CN113368048B - 具有自稳定能力的高内相乳液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有自稳定能力的高内相乳液的制备方法，该方法首先在高温且搅拌条件下，将疏水且易结晶药物过饱和溶解于油脂中；得到油脂混合物；将油脂混合物与pH＝7‑8的缓冲液混合均匀，得到油水混合物；在高速剪切的过程中，向油水混合物中添加入多酚有机配位物质和无机金属离子交联剂；剪切均匀得到高内相乳液；本发明提供的自稳定高内相乳液在室温条件下能稳定存放6个月，而普通的高内相乳液只能稳定3个月左右。且相比普通乳液，其一步法制备，更为简便快捷，适合工业扩大化生产。

Description

具有自稳定能力的高内相乳液的制备方法
技术领域
本发明涉及食品、药品、化妆品制剂领域，具体涉及一种具有自稳定能力的高内相乳液的制备方法。
背景技术
天然功能因子具有广泛的生物活性，如抗氧化、抗炎症、抗衰老、抗阿尔茨海默症、抗癌等多种作用，因此常被应用于食品、药品和化妆品制剂中。然而其中存在如川陈皮素的一类疏水且易结晶物质，因其化学结构中多甲氧基，而具有强疏水性且易结晶，贮藏稳定性差且经口服后生物利用率低，最终导致工业加工困难且人体无法吸收利用其活性功效。
因此，目前疏水且易结晶营养素利用的相关领域科学家将研究重点聚焦于其稳态化以及递送体系的建立，其中高内相乳液就是一种在食品、生物医药和材料中都有广泛应用的体系。
高内相乳液通常是指内相体积份数高于74.04％的乳液，然而其具有易发生相反转的不稳定现象。内在原因是，当乳液的分散相体积份数达到74.04％之后，分散相液滴会发生紧密堆积，相互连接但液滴不发生形变，但进一步增加分散相体积分数超过74.04％后，液滴与液滴之间发生相互挤压，被吸附在油水界面上的界面膜和连续相薄膜隔离，称为多面体的液泡单元。因此针对高内向乳液稳定性差的问题，近几十年来，科学家们纷纷针对各种乳化剂进行研究和尝试。传统研究中常常使用小分子表面活性剂来稳定，但仅能选择易溶于连续相的小分子活性剂，且多数用量之大导致价格相对较高，在后期应用上也存在一定的局限性。
近年来，固体颗粒被广泛用于稳定高内相乳液，这种被固体颗粒稳定的乳液被称为皮克林乳液。例如Jiao等人(B.Jiao,A.Shi,Q.Wang and B.P.Binks,Angewandte ChemieInternational Edition,2018,57,9274-9278.)使用了花生分离蛋白胶体颗粒，在pH调节至9时，可稳定体积份数高达87％的花生油。中国发明专利CN 102391416 A公开了一种二氧化钛粒子稳定的高内相乳液。中国发明专利CN 110003498 A公开了一种可食用皮克林乳液，利用β-环糊精复合纳米颗粒来稳定三个月。总结来说，皮克林高内相乳液常用的稳定剂为：纤维素，几丁质，淀粉纳米晶体，蛋白基胶体粒子，蛋白-多糖混合颗粒-蛋白-多酚混合颗粒以及最新的许多球蛋白等，但是都需要从外界引入其他物质，过程复杂，且最终稳定效果有限。
发明内容
本发明针对现有高内相乳液不稳定的缺陷；提供了一种具有自稳定能力的高内相乳液的制备方法，该乳液为高负载稳定疏水性营养素的乳液；本发明引入多酚和金属离子通过配位交联形成的膜层结构，这一膜层已被广泛应用于生物医药领域，作为药物递送的载体，且与疏水界面之间存在高亲和力，能自发地附着在颗粒表面来控制晶体析出，同时形成一层均匀的亲水膜层，使体系稳定的效果。同时，多酚自身具有强抗氧化活性，防止辐射损伤，以及降低慢性和退行性疾病的风险的能力。
为实现上述目的，本发明所设计一种具有自稳定能力的高内相乳液的制备方法，包括以下步骤：
1)在高温且搅拌条件下，将疏水且易结晶药物过饱和溶解于油脂中；得到油脂混合物；
2)将油脂混合物与pH＝7-8的缓冲液混合均匀，得到油水混合物；
3)在高速剪切的过程中，向油水混合物中添加入多酚有机配位物质和无机金属离子交联剂；剪切均匀得到高内相乳液；其中，高内相乳液中，多酚有机配位物质的浓度为0.02-0.80mM；无机金属离子交联剂的浓度为0.01-0.50mM。
进一步地，所述步骤1)中，疏水且易结晶药物为川陈皮素，去甲基川陈皮素和橘皮素中任意一种；
所述油脂为中链甘油三酯、椰子油和大豆油中任意一种。
