患者多发生在冠状动脉粥样硬化狭窄基础上，由于某些诱因致使冠状动脉粥样斑块破裂，血中的血小板在破裂的斑块表面聚集，形成血块(血栓)，突然阻塞冠状动脉管腔，导致心肌缺血坏死；另外，心肌耗氧量剧烈增加或冠状动脉痉挛也可诱发急性心肌梗死。
目前，治疗心肌梗死的药物有：1)β-受体阻滞剂；2)血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)；3)他汀类药物：其改善心室重构的作用机制可能为：①改善血管内皮功能，阻止结构改变。②降低血管紧张素转换酶的浓度和活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成。③调节血管紧张素Ⅱ受体的表达。④抗氧化作用。⑤改善胰岛素抵抗；4)醛固酮拮抗剂；5)内皮素受体拮抗剂；6)中药：参麦注射液，葛根注射液，复方丹参滴丸，黄芪、丹参等。
发明内容
本发明的技术目的是提供一种具有急性心梗疗效的药物活性组合物，发明人在多年研究的基础上，从天山雪莲中提取得到有效活性物质，通过多次试验证明并确定了所述药物活性组合物的用量配比，验证了其疗效，具有良好的治疗急性心梗的药物活性效果。
本发明所述的药物活性组合物包含以下配比的成分：
芦丁：16-45；槲皮苷：7.5-15；异槲皮苷：1.2-1.6；木犀草苷：0.1-0.4。
优选的，所述配比为：
芦丁：35-42；槲皮苷：12-14；异槲皮苷：1.3-1.5；木犀草苷：0.3-0.4。
或者为：
芦丁：16-20；槲皮苷：8-10；异槲皮苷1.2-1.5；木犀草苷：0.1-0.15。
更优选的，所述配比为：
芦丁：38.49；槲皮苷：13.08；异槲皮苷：1.42；木犀草苷：0.35。
或者为：
芦丁：18.07；槲皮苷：8.79；异槲皮苷：1.40；木犀草苷：0.13。
本发明所述的药物活性组合物可以由天山雪莲提取后纯化制备得到，也可以由标准化合物复配后制成。
根据本发明一种具体的实施方法，所述从天山雪莲中的提取纯化方法包括如下步骤：
(1)粉碎：将天山雪莲粉碎至100目以下；
(2)粗提：取雪莲粉末，用8-12倍量70％乙醇加热回流提取，过滤后合并提取液；浓缩到无醇味，制得上样液；
(3)精提：大孔树脂AB-8用无水乙醇浸泡后湿法装柱，柱子内径2.5cm，径高比为1:10；用乙醇2.5BV/h流速洗脱至洗脱液加水无浑浊，用去离子水约5BV同样流速冲洗至洗脱液无醇味，备用；将水洗的液面放齐平，然后上样；先用去离子水洗树脂柱3BV除杂，再用15％乙醇洗脱8BV除杂，洗脱流速均为3BV/h；最后用40％乙醇洗脱6BV，流速为3BV/h，收集1-2BV和/或3-4BV的洗脱液，制得药物组合物。
通过上述方法提取得到的1-2BV段收集物和3-4BV段收集物，经检测发现为含有以下配比的组合物：
1-2BV段：芦丁：38.49；槲皮苷：13.08；异槲皮苷：1.42；木犀草苷：0.35。
3-4BV段：芦丁：18.07；槲皮苷：8.79；异槲皮苷：1.40；木犀草苷：0.13。
经试验研究发现，上述两种组合物均具有治疗急性心肌梗死的药效。本发明组合物的成分原料通常是提取自植物成分，其复配后得到的药物活性组合物适合制成中成药药剂，相比西药成分来说具有毒副作用小、天然环保、易消化吸收等优点，适合作为药物在临床治疗中使用。本发明继续提供上述药物活性组合物的药剂形式，包含上述药物活性组合物以及药学上可接受的添加剂，添加剂包括有：赋形剂、润滑剂、粘合剂以及它们的混合物，并且可以按照常规方法，制备成片剂、胶囊剂、粉剂、分散剂、注射剂等多种形式。药物的单剂量形式中，含所述药物活性组合物的量优选为25-150mg。根据本发明的实验例，大鼠剂量是15mg/kg，换算成临床上人的剂量是约2.4mg/kg。本发明可以将其制备成含25-150mg活性组分的单剂量药物(如一片剂、一粒胶囊剂等)，根据临床医嘱进行给药。