再进一步地，所述步骤1)中，高温条件为50-80℃的水浴，搅拌转速为100-600rpm。
再进一步地，所述步骤2)中，缓冲液为3-丙磺酸缓冲液(MOPS缓冲液)、磷酸盐缓冲液或3-甲基甘氨酸缓冲液；油水混合物中，油相占比为74.05％-90.00％。
再进一步地，所述步骤3)中，多酚有机配位物质为单宁酸、柿子单宁或花青素；高内相乳液中，多酚有机配位物质的浓度为0.05-0.50mM。
再进一步地，所述步骤3)中，所述无机金属离子交联剂为：Fe3+或Al3+，；高内相乳液中，无机金属离子交联剂的浓度为0.03-0.30mM。
再进一步地，所述步骤3)中，高速剪切的条件为5000-15000rpm，时间为2-20min。
本发明的有益效果：
1.本发明利用疏水性营养素在过饱和的状态下，自动析出结晶，通过多酚金属交联网络控制形态和尺寸，使其吸附在双相界面，来稳定高内相乳液。
2.因为颗粒的空间位阻及表面材料提供的静电相互作用，可以用较少的晶体颗粒就对高内相皮克林乳液起到较好的稳定作用，如此在晶体析出初期便可触发自稳定机制。
3.本发明提供的自稳定高内相乳液在室温条件下能稳定存放6个月，而普通的高内相乳液只能稳定3个月左右。且相比普通乳液，其一步法制备，更为简便快捷，适合工业扩大化生产。
附图说明
图1为实施例2，对比例1和对比例2刚制备后(左)及经过六个月贮藏后(右)的光学显微图像。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述，以便本领域技术人员理解。
实施例1
具有自稳定能力的高内相乳液1的制备方法，包括以下步骤：
1)在温度为70℃的水浴和搅拌转速为300rpm条件下，将0.1g的川陈皮素过饱和溶解于15ml中链甘油三酯中形成川陈皮素-中链甘油三酯溶液(油脂混合物)作为油相；
2)pH＝7.4的3-丙磺酸缓冲液作为水相，将15ml的油相与5ml水相混合均匀，得到油水混合物；且油水混合物中，油相占总体积比为75％；
3)在转速为10000rpm的条件下剪切油水混合物2min，然后向油水混合物中添加入3mg单宁酸粉末0.49mg六水三氯化铁粉末；继续剪切3min得到高内相乳液1；其中，高内相乳液1中，单宁酸和Fe3+的浓度皆为0.09mM。
实施例2
具有自稳定能力的高内相乳液2的制备方法，包括以下步骤：
1)在温度为70℃的水浴和搅拌转速为300rpm条件下，将0.2g的川陈皮素过饱和溶解于15ml中链甘油三酯中形成川陈皮素-中链甘油三酯溶液(油脂混合物)作为油相；
2)pH＝7.4的3-丙磺酸缓冲液作为水相，将15ml的油相与5ml水相混合均匀，得到油水混合物；且油水混合物中，油相占总体积比为75％；
3)在转速为10000rpm的条件下剪切油水混合物2min，然后向油水混合物中添加入3mg单宁酸粉末和0.49mg六水三氯化铁粉末；继续剪切3min得到高内相乳液2；其中，高内相乳液2中，单宁酸和Fe3+的浓度皆为0.09mM。
实施例3
具有自稳定能力的高内相乳液3的制备方法，包括以下步骤：
1)在温度为70℃的水浴和搅拌转速为300rpm条件下，将0.2g的川陈皮素过饱和溶解于16ml中链甘油三酯中形成川陈皮素-中链甘油三酯溶液(油脂混合物)作为油相；
2)pH＝7.4的3-丙磺酸缓冲液作为水相，将16ml的油相与4ml水相混合均匀，得到油水混合物；且油水混合物中，油相占总体积比为80％；
3)在转速为10000rpm的条件下剪切油水混合物2min，然后向油水混合物中添加入2.4mg单宁酸粉末和0.39mg六水三氯化铁粉末；继续剪切3min得到高内相乳液3；其中，高内相乳液3中，单宁酸和Fe3+的浓度皆为0.072mM。
实施例4
具有自稳定能力的高内相乳液4的制备方法，包括以下步骤：
1)在温度为80℃的水浴和搅拌转速为200rpm条件下，将0.2g的川陈皮素过饱和溶解于16ml中链甘油三酯中形成川陈皮素-中链甘油三酯溶液(油脂混合物)作为油相；
2)pH＝7.4的3-丙磺酸缓冲液作为水相，将16ml的油相与4ml水相混合均匀，得到油水混合物；且油水混合物中，油相占总体积比为80％；
3)在转速为10000rpm的条件下剪切油水混合物2min，然后向油水混合物中添加入2.4mg单宁酸粉末和0.39mg六水三氯化铁粉末；继续剪切3min得到高内相乳液4；其中，高内相乳液4中，单宁酸和Fe3+的浓度皆为0.072mM