一种优选的实施方式，是片剂形式，包含赋形剂、润滑剂、粘合剂等，其中赋形剂包括：微晶纤维素(MCC)、轻质无水硅酸、甘露糖醇、乳糖、磷酸二氢钙、淀粉、低取代羟丙基纤维素以及它们的混合物，并且基于片剂的总重量，可以以按重量计10至50％的量包含赋形剂。
润滑剂包括：硬脂酸、硬脂酸的金属盐如硬脂酸镁和硬脂酸钙、滑石、脂肪酸蔗糖酯、氢化植物油、高熔点蜡、脂肪酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯和它们的混合物，并且基于片剂的总重量计，可以以按重量计为0.2％至5％的量包含润滑剂。
粘合剂包括：羟丙基纤维素(HPC-L)、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮以及它们的混合物，并且基于片剂的总重量，可以以按重量计1至10％的量包含粘合剂。
附图说明
图1为实施例1的1～2BV段的色谱图；
图2为实施例1的3～4BV段的色谱图；
图3为实施例1的5～6BV段的色谱图；
图4-8为各受试品对急性心肌梗死模型大鼠心肌梗死范围的影响，其中图4：假手术组；图5：模型组；图6：阳性对照组；图7：供试品组1；图8：供试品组2。
具体实施方式
下面参考附图来说明本发明的实施例。在本发明的一个附图或一种实施方式中描述的元素和特征可以与一个或更多个其他附图或实施方式中示出的元素和特征相结合。应当注意，为了清楚的目的，附图和说明中省略了与本发明无关的、本领域普通技术人员已知的部件或处理的表示和描述。
实施例1：本发明的药物活性组合物的制备
本发明的药物活性组合物最初是从天山雪莲中提取纯化得到的，提取方法包括步骤：
(1)粉碎：将天山雪莲粉碎至100目以下；
(2)粗提：取雪莲粉末，10倍量70％乙醇加热回流提取3次，每次1h，8层纱布滤过，合并提取液，减压回收溶剂；浓缩到原溶液体积的约为1/50后无醇味，制得上样液；
(3)精提：
选用AB-8大孔树脂(95％乙醇浸泡24h)柱子内径约为2.5cm，径高比为1:10。将大孔树脂用无水乙醇浸泡24h后湿法装柱，装柱前需在树脂柱底部塞一层棉花，并用无水乙醇浸湿。用乙醇约2.5BV/h速洗脱至洗脱液加水(1:5)无浑浊。用去离子水约5BV同样流速冲洗至洗脱液无醇味，备用。
将水洗的液面放齐平，然后上样。
先用水洗树脂柱3BV除杂，再用15％乙醇洗脱8BV除杂，洗脱流速均为3BV/h。最后用40％乙醇洗脱6BV，流速为3BV/h，分别收集1-2BV、3-4BV、5-6BV洗脱液。
上述洗脱液，经浓缩后得到检测用供试品。进行色谱检测，步骤如下：
(1)供试品溶液的制备：精密称定1-2BV，3-4BV和5-6BV产物4.07mg，6.90mg和6.60mg，置于10mL容量瓶中，加40％乙醇定容，混匀，即三个供试品溶液。
(2)标准品溶液的制备：取东莨菪苷、芦丁、木犀草苷、异槲皮苷、槲皮苷、高车前素、肉豆蔻醚、芹菜素、山奈酚、金合欢素标准品精密称定分别为1.93mg、2.33mg、4.12mg、3.93mg、2.94mg、1.50mg、1.74mg、1.67mg、2.23mg和2.33mg置于10mL容量瓶中，加40％乙醇定容，超声处理，混匀，即得标准品溶液(其中，芹菜素、山奈酚、金合欢素在40％的乙醇中没有全部溶解)。
(3)UPLC-VWD法检测富集物中黄酮类指标性成分：将供试品溶液过0.22μm微孔滤膜，进样量5μL；流速为0.3mL/min；柱温30℃；检测波长360nm。色谱梯度如下表1。
表1
时间(min) A(乙腈)％ B(0.2％甲酸水)％
0 5 95
4 9 91
10 13 87
20 16 84
30 17 83
35 28 72
40 95 5
43 5 95
三段的色谱图见图1-图3。
同时采用外标-点对照法对各个成分进行定量，结果见下表2。
表2.三段中各个有效成分的含量(重量％)
Figure GDA0003984840970000061
“--“该成分存在，但量少无峰面积显示；**该成分存在，但是谱图上相邻峰没有分开，没法定量。“无“表示谱图没有。
最终得到含有以下配比的组合物：
1-2BV段(提取组合物1)：芦丁：38.49；槲皮苷：13.08；异槲皮苷：1.42；木犀草苷：0.35。
3-4BV段(提取组合物2)：芦丁：18.07；槲皮苷：8.79；异槲皮苷：1.40；木犀草苷：0.13。
上述两段组合物，经动物实验研究发现其具有治疗急性心肌梗死的药效。可以作为药物在临床治疗中使用。
实施例2：
在实施例1提取得到的组合物的基础上，本发明通过复配标准品物质，得到了如下几种配比的复配组合物(重量配比)：
表3
芦丁 槲皮苷 异槲皮苷 木犀草苷
复配组合物1 35 12 1.3 0.3
复配组合物2 42 14 1.5 0.4
复配组合物3 16 8 1.2 0.1
复配组合物4 20 10 1.5 0.15
复配组合物5 30.5 11.3 1.4 0.25
实验例：
研究目的：探索本发明的组合物经口灌胃动物(SD大鼠)以评估其是否具备潜在的针对急性冠状动脉综合征(急性心梗)的临床疗效；对其他脏器潜在的作用包括毒副作用，为临床用药及进一步开拓新适应症提供参考。
实验材料
(一)受试药物
实施例1的提取组合物1-2。
芦丁等物质的标准品均购自上海源纯生物科技中心。
阳性对照药：硝苯地平片，规格：10mg*100片/瓶。批号：20200105，
由华中药业股份有限公司生产。批准文号：国药准字H42020385。
所有受试药物以自制蒸馏水做溶媒配置成相应浓度储存于0-4℃以供使用。
(二)动物及饲养
健康成年SD大鼠(SPF级),雌雄各半，体质量250～300g,购自辽宁长生生物技术股份有限公司，许可证号为:210726200100254558，210726200100222826。
动物饲养于武汉巴菲尔生物技术服务有限公司动物房，饲以固体饲料，自由饮水。室温20-23℃、湿度40-70％。实验动物设施合格证号为SYXK(鄂)2017-0065。
(三)主要试剂与设备
实验试剂
表4
试剂名称 生产厂家 规格 批号
异氟烷 RWD 100ml 20080701
TTC染液 servicebio 100ml ZH203408
主要实验器械
表5
设备名称 生产厂家 型号
小动物呼吸机 RWD R415
小动物麻醉机 RWD R540
全自动生化分析仪 Rayto Chemray240
外科手术器械 RWD SP0010-B
剃毛器 TEZAN 3303
数码相机 canon EOS600D
心电信号收集系统 成都泰盟 BL-420F
实验方法：急性心梗疗效实验
1、实验分组与处理