实施例5
具有自稳定能力的高内相乳液5的制备方法，包括以下步骤：
1)在温度为80℃的水浴和搅拌转速为200rpm条件下，将0.2g的川陈皮素过饱和溶解于16ml中链甘油三酯中形成川陈皮素-中链甘油三酯溶液(油脂混合物)作为油相；
2)pH＝7.4的3-丙磺酸缓冲液作为水相，将16ml的油相与4ml水相混合均匀，得到油水混合物；且油水混合物中，油相占总体积比为80％；
3)在转速为10000rpm的条件下剪切油水混合物2min，然后向油水混合物中添加入4.8mg单宁酸粉末和0.78mg六水三氯化铁粉末；继续剪切3min得到高内相乳液5；其中，高内相乳液5中，单宁酸和Fe3+的浓度皆为0.144mM。
实施例6
具有自稳定能力的高内相乳液6的制备方法，包括以下步骤：
1)在温度为80℃的水浴和搅拌转速为200rpm条件下，将0.2g的川陈皮素过饱和溶解于16ml中链甘油三酯中形成川陈皮素-中链甘油三酯溶液(油脂混合物)作为油相；
2)pH＝7.4的3-丙磺酸缓冲液作为水相，将16ml的油相与4ml水相混合均匀，得到油水混合物；且油水混合物中，油相占总体积比为80％；
3)在转速为10000rpm的条件下剪切油水混合物2min，然后向油水混合物中添加入4.8mg单宁酸粉末和0.39mg六水三氯化铁粉末；继续剪切3min得到高内相乳液6；其中，高内相乳液6中，单宁酸和Fe3+的浓度分别为0.144mM和0.072mM。
实施例7
具有自稳定能力的高内相乳液7的制备方法，包括以下步骤：
1)在温度为80℃的水浴和搅拌转速为200rpm条件下，将0.2g的川陈皮素过饱和溶解于15ml中链甘油三酯中形成川陈皮素-中链甘油三酯溶液(油脂混合物)作为油相；
2)pH＝7.4的3-丙磺酸缓冲液作为水相，将15ml的油相与5ml水相混合均匀，得到油水混合物；且油水混合物中，油相占总体积比为75％；
3)在转速为10000rpm的条件下剪切油水混合物2min，然后向油水混合物中添加入4mg单宁酸粉末和0.65mg六水三氯化铁粉末；继续剪切3min得到高内相乳液7；其中，高内相乳液7中，单宁酸和Fe3+浓度皆为0.12mM。
实施例8
具有自稳定能力的高内相乳液8的制备方法，包括以下步骤：
1)在温度为80℃的水浴和搅拌转速为300rpm条件下，将0.1g的去甲基川陈皮素过饱和溶解于15ml中链甘油三酯中形成川陈皮素-中链甘油三酯溶液(油脂混合物)作为油相；
2)pH＝7.4的3-丙磺酸缓冲液作为水相，将15ml的油相与5ml水相混合均匀，得到油水混合物；且油水混合物中，油相占总体积比为75％；
3)在转速为10000rpm的条件下剪切油水混合物2min，然后向油水混合物中添加入6mg单宁酸粉末和0.98mg六水三氯化铁粉末；继续剪切3min得到高内相乳液8；其中，高内相乳液8中，单宁酸和Fe3+浓度分别为0.18mM。
实施例9
具有自稳定能力的高内相乳液9的制备方法，包括以下步骤：
1)在温度为80℃的水浴和搅拌转速为200rpm条件下，将0.2g的川陈皮素过饱和溶解于15ml大豆油中形成川陈皮素-大豆油溶液(油脂混合物)作为油相；
2)pH＝7.4的3-丙磺酸缓冲液作为水相，将15ml的油相与5ml水相混合均匀，得到油水混合物；且油水混合物中，油相占总体积比为75％；
3)在转速为10000rpm的条件下剪切油水混合物2min，然后向油水混合物中添加入3mg单宁酸粉末和0.49mg六水三氯化铁粉末；继续剪切3min得到高内相乳液9；其中，高内相乳液9中，单宁酸和Fe3+浓度分别为0.09mM。
实施例10
具有自稳定能力的高内相乳液10的制备方法，包括以下步骤：
1)在温度为80℃的水浴和搅拌转速为200rpm条件下，将0.2g的川陈皮素过饱和溶解于15ml中链甘油三酯中形成川陈皮素-中链甘油三酯溶液(油脂混合物)作为油相；
2)pH＝7.4的3-丙磺酸缓冲液作为水相，将15ml的油相与5ml水相混合均匀，得到油水混合物；且油水混合物中，油相占总体积比为75％；
3)在转速为10000rpm的条件下剪切油水混合物2min，然后向油水混合物中添加入4mg单宁酸粉末和0.65mg六水三氯化铝粉末；继续剪切3min得到高内相乳液7；其中，高内相乳液7中，单宁酸和Fe3+浓度分别为0.12mM。