选取健康成年SD大鼠(SPF级),雌雄各半,体质量250～300g,所有动物进行适应性饲养3天后开始造模(假手术组不结扎冠脉，其余步骤均同冠脉结扎组)，术后保持环境温暖干燥，饲料饮水充足。术后当天选取造模成功100只SD大鼠随机分为5组，每组10只，雌雄各半，即假手术组、模型组、阳性对照组(硝苯地平，Nifedipine,10mg/kg)及供试品组(剂量15mg/kg)。阳性对照组、供试品各组分别灌胃给予相应剂量受试物，2次/天，连续3天。模型组、假手术组大鼠灌胃等容积蒸馏水(10mL/kg)，2次/天。所有动物给药前12h禁食不禁水，给药2h后正常饮水、进食。
表6.疗效探索试验组和剂量组设计表
Figure GDA0003984840970000081
2、急性心梗造模方法
1)动物麻醉大鼠禁食禁水12h后称重，放入小动物麻醉机麻醉箱中，待动物进入麻醉状态后取出，连接麻醉面罩。
2)心电图检测麻醉满意后，大鼠以仰卧位固定于手术操作板上，四肢皮下插入针电极(右前肢-负极，右后肢-接地线，左后肢-正极)，记录标准Ⅱ导联心电图，心电图检查正常者入组进行造模。
3)气管插管颈部皮肤脱毛，碘伏消毒颈部手术野皮肤，取正中切口约2cm，剪开皮肤，由浅入深钝性分离下颌下腺、颈前肌肉，暴露气管，于甲状软骨下3-4个气管环用带针芯的16G静脉留置针平行插入气管，后拔出针芯，进针深度约2cm，插管成功后，针套连接已设好参数的呼吸机，见胸廓起伏平稳后用胶带固定。
4)手术操作冠脉结扎组：高压蒸汽灭菌法消毒手术器械。左胸前皮肤常规脱毛，铺无菌手术巾，碘伏消毒手术区，以左胸前搏动最明显处为中心，距胸骨中线约1cm处纵向切开皮肤，长约3cm，注意避开皮下血管，逐层钝性分离皮下筋膜、肌肉，暴露肋骨，3-4肋间用血管钳钝性分离肋间肌，注意避开肋间血管，在分离的3-4肋间隙置入动物胸廓撑开器，注意避免损伤肺，固定好撑开器后，可见心脏暴露于手术视野，用眼科弯镊轻轻扯开心包，暴露出左心耳、肺动脉圆锥，轻压右侧胸廓，挤出心脏，以左心耳和肺动脉圆锥的交界与心尖连线为缝扎中线，用5-0线缝针从左心耳右缘下方2mm进针，进针深度为1.5-2.0mm，宽度2-3mm，结扎时力度适中，防止扯断心肌。结扎后可见从结扎点起至心尖间的大面积心肌变白，观察结扎后心电图较结扎前有无变化，若出现心律失常，于心脏表面滴1-2滴利多卡因，待转复后将心脏轻轻回纳胸腔，充分止血后，撤除胸廓撑开器，检查肺是否损伤，置一橡胶软管于胸腔中，一端连接注射器，用4-0缝合线逐层关胸后抽吸注射器，使胸腔形成负压，再拔除橡胶软管，待大鼠苏醒后拔除气管插管，以5-0缝合线逐层缝合颈前肌肉、皮肤。假手术组只穿5-0缝合线过左前降支而不结扎，其余步骤均同冠脉结扎组。
5)术后处理术后保持环境温暖干燥，饲料饮水充足。
3、观察指标
1)心肌梗死范围观察：梗死范围用TTC染色法。
取血后处死动物，立即取出心脏，用生理盐水冲洗干净心脏内余血，用滤纸吸去水分，称重，将心肌平行切成厚度均匀的片状，置1％TTC缓冲溶液中37℃水浴中充分反应7min，正常心肌染成为红色，梗死区心肌不着色。
将未染色部分心肌切下称重，计算梗死区心肌重量占全心重量的百分比。
心肌梗死范围(％)＝梗死区心肌重量/全心重量×100％
2)血清学疗效指标(CK、LDH)
分别于首次灌胃给药后24h、48h尾静脉采血0.5ml，并于首次灌胃给药后72h(d4)腹腔注射2％戊巴比妥钠(45mg/kg)麻醉动物，腹主动脉采血10mL，37℃温浴30min，2500r/min离心15min，吸取上层血清，-80℃保存，用全自动生化分析仪分别测定CK和LDH活性。
各时间点检测指标见下表(表7)。
表7.血清学生化指标(CK、LDH)采血流程
Figure GDA0003984840970000101
3)其他毒副作用观察
试验结束，进行病理解剖及肉眼形态学观察，探索性观察可能的毒副作用。
各组实验动物在给药期结束(Day4)采血后解剖，解剖前隔夜禁食(禁食时间不超过24h)。
解剖时对体表、天然孔道、脑颅及脑外表面、胸腔、腹腔、盆腔、给药部位以及其它组织/脏器进行全面检查，以观察可能的毒副作用。
4、数据处理与统计
对临床疗效指标，用SPSS统计软件统计处理，数据以“-x±s”表示，多组间数据比较采用方差分析(ANOVA)，若总体差异显著，再以LSD-t检验分析比较相应的2组间差异。以P<0.05为差异有统计学意义。
可能毒副作用，进行描述性方法进行评价。
5、实验结果
(一)急性心梗疗效实验
心肌梗死范围：心肌梗死范围以梗死区心肌重量占全心重量的百分比表示。
图4-8示出了各受试品对急性心肌梗死模型大鼠心肌梗死范围的影响。
与假手术组相比，模型组大鼠心脏心肌梗死范围明显增加，有统计学差异(P<0.01)；与模型组相比，受试品各组心肌梗死范围显著降低，均具有统计学差异(P<0.01)，说明供试品各组均具有治疗心肌梗死的药物活性，与模型组相比具有明显的治疗效果；结果见表8。
表8.受试品对急性心梗模型大鼠心肌梗死范围的影响
组别 剂量(mg/kg) 心脏梗死比例均值:％
假手术组 / 0.00％
模型组 / 35.67％<sup>a</sup>
阳性对照组 10 6.12％<sup>b</sup>
供试品组1 15 10.85％<sup>b</sup>
供试品组2 15 10.99％<sup>b</sup>
注：a：与假手术组相比，P<0.01；b:与模型组相比，P<0.01。
(二)血清学疗效指标(CK、LDH)
1、CK活性检测结果
与假手术组相比，模型组大鼠CK活性24h、48h和72h明显增加，有统计学差异(P<0.01)；与模型组相比，阳性对照组24h、48h和72h CK活性显著降低，均具有统计学差异(P<0.05)，其他各组CK活性均于48h开始显著低于模型组，有统计学差异(P<0.05)，直至72h仍有统计学差异(P<0.05)。
与阳性对照组相比，24h供试品各组CK活性均高于阳性对照(P<0.05)，供试品组1CK活性48h、72h与阳性对照药无统计学差异(P>0.05)。
说明供试品各组均具有药物活性，与模型组相比具有明显的治疗效果。
表9.受试品各组CK活性(U/L)
Figure GDA0003984840970000121
注：a：与假手术组相比，P<0.01；b:与模型组相比，P<0.05。
2、LDH活性检测结果
与假手术组相比，模型组大鼠LDH活性24h、48h和72h明显增加，有统计学差异(P<0.01)；与模型组相比，阳性对照组24h开始LDH活性显著降低(P<0.05)，供试品组2于48h开始LDH活性显著降低(P<0.05)，供试品组1LDH活性直至72h显著降低(P<0.05)。
与阳性对照组相比，供试品组1及供试品组2于72h与其无统计学差异(P>0.05)。
说明供试品各组均具有药物活性，与模型组相比具有明显的治疗效果。
表10.受试物各组LDH活性(U/L)
组别 剂量mg/kg) 24h 48h 72h
假手术组 / 1189.499 1161.122 1169.149
模型组 / 2458.099<sup>a</sup> 2387.875<sup>a</sup> 2322.289<sup>a</sup>
阳性对照组 10 1594.424<sup>b</sup> 1653.094<sup>b</sup> 1428.550<sup>b</sup>