对比例1
川陈皮素0.1g，在70℃水浴条件下，加入中链甘油三酯15ml，溶解形成川陈皮素-中链甘油三酯溶液作为油相；pH＝7.4的3-丙磺酸缓冲液作为水相；将15ml油相与5ml水相混合后，在室温条件下以1000rpm的转速剪切5min。
对比例2
川陈皮素0.2g，在70℃水浴条件下，加入中链甘油三酯15ml中，溶解形成川陈皮素-中链甘油三酯溶液作为油相；pH＝7.4的3-丙磺酸缓冲液作为水相；将15ml油相与5ml水相混合后，在室温条件下以10000rpm的转速剪切5min。
对比例3
川陈皮素0.04g，在60℃条件下，加入4ml乙醇中得到川陈皮素-乙醇溶液；取20mlpH＝7.4的3-丙磺酸缓冲液在10000rpm的高速剪切条件下，依次快速加入4ml川陈皮素-乙醇溶液，0.3ml单宁酸溶液(24mM)和0.3ml三价铁离子溶液(24mM)，形成川陈皮素微米粒子悬浊液；将上述微米粒子悬浊液在9kPa条件下，经过高压微射流制备成纳米粒子悬浊液；将15ml纳米粒子悬浊液与5ml中链甘油三酯溶液混合后，在室温条件下以10000rpm的转速剪切5min。
实施例1-10与对比例1-3相比具有相同的优点，即制备贮藏前后乳液稳定性都显著提升，且制备工艺简单，其中，实施例2的效果最为突出：
通过对比实施例2与对比例1、对比例2以及对比例3在贮藏前后的微观结构，可以发现实施例2在贮藏前后乳液粒径和形貌几乎没有发生改变，维持均一稳定的状态，体现良好的贮藏稳定性；而对比例1，贮藏后乳液粒径减小，体系变得混乱，原因在于制备时未在油相中加入过饱和的疏水且易结晶物质川陈皮素，使得没有足够多的晶体析出并吸附于乳液液滴表面，触发自稳定机制，保证其贮藏稳定性；同样，对比例2体系未呈现乳液状态，而是出现晶体且经过六个月的贮藏，晶体生长，尺寸逐步增大，原因在于制备时未加入多酚有机配位物质及无机金属离子交联剂，导致无法控制晶体的尺寸，最终无法形成稳定的乳液；对比例3，在贮藏前后乳液粒径和形貌同样几乎没有发生改变，维持均一稳定的状态，但是和本发明相比，步骤繁琐，需要先在将疏水且易结晶物质过饱和溶解于其良溶剂中；再在水体系中利用反溶剂法加入水中，并加入多酚有机配位物质和无机金属交联剂，制备成纳米颗粒；最后才能使其与油相混合在高速剪切条件下，形成乳液。相比本发明乳液的一步法制备过程，对比例3的制备过程繁琐且花费高昂，不适宜工业化生产。
其它未详细说明的部分均为现有技术。尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (3)

1.一种具有自稳定能力的高内相乳液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)在高温且搅拌条件下，将疏水且易结晶药物过饱和溶解于油脂中；得到油脂混合物；其中，疏水且易结晶药物为川陈皮素，去甲基川陈皮素和橘皮素中任意一种；所述油脂为中链甘油三酯、椰子油和大豆油中任意一种；
2)将油脂混合物与pH＝7-8的缓冲液混合均匀，得到油水混合物；其中，缓冲液为3-丙磺酸缓冲液(MOPS缓冲液)、磷酸盐缓冲液或3-甲基甘氨酸缓冲液；油水混合物中，油相占比为74.05％-90.00％；
3)在高速剪切的过程中，向油水混合物中添加入多酚有机配位物质和无机金属离子交联剂；剪切均匀得到高内相乳液；其中，所述酚有机配位物质为单宁酸、柿子单宁或花青素；所述无机金属离子交联剂为：Fe3+或Al3+，高内相乳液中，多酚有机配位物质的浓度为0.05-0.50mM；无机金属离子交联剂的浓度为0.03-0.30mM。
2.根据权利要求1所述具有自稳定能力的高内相乳液的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，高温条件为50-80℃的水浴，搅拌转速为100-600rpm。
3.根据权利要求1所述具有自稳定能力的高内相乳液的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中，高速剪切的条件为5000-15000rpm，时间为2-20min。
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