供试品组1 15 2248.132 2096.121 1623.856<sup>b</sup>
供试品组2 15 2420.625 2029.814<sup>b</sup> 1589.981<sup>b</sup>
注：a：与假手术组相比，P<0.01；b:与模型组相比，P<0.05。
3、其他毒副作用观察
试验结束，对大鼠进行解剖，对体表、天然孔道、脑颅及脑外表面、胸腔、腹腔、盆腔、给药部位以及其它组织/脏器进行肉眼形态学观察和检查，未发现明显的毒副作用。
虽然已经详细说明了本发明及其优点，但是应当理解在不超出由所附的权利要求所限定的本发明的精神和范围的情况下可以进行各种改变、替代和变换。而且，本申请的范围不仅限于说明书所描述的过程、设备、手段、方法和步骤的具体实施例。本领域内的普通技术人员从本发明的公开内容将容易理解，根据本发明可以使用执行与在此所述的相应实施例基本相同的功能或者获得与其基本相同的结果的、现有和将来要被开发的过程、设备、手段、方法或者步骤。因此，所附的权利要求旨在它们的范围内包括这样的过程、设备、手段、方法或者步骤。

Claims (8)

1.一种治疗急性心肌梗死的药物活性组合物的制备方法，所述药物活性组合物由天山雪莲提取、纯化制备，其特征在于：其步骤如下：
（1）粉碎：将天山雪莲粉碎至100目以下；
（2）粗提：取雪莲粉末，用8-12倍量70%乙醇加热回流提取，过滤后合并提取液；浓缩到无醇味，制得上样液；
（3）精提：大孔树脂AB-8用无水乙醇浸泡后湿法装柱，柱子内径2.5 cm，径高比为1:10；用乙醇2.5BV/h流速洗脱至洗脱液加水无浑浊，用去离子水5BV同样流速冲洗至洗脱液无醇味，备用；将水洗的液面放齐平，然后上样；先用去离子水洗树脂柱3BV除杂，再用15%乙醇洗脱8BV除杂，洗脱流速均为3BV/h；最后用40%乙醇洗脱6BV，流速为3BV/h，收集1-2BV或3-4BV洗脱液，制得药物组合物；
所述药物活性组合物包含以下重量配比的成分：
芦丁：16-45；槲皮苷：7.5-15；异槲皮苷：1.2-1.6；木犀草苷：0.1-0.4。
2.根据权利要求1所述的药物活性组合物的制备方法，其特征在于，所述药物活性组合物包含以下重量配比的成分：
芦丁：35-42；槲皮苷：12-14；异槲皮苷：1.3-1.5；木犀草苷：0.3-0.4。
3.根据权利要求1所述的药物活性组合物的制备方法，其特征在于，所述药物活性组合物包含以下重量配比的成分：
芦丁：16-20；槲皮苷：8-10；异槲皮苷1.2-1.5；木犀草苷：0.1-0.15。
4.根据权利要求1所述的药物活性组合物的制备方法，其特征在于，所述药物活性组合物包含以下重量配比的成分：
芦丁：38.49；槲皮苷：13.08；异槲皮苷：1.42；木犀草苷：0.35。
5.根据权利要求1所述的药物活性组合物的制备方法，其特征在于，所述药物活性组合物包含以下重量配比的成分：
芦丁：18.07；槲皮苷：8.79；异槲皮苷：1.40；木犀草苷：0.13。
6.权利要求1-5任一项所述的药物活性组合物制备方法所制备的药物组合物在制备治疗急性心肌梗死的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊剂、粉剂、分散剂或注射剂。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物的单剂量形式中含所述药物活性组合物的量为25-150mg。
